Артериальная гипертензия (АГ) представляет собой одну из наиболее серьезных проблем здравоохранения, так как артериальное давление (АД) выше 140/90 мм рт. ст. ассоциируется с резким увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний и связанной с ними смертности. Показано, что значительная часть сердечно-сосудистых заболеваний является результатом мягкой неосложненной формы АГ, на долю которой приходится 75 % всех случаев АГ. Снижение уровня АД фармакологическими средствами оказывает вторичный профилактический эффект в отношении развития инсульта, инфарктов миокарда, сердечной недостаточности и прогрессирования заболеваний почек [1]. В последние 25 лет была проведена огромная работа, направленная на осознание практикующими врачами и населением важности выявления и лечения АГ. Современные рекомендации по начальному лечению мягкой формы АГ, разработанные экспертами Международного общества по артериальной гипертензии, ВОЗ и другими экспертными организациями, в качестве основной стратегии при АГ рассматривают монотерапию гипотензивными препаратами с увеличением их доз при недостаточном эффекте и подключение второго или третьего препарата в максимальных дозах при неэффективности или плохой переносимости лечения [2]. Результатом такого стратегического подхода стало снижение за период с 1976 г. по 1991 г. заболеваемости и смертности пациентов с АГ, обусловленной инсультами, на 60 %, а обусловленной ИБС – на 53 % [3]. Однако, начиная с 1991 г., было отмечено замедление темпов снижения смертности больных от сердечно-сосудистых заболеваний [1].
Недостатки монотерапии АГ
Анализ имеющихся данных показал, что одной из причин такого положения дел является недостаточно эффективный контроль АД на фоне проводимой терапии. Этот вывод кажется справедливым вне зависимости от того, какой уровень АД принимается за нормальный: 160/90, 140/90 или для людей молодого и среднего возраста – 130/90 мм рт. ст. [1, 4]. Так, в исследованиях, проведенных в ряде европейских стран, было продемонстрировано, что количество больных, у которых удается контролировать АД на уровне ниже 140/90 мм рт. ст., не превышает 30 %. Например, во Франции из 60 % больных, получающих лечение, нормализации АД удается достичь только у 27 % [5]. В Италии АД контролируется только у 23 % пациентов, а в Испании еще реже – у 15,5 % [6, 7]. В Великобритании из 65 % больных, получающих монотерапию (36 % диуретиками и 29 % бета-блокаторами), только у 6 % удается поддерживать АД на уровне140/90 мм рт. ст. или ниже [8]. Несмотря на широкое распространение АГ среди населения, многие больные, вообще, не получают никакого лечения. Результаты указанных исследований могут на первый взгляд показаться неправдоподобными, так как, учитывая широко пропагандируемые знания о роли АГ в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, относительную легкость постановки диагноза и большой выбор антигипертензивных препаратов, можно было бы предположить, что большинство больных знают о своем заболевании, получают соответствующую терапию и добиваются нормализации АГ. Однако эпидемиологические исследования, проведенные в Канаде, США и некоторых других странах, убедительно свидетельствуют, что о своем заболевании знают только 50–60 % больных с АГ, и лишь у немногих из них достигается адекватный контроль АД [8–10].
Установлено, что вероятность развития инсульта у больных с плохим медикаментозным контролем АД (систолическое АД і 160 мм рт. ст.) не отличается от таковой у больных, вовсе не принимающих гипотензивных лекарств, и в 2 раза выше, чем у пациентов, у которых в результате лечения удается добиться нормализации АД [11]. В связи с этим, становится очевидным, что эффективное снижение АД до нормальных величин имеет первостепенное значение.
Отсутствие ожидаемого снижения АД при применении гипотензивной терапии связано с целым рядом причин, которые включают в себя многофакторность патогенеза АГ, сложность подбора адекватных доз в условиях амбулаторной практики и низкую приверженность больных назначенному лечению.
АГ является гетерогенным заболеванием, в патогенез которого вовлечены многочисленные прессорные механизмы. Роль каждого из них варьирует у отдельных больного, с чем, очевидно, и связана достаточно низкая в целом частота ответа на лечение одним препаратом, так как возможности монотерапии, как правило, ограничены воздействием лишь на один из патофизиологических механизмов. Результаты исследований с применением перекрестного метода, в которых изучалась гипотензивная эффективность препаратов с различным механизмом действия, свидетельствуют, что предсказать ее для какого-либо лекарственного средства у данного больного очень трудно [12, 13]. У некоторых пациентов хороший эффект достигается при применении препаратов любых групп и даже плацебо, у других – исключительно при лечении антигипертензивными средством определенной группы, а у третьих – его не удается достичь, вне зависимости от используемого лекарства. Существует очень немного факторов, позволяющих прогнозировать эффект того или иного средства, например, активность ренина плазмы, расовая принадлежность и возраст. Как бы то ни было, при применении в качестве монотерапии любой из антигипертензивных препаратов при лечении в течение года способен нормализовать АД у 40–60 % больных [14]. В клинических исследованиях показано, что после вычета эффекта плацебо, возможности монотерапии сводятся к снижению систолического АД (САД) на 4–11, а диастолического АД (ДАД) на 5 мм рт. ст. [15].
Еще одной важной причиной недостаточной эффективности монотерапии является формирование с течением времени контррегуляторных нейрогуморальных механизмов, противодействующих снижению АД. Например, монотерапия диуретиками сопровождается активацией ренин-ангиотензиновой системы с последующими гемодинамическими и почечными эффектами, снижающими выраженность гипотензивного действия этих препаратов [16]. Частота ответа на лечение диуретиками составляет около 40 % при назначении их в малых дозах и увеличивается до 60 % при применении стандартных и больших доз [17]. К сожалению, более высокая эффективность, как правило, достигается ценой увеличения частоты побочных эффектов (ПЭ), большинство из которых имеют дозозависимый характер. Например, увеличение дозы гидрохлортиазида с 6,25 до 25 мг достоверно увеличивает частоту развития гипокалиемии и гиперурикемии, причем выраженность этих метаболических изменений при применении больших доз также достоверно возрастает [18]. Некоторые из указанных ПЭ могут ослабить благоприятное влияние гипотензивной терапии на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Так, положительный эффект хлорталидона на сердечно-сосудистую заболеваемость не наблюдался у больных с гипокалиемией, развившейся на фоне лечения [19]. Таким образом, хотя арсенал антигипертензивных средств за последние годы существенно возрос, все они при назначении в качестве монотерапии имеют очевидные ограничения эффективности.
Эксперты считают, что недостаточная эффективность монотерапии антигипертензивными препаратами связана и с пассивной позицией врачей, которые не проводят коррекцию начальной терапии при неадекватном контроле АД [20]. В то время как при проведении клинических исследований постепенное титрование дозы является общепринятым правилом, в реальной клинической практике на уровне первичного звена этого не происходит. Как показали исследования, после того, как участковый врач назначает монотерапию, от него редко приходится ожидать каких-либо дальнейших действий в случае низкой гипотензивной эффективности такого лечения [9]. Например, по данным эпидемиологических исследований, проведенных в поликлинических учреждениях Испании, а также ряда других стран Западной Европы, уровень АД ниже 140/90 наблюдался только у 15–45 % больных c АГ, получающих антигипертензивную терапию [8, 10]. При этом только у 13–16 % из них при отсутствии адекватного контроля АД врачи проводили коррекцию лечения. Аналогичным образом у 40 % больных с АГ, наблюдавшихся в течение 2 лет в 5 отделах Управления по делам ветеранов США, уровень АД был і 160/90 мм рт.ст., хотя в среднем они ежегодно 6 раз по поводу АГ посещали врача [20]. Показательны данные исследования НОТ, к моменту начала которого около 50 % из 19193 включенных больных уже получали антигипертензивную терапию. Несмотря на это, средний уровень АД у них составил 162 ± 18/99 ± 9 мм рт ст, что говорит о неудовлетворительном уровне его контроля [21]. При этом большая часть больных получала монотерапию.
Еще одной проблемой лечения АГ является низкая степень приверженности больных назначенной терапии. Пациенты с неосложненной мягкой АГ в большинстве случаев чувствуют себя хорошо. Целью их лечения является предотвращение развития цереброваскулярных и сердечно-сосудистых осложнений в будущем. Возможно, именно поэтому, число больных, продолжающих лечиться в течение длительного времени, очень невелико. Так, в Великобритании только 40–50 % пациентов продолжали лечение через 6 месяцев после его начала [22]. По данным американских исследователей, через год после начала антигипертензивной терапии только 14 % больных сохраняют приверженность к ней [23]. Пациенты с впервые выявленной АГ чаще прекращают лечение, чем больные, которым этот диагноз был поставлен давно [24]. Высокая частота прекращения лечения на начальной стадии объясняется, вероятно, не только субъективно хорошим самочувствием больных без приема антигипертензивных препаратов, но и недостаточно разъясняемым риском развития цереброваскулярных и сердечно-сосудистых осложнений, с которым сопряжена АГ, а также избыточной акцентуацией негативных побочных эффектов применяемых при этом заболевании лекарств.
У пожилых больных определенные трудности возникают при необходимости принимать большое количество лекарств из-за многочисленных сопутствующих заболеваний. Было показано, что приверженность к терапии снижается с увеличением числа таблеток. При однократном ежедневном приеме препарата приверженность к терапии составляет приблизительно 84 %, при двукратном – 75 %, при трехкратном – только 59 % [25, 26]. Таким образом, снижение кратности приема препаратов может рассматриваться как действенная мера для повышения приверженности больных, особенно пожилых, к назначенной терапии.
Серьезное беспокойство у специалистов вызывает стремительный рост затрат на медикаментозное лечение АГ, которое во всем мире является одним из наиболее дорогостоящих. Традиционно окупаемость лечения рассчитывается с учетом стоимости антигипертензивных препаратов. По мнению многих экспертов, наиболее выгодным является использование в качестве препаратов первого выбора диуретиков и бета-блокаторов. Однако к настоящему времени накопилось большое количество литературных данных, свидетельствующих, что это не совсем так. Стало понятно, что в традиционных фармакоэкономических исследованиях не были адекватно оценены все факторы, влияющие на стоимость лечения. На практике оказалось, что нерегулярный прием препаратов, переход с одного препарата на другой, прекращение терапии являются факторами, значительно повышающими общую стоимость лечения [27]. Кроме того, фармакоэкономическая оценка монотерапии не учитывала долгосрочных преимуществ современных препаратов, способных уменьшать повреждения органов-мишеней. Эксперты считают, что если применение новых стратегий поможет справиться с вышеперечисленными проблемами монотерапии, то это позволит улучшить соотношение стоимость/эффект и, тем самым, повысит эффективность затрат здравоохранения на лечение АГ [27].
Многочисленные популяционные и клинические исследования продемонстрировали недостаточную эффективность применяемой терапевтической стратегии для адекватного контроля уровня АД, что, как считают, и не позволяет снизить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний до желаемого уровня [6, 7, 28]. Это послужило основанием для пересмотра имеющихся рекомендаций по лечению мягкой неосложненной АГ.
Комбинированная терапия аг малыми дозами антигипертензивных средств
В настоящее время повышение эффективности антигипертензивной терапии связывают с переходом от монотерапии к комбинированному лечению, которое, как показали исследования, имеет целый ряд преимуществ. Так, под влиянием комбинированной терапии наблюдалось выраженное снижение ДАД на 20-24 мм. рт. ст. более чем у 2/3 больных [29]. В исследовании НОТ к 36 месяцу лечения эффективность терапии коррелировала с числом пациентов, получавших комбинацию антигипертензивных препаратов. В дальнейшем необходимость в проведении комбинированной терапии возрастала по мере увеличения продолжительности исследования [30]. Анализ большинства крупных клинических исследований подтвердил высокую эффективность комбинированной терапии, показав, что у 45–70 % больных нормализация АД была достигнута только при назначении двух и более препаратов [31].
Объяснением более высокой эффективности комбинированной терапии является не только способность антигипертензивных препаратов воздействовать на несколько патофизиологических механизмов стабилизации АД, но и возможность дополнять и усиливать фармакологические эффекты друг друга. Одним из примеров таких взаимодополняющих взаимодействий может служить сочетание диуретика и бета-блокатора. Диуретик препятствует задержке натрия и воды, вызванной блокадой бета-адренорецепторов, а бета-блокатор позволяет подавлять компенсаторные механизмы повышения АД, обусловленные потерей жидкости, в частности, повышение активности симпатической нервной системы и ренина плазмы [32–34]. Сходным образом дополняют друг друга диуретик и ингибитор АПФ или антагонист рецепторов ангиотензина. Важно подчеркнуть, что взаимопотенцирующие эффекты антигипертензивных препаратов позволяют применять более низкие, иногда субтерапевтические дозы каждого из компонентов терапевтической комбинации.
В исследованиях, в которых оценивалась эффективность комбинации диуретика с ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина, было подтверждено, что сочетание малых доз антигипертензивных средств приводит к усилению гипотензивного эффекта [17, 35, 36]. При этом частота нормализации АД на фоне применения комбинации двух препаратов существенно превосходила таковую при применения ингибитора АПФ, антагониста рецепторов ангиотензина или диуретика в отдельности [37, 38].
В целом ряде исследований проводилось изучение антигипертензивной эффективности комбинированного применения ингибиторов АПФ и антагонистов кальция. В частности, было продемонстрировано, что при сочетанном использовании в малых дозах антагонист кальция амлодипин (2,5 мг/сут.) и ингибитор АПФ беназеприл (5–10 мг/сут.) снижают САД и ДАД в той же степени, что и стандартные более высокие дозы амлодипина (5 мг/сут.) и беназеприла (20 мг/сут.) по отдельности [39]. Более того, если на фоне монотерапии амлодипином и беназеприлом адекватный контроль АД был достигнут только у половины больных, то комбинация этих препаратов в малых дозах позволила нормализовать АД у 87 % пациентов. Аналогичное повышение эффективности было отмечено при комбинированном применении ингибитора АПФ трандолаприла и верапамила, являющегося антагонистом кальция недигидропиридинового ряда [40]. Подобные комбинации могут способствовать уменьшению выраженности и частоты периферических отеков, которые являются наиболее распространенным ПЭ антагонистов кальция. Это может происходить либо за счет улучшения локальной гемодинамики (венодилатации) при комбинации с ингибиторами АПФ, либо в результате использования меньших доз. Так, в рассмотренном выше исследовании частота развития периферических отеков при применении комбинированной терапии достоверно снижалась в 2,8 раза у мужчин и в 3,7 раза у женщин по сравнению с таковой при монотерапии амлодипином [39].
Бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция дигидропиридинового ряда также могут дополнять эффекты друг друга. Антагонисты кальция способны ослаблять нежелательные эффекты бета-адреноблокаторов на периферическое кровообращение, а бета-блокаторы, в свою очередь, могут противодействовать усилению симпатической активности, опосредованной через барорефлекторные механизмы. В нескольких исследованиях был продемонстрирован синергический эффект малых доз фелодипина и бета-блокатора метапролола. В одном из них сравнивалась гипотензивная эффективность фелодипина в дозе 10 мг/дн, метапролола в дозе 100 мг/дн и их комбинации в этих дозах [41]. Через 12 недель лечения частота нормализации АД, определяемой как снижение диастолического АД ниже 90 мм рт. ст., была достоверно выше при применении комбинации препаратов (71 %), чем на фоне приема фелодипина (49 %) или метапролола (44 %) по отдельности. В другом исследовании, проведенном той же группой авторов, сравнивалась эффективность еще меньших доз фелодипина и метапролола (5мг/дн и 50 мг/дн соответственно) и их комбинации [42]. Исследование предусматривало возможность повышения дозировки каждого из препаратов вдвое в случае недостаточной эффективности начальной дозы. Комбинация малых доз фелодипина и метапролола позволила добиться целевого уровня АД у 65 % больных. Эффективность монотерапии малыми дозами фелодипина и метапролола была значительно ниже. Более того, частота ответа на лечение комбинацией малых доз была достоверно выше (65 %), чем при монотерапии фелодипином и метапрололом в стандартных дозах (10 мг/дн и 100 мг/дн), когда она составляла 45 % и 40 % соответственно. Интересные данные были получены в контролируемом сравнительном исследовании, в котором изучались дозозависимые эффекты комбинации фелодипина (5 мг/дн) с метапрололом (50 мг/дн) в сравнении с действием эналаприла (10 мг/день) и плацебо [43]. Протокол исследования также предусматривал возможность повышения начальной дозы препаратов в 2 раза через 4 и 8 недель лечения при отсутствии нормализации АД. Необходимость в коррекции дозы возникла у 38 % больных, получавших комбинированную терапию, и у 61 % пациентов, получавших эналаприл. Через 12 недель лечения общая эффективность комбинации фелодипин/метапролол составила 72 %, эналаприла – 49 %, плацебо – 30 %. Частота развития периферических отеков, связанных с действием антагонистов кальция, при применении фелодипина в комбинации с бета-блокатором была ниже, чем при монотерапии эналаприлом. Частота других ПЭ антагонистов кальция (головная боль, приливы) и бета-адреноблокаторов (головная боль, утомляемость) не зависела существенно от дозировки препаратов [44].
Антигипертензивная эффективность комбинации диуретиков и бета-адреноблокаторов также была изучена в нескольких клинических исследованиях. По их данным, при применении комбинаций малой дозы гидрохлоротиазида (6,25 мг/дн) с малыми дозами бисопролола (от 2,5 до 10 мг/дн) частота нормализации АД достигала 61 %. Для сравнения – частота нормализации АД на фоне применения высоких доз гидрохлоротиазида (25 мг/дн) была 52 %, а бисопролола в дозе 40 мг/дн – 75 % [18].
Развитие многих ПЭ имеет дозозависимый характер, поэтому можно ожидать, что замена монотерапии с использованием средних и высоких доз антигипертензивных препаратов на их комбинацию препаратов в низких или даже субтерапевтических дозах позволит не только достичь адекватного контроля АД, но и повысит безопасность лечения. Действительно, в условиях достижения одинакового гипотензивного эффекта выраженность и частота развития таких метаболических ПЭ, как гипокалиемия, гиперурикемия и гипергликемия, при применении комбинации диуретика и бета-адреноблокатора была ниже, чем при использовании монотерапии диуретиком [38]. В исследовании, проведенном Frishman и соавт. (1994), частота развития таких ПЭ, как уменьшение либидо, бронхоспазм, снижение настроения, диарея, диспептические расстройства и сонливость, при комбинированном применении малых доз бисопролола и гидрохлоротиазида была одинаковой и даже более низкой при сравнении с таковой на фоне использования более высоких доз этих препаратов в отдельности [18]. Наибольшая частота прекращения лечения наблюдалась в группе плацебо и у пациентов, получавших комбинацию больших доз бисопролола (40 мг/дн) и гидрохлоротиазида (25 мг/дн) – 14 % и 12 % соответственно. В остальных группах больных, в которых назначались комбинации этих средств в низких дозах, частота прекращения лечения составляла 2–10 % [18].
Применение фиксированных комбинаций антигипертензивных средств
Можно надеяться, что применение антигипертензивных средств в низких дозировках и ассоциирующееся с ним снижение частоты ПЭ приведет к повышению приверженности больных к терапии. Этому же должно способствовать применение антигипертензивных средств в фиксированных комбинациях, принимаемых 1–2 раза в сутки, что является простым и удобным режимом дозирования, позволяющим уменьшить количество лекарственных упаковок и самих таблеток [45]. К тому же стоимость фиксированных комбинаций ниже, чем произвольных.
Таким образом, исследования последних лет позволили экспертам сформулировать новую стратегию лечения АГ. Она состоит в применении в качестве препаратов первого выбора фиксированных комбинаций антигипертензивных средств в низких дозах. Целью нового подхода является повышение эффективности гипотензивной терапии, снижение применяемых доз препаратов, уменьшение частоты ПЭ, связанных с лечением, и повышение приверженности больных к назначенной терапии [1, 2].
Хотя на фармацевтическом рынке появляются разнообразные комбинированные антигипертензивные препараты с фиксированными низкими дозами компонентов, для начальной терапии в соответствии с рекомендациями ОНК-VI одобрены лишь комбинации, содержащие низкие дозы диуретика, способного усиливать гипотензивный эффект других средств [1].
Примером такой фиксированной низкодозовой комбинации является Нолипрел, содержащий 2 мг периндоприла (ингибитор АПФ) и 0,625 мг индапамида (нетиазидный диуретик). По имеющимся данным, применение диуретика в сочетании с ингибитором АПФ является вполне оправданным. Они воздействуют на разные механизмы стабилизации АГ, оказывая, таким образом, синергический эффект, что позволяет использовать эти лекарственные средства в малых дозах. Периндоприл предотвращает контррегуляторные констрикторные эффекты ангиотензина II, развивающиеся при приеме диуретиков. Cовместное назначение нейтрализует нежелательное действие каждого из компонентов на уровень калия в организме. Выбор в качестве диуретика индапамида определяется нетиазидной структурой, высокой антигипертензивной эффективностью, способностью уменьшать гипертрофию левого желудочка и отсутствием влияния на уровень глюкозы и холестерина в плазме крови.
Периндоприл и индапамид имеют фармакокинетические характеристики, позволяющие назначать их в одной лекарственной форме. Так, они не оказывают значимого влияния на концентрацию друг друга в плазме крови [46, 47]. Хотя их почечный клиренс при одновременном назначении незначительно снижается, это не имеет клинического значения [46]. Пиковые концентрации периндоприлата (активный метаболит периндоприла) в плазме крови определяются через 6 часов, а индапамида – через 1.5 часа. Длительные периоды полувыведения –50,7 часа у периндоприлата и 14,6 часа у индапамида – позволяют принимать оба препарата 1 раз в день. Периндоприл и индапамид имеют разные механизмы выведения. Основным путем элиминации периндоприлата является почечная экскреция. Поэтому при нарушении функции почек, которое чаще встречается у пожилых больных и при сердечной недостаточности, требуется коррекция дозы периндоприла. Индапамид, в основном, метаболизируется в печени, поэтому состояние функции почек не оказывает значимого влияния на его выведение. Таким образом, хотя нарушение функции почек не оказывает существенного влияния на экскрецию индапамида, элиминация периндоприлата значительно снижается при клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин [46, 47]. В этой связи, препарат, содержащий оба эти компонента, может применяться только у пациентов с нормальной или умеренно сниженной функцией почек.
Для того, чтобы соответствовать требованиям терапии первого выбора, новый антигипертензивный препарат должен иметь хорошее соотношение "эффективность/переносимость", превосходить по эффективности уже известные широко используемые препараты данного класса и иметь устойчивый эффект при длительном применении.
Соотношение "эффективность /переносимость" комбинации периндоприла и индапамида было оценено в двух рандомизированных, контролируемых, двойных слепых исследованиях с параллельными группами, в которых проводилось тестирование различных сочетаний доз каждого из компонентов. Критерием оценки явилось соотношение между степенью снижения ДАД в конце междозового интервала и частотой гипокалиемии (ниже 3,4 ммоль/л) [48]. Наилучшие соотношения были выявлены для комбинаций 2 мг периндоприла с 0,625 мг индапамида и 4 мг периндоприла с 1,25 мг индапамида. Для начальной терапии АД была выбрана комбинация с более низкими дозами, получившая название Нолипрел. Как оказалось, в указанных субтерапевтических дозах периндоприл и индапамид при совместном применении обладают синергическим гипотензивным действием, статистически значимо превосходящим эффект плацебо. Частота гипокалиемии при этом была сопоставима с наблюдаемой при использовании плацебо [48]. Клиническая эффективность Нолипрела в качестве препарата первого выбора была подтверждена при краткосрочном его применении. В 3-месячном контролируемом исследовании Нолипрел снижал ДАД на 13,2 мм рт. ст., а САД – на 22,5 мм рт. ст. Доля больных, у которых была отмечена нормализация давления, составила 74 % в группе Нолипрела и 42 % в группе плацебо [49]. Частота гипокалиемии при применении Нолипрела была очень низкой и сравнимой с таковой в группе плацебо.
Значительный интерес представляет сравнение эффективности Нолипрела и других антигипертензивных средств, применяемых как препараты первого выбора. С этой целью было проведено многоцентровое рандомизированное, двойное слепое, сравнительное исследование Нолипрела и антагониста рецепторов ангиотензина II лосартана (50 мг/дн) в параллельных группах [50]. Через 3 месяца лечения в группе больных, получавших Нолипрел, число больных, ответивших на терапию, и пациентов со снижением АД до нормального уровня было достоверно выше, чем в группе лосартана. Переносимость Нолипрела по субъективным и объективным показателям к концу исследования не отличалась от переносимости лосартана.
В другом рандомизированном двойном слепом исследовании Нолипрел сравнивался с атенололом в дозе 50 мг/дн у больных с изолированной систолической гипертензией [51]. Через 3 месяца лечения в обеих группах наблюдалось одинаковое снижение САД и ДАД, но в подгруппе больных в возрасте старше 65 лет Нолипрел по сравнению с атенололом вызывал достоверно более выраженное снижение САД в положении лежа (на 21,8 и 17,1 мм рт. ст. соответственно). В исследовании отмечена удовлетворительная переносимость Нолипрела при лечении изолированной систолической АГ (ИСАГ).
Однократный прием Нолипрела на фоне регулярного его применения позволяет эффективно контролировать АД в течение 24 часов. Исследования с участием почти 1000 больных показали, что отношение конечного эффекта к максимальному выше 50 % сохранялось в течение всего указанного периода наблюдения, достигая 58 % для САД и 60 % для ДАД [48, 52].
Одним из требований, предъявляемых к препаратам первого выбора, является стабильность гипотензивного эффекта в течение длительного времени. Долгосрочная эффективность Нолипрела была продемонстрирована в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, которое продолжалось более 12 месяцев [53]. Дизайн исследования предусматривал удвоение дозы Нолипрела при отсутствии нормализации АД. Критериями нормализации служило снижение ДАД в положении лежа до уровня 90 мм рт. ст. (при эссенциальной гипертонии) и САД в положении лежа до уровня 160 мм рт. ст. (при ИСАГ). Результаты исследования продемонстрировали высокую скорость нормализации АД и быстрое развитие гипотензивного эффекта. Более чем у 2/3 больных (68,8 %) нормализация АД произошла в течение первого месяца лечения, а через 3 месяца нормализация АД была достигнута у 90,3 % пациентов. После года постоянного лечения АД достигло целевых значений у 96,2 % больных, из них у 27,7 % пациентов для достижения нормализации потребовалось удвоение дозы Нолипрела [53] Среди больных, достигших нормализации АД, в 78,9 % случаев оно оставалось стабильным при всех визитах к врачу в течение года наблюдения. Таким образом, Нолипрел не только вызывает быстрое и адекватное снижение АД, но и сохраняет эффективность в течение длительного времени.
Частота развития гипокалиемии в этом исследовании была в группе Нолипрела выше, чем в группе плацебо (13 и 1 человек соответственно). Однако ни в одном случае уровень калия в сыворотке не опускался ниже 3,1 ммоль/л [53]. Другие лабораторные показатели переносимости не выходили за пределы эффектов плацебо.
АГ нередко сочетается с заболеваниями почек, которые могут ограничивать возможность применения лекарственных препаратов. Безопасность и эффективность применения Нолипрела была исследована у больных с хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл/мин) [54]. В течение 12 недель амбулаторные больные в зависимости от выраженности почечной недостаточности принимали Нолипрел по 2 таблетки в день, 1 таблетке в день или 1 таблетке через день. В среднем Нолипрел снижал САД и ДАД на 23,9 и 15 мм рт. ст. соответственно без ухудшения почечной функции. В 60 % случаях была достигнута нормализация АД в соответствии с выбранными критериями. Однако назначение препарата больным с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) противопоказано.
В настоящее время не вызывает сомнений необходимость эффективного лечение АГ у пожилых больных, так как профилактический эффект антигипертензивной терапии в отношении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности увеличивается с возрастом [55]. Эффективность и безопасность Нолипрела у этой категории пациентов изучались в нескольких исследованиях. В международном многоцентровом исследовании с участием 383 больных с АГ в возрасте от 65 до 85 лет 12-месячная терапия Нолипрелом приводила к нормализации АД в 80 % случаев [53]. При этом увеличение дозы до 2 таблеток в день потребовалось менее 30 % больных. Удовлетворительная гипотензивная эффективность Нолипрела была продемонстрирована в неконтролируемом 3-месячном исследовании и у больных с эссенциальной гипертонией старше 70 лет [55]. У них Нолипрел снижал САД и ДАД в положении лежа на 16,6 % и 18,7 % соответственно. У большей части больных (80 %) к концу периода наблюдения АД понизилось до нормального уровня.
Результаты ранее проведенных исследований выявили низкую эффективность монотерапии при краткосрочном и длительном применении различных антигипертензивных средств у больных с ИСАГ [56]. Нормализация САД после года лечения была достигнута только у 30 % таких больных. Терапия Нолипрелом при ИСАГ в течение того же срока приводила к нормализации АД более чем в 80 % случаев. При этом увеличение дозы до 2 таблеток в день потребовалось лишь 37 % больных [53].
Как и при краткосрочном приеме, хорошая переносимость Нолипрела наблюдалась при его длительном (в течение года) применении [49]. Частота отмены препарата из-за развившихся ПЭ составила 4,8 %. Нолипрел хорошо переносился как молодыми, так и пожилыми пациентами, а также больными, страдающими почечной недостаточностью. Частота ПЭ у пожилых больных не отличалась от таковой при приеме плацебо. Наиболее часто отмечались жалобы на кашель (5,7 %), что, впрочем, было сопоставимо с частотой этого эффекта в группе плацебо (4,2 %). В ряде клинических исследований, в т.ч. и у пожилых больных, установлено, что применение Нолипрела не нарушает адаптацию АД при переходе из горизонтального положения в вертикальное и не влияет на частоту сердечных сокращений [49, 54]. Во всех исследованиях изменения АД в положении стоя были незначительны по сравнению с плацебо и не зависели от используемой дозы Нолипрела, возраста больного и типа АГ. Даже при длительном применении Нолипрел не вызывал значимых изменений биохимических показателей, таких как уровни глюкозы, липидов и электролитов сыворотки крови [49, 53].
Известно, что долгосрочные эффекты современных антигипертензивных средств во многом определяются их способностью предотвращать поражения органов-мишеней, влиять на механические свойства крупных артерий и микроциркуляцию.
Жесткость артерий и интенсивность отраженной волны являются основными детерминантами САД и пульсового давления, которые, как показали эпидемиологические исследования, оказывают независимое влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Нолипрел способен снижать САД и пульсовое давление, особенно в сонных артериях [57]. Этот специфический эффект не связан с воздействием на жесткость артерий, но обусловлен выраженным эффектом Нолипрела на параметры отраженной волны. Возможно, способность Нолипрела улучшать функциональное состояние артерий внесет свой вклад в повышение выживаемости больных группы высокого риска.
Нолипрел может оказывать благоприятное действие не только на макро-, но и на микроциркуляторном уровне. В экспериментальных исследованиях было показано, что использование Нолипрела приводит к нормализации плотности обеих составляющих микроциркуляторного русла. При этом индапамид увеличивает плотность капилляров, а периндоприл оказывает преимущественное воздействие на артериолы [58]. Кроме того, в экспериментах продемонстрировано, что Нолипрел может восстанавливать баланс между эндотелиальными факторами вазоконстрикции и вазодилатации [59], способствуя высвобождению эндотелий-зависимых сосудорасширяющих факторов – оксида азота и гиперполяризующего фактора. Способность Нолипрела восстанавливать структурные и функциональные свойства эндотелия, а также артериально-капиллярную плотность вносит свой вклад в улучшение условий кровотока на всех уровнях от аорты до микроциркуляторного русла жизненно важных органов.
Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день научные данные позволяют предположить, что внедрение в клиническую практику фиксированных комбинаций малых доз антигипертензивных средств в качестве препаратов первого выбора способно обеспечить эффективный контроль уровня АД у большей части больных с АГ (без коррекции дозы) и ведет к снижению числа дозозависимых ПЭ, а, следовательно, к повышению приверженности больных к терапии в течение длительного срока. Для того чтобы определить, приведет ли новая стратегия лечения к дальнейшему снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, потребуется время и проведение дополнительных исследований.
