Как известно, развитию сахарного диабета (СД) предшествуют скрытые изменения углеводного обмена – пограничное увеличение уровня сахара натощак (100–125 мг/дл) и нарушение толерантности к глюкозе (НТГ). Последняя характеризуется увеличением гликемии через 2 часа после нагрузки глюкозой до 140–199 мг/дл. Хотя эти состояния могут сочетаться друг с другом, они отличаются по механизмам развития. Высокая гликемия натощак чаще встречается у мужчин, а НТГ – у женщин. Эксперты Американской ассоциации диабета предлагают объединять их термином “предиабет” [1], подчеркивая высокий риск развития при этих состояниях СД (примерно 4–9 % в год). Частота высокой гликемии натощак и НТГ в западных странах составляет 10–25 %, а всего в мире скрытые нарушения углеводного обмена имеют место, по крайней мере, у 300 млн человек [2]. По данным эпидемиологического исследования, в Австралии частота встречаемости СД составила 7,4 %, а высокая гликемия натощак и НТГ выявлялись в два раза чаще (16,4 %). Предиабет тесно связан с проблемой метаболического синдрома: изменения углеводного обмена часто сочетаются с ожирением, артериальной гипертензией (АГ) и дислипидемией. Поэтому важность предиабета определяется увеличением риска развития не только СД, но и сердечно-сосудистых осложнений.
Лечение нарушений углеводного обмена следует начинать на раннем этапе, не дожидаясь, пока они трансформируются в СД или приведут к развитию сердечно-сосудистых заболеваний. К сожалению, врачи общей практики часто игнорируют начальные нарушения углеводного обмена и занимаются, главным образом, коррекцией сопутствующих факторов риска (прежде всего, АГ), а к эндокринологу пациенты обычно направляются только при наличии явного СД.
Роль постпрандиальной гипергликемии в развитии сердечно-сосудистых осложнений
Постпрандиальная гипергликемия (ПГ), по-видимому, является более важным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений, чем гликемия натощак. Показано [3], что легкая и умеренная ПГ сопровождается значительным увеличением толщины интимы-медиа (ТИМ) сонной артерии, которое является начальным признаком атеросклероза. В ряде исследований наличие изолированной гипергликемии через 2 часа после нагрузки глюкозой (≥ 11,1 ммоль/л) при нормальной гликемии натощак ассоциировалось с двукратным увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти [4, 5]. Неблагоприятное прогностическое значение ПГ было подтверждено в исследовании DECODE (The Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Critera in Europe) [6], в котором риск смерти при различных вариантах гипергликемии был оценен более чем у 25 тыс. больных. В этом исследовании наличие гипергликемии через 2 часа после пероральной нагрузки глюкозой сопровождалось достоверным увеличением общей смертности, тогда как гипергликемия натощак имела меньшее прогностическое значение.
Полагают, что ПГ вызывает окислительный стресс, который сопровождается нарушением функции эндотелия и усиленным окислением липопротеидов низкой плотности [7]. И те, и другие изменения играют непосредственную роль в развитии атеросклероза. Кроме того, гипергликемия приводит к активации факторов свертывания и усилению адгезии, способствующей нарастанию эндотелиальной дисфункции, рассматриваемой как начальный этап атерогенеза [8].
Диагностика начальных нарушений углеводного обмена
Простым методом диагностики нарушений углеводного обмена является измерение уровня глюкозы плазмы натощак. Его увеличение до 100–125 мг/дл (5,6–6,9 ммоль/л) служит критерием высокой гликемии натощак [1]. Для выявления НТГ проводят пробу с пероральной нагрузкой глюкозой (75 г). В норме гликемия через 2 часа после нагрузки не превышает 140 мг/дл (7,8 ммоль/л). НТГ диагностируют, если она составляет 140–199 мг/дл (7,8–11,1 ммоль/л). Нагрузочную пробу не всегда проводят в общетерапевтических или кардиологических отделениях, хотя она является более чувствительным методом, позволяющим идентифицировать большее число пациентов группы риска. Частота нарушений углеводного обмена увеличивается с возрастом и пропорционально массе тела. Поэтому скрининг предиабета следует проводить у людей в возрасте 45 лет и старше, особенно при наличии избыточной массы тела (ИМТ ≥ 25 кг/м2). В более молодом возрасте скрининг показан при наличии избыточной массы тела в сочетании с, по крайней мере, еще одним фактором риска развития СД [8]:
- возраст 45 лет и более;
- ИМТ ≥ 25 кг/м2;
- наличие СД у близких родственников;
- малоподвижный образ жизни;
- гестационный СД в анамнезе или рождение ребенка массой тела более 4,5 кг;
- АГ;
- НТГ или высокая гликемия натощак;
- холестерин липопротеидов высокой плотности ≥ 35 мг/дл (0,90 ммоль/л) и/или триглицериды Ћ 250 мг/дл (2,82 ммоль/л);
- поликистоз яичников;
- сосудистые заболевания в анамнезе.
Методы контроля ПГ
Все сахароснижающие средства, в т. ч. производные сульфонилмочевины, в той или иной степени снижают ПГ. Специально с этой целью используют короткодействующий стандартный инсулин и его аналоги (лизпро, аспарт) и препараты, быстро стимулирующие постпрандиальную секрецию инсулина (репаглинид, натеглинид). Однако все указанные средства применяют уже на стадии явного СД. Очевидно, что врачи общего профиля нуждаются в безопасных препаратах, не вызывающих гипогликемию и оказывающих благоприятное влияние на различные проявления метаболического синдрома. К числу таких лекарственных средств можно отнести ингибиторы альфа-глюкозидаз. В России на сегодняшний день зарегистрирован только один препарат этой группы – акарбоза (Глюкобай). Альфа-глюкозидазы – это ферменты щеточной каймы энтероцитов, превращающие невсасывающиеся олиго- и полисахариды в моносахариды и, таким образом, определяющие рост гликемии после еды. Акарбоза – псевдотетрасахарид бактериального происхождения, который обладает высоким сродством к альфа-глюкозидазам, блокируя их действие [9]. В отличие от других сахароснижающих средств, акарбоза не всасывается в кишечнике и не вызывает гипогликемию. Чтобы добиться максимального эффекта, препарат следует принимать непосредственно перед едой (его назначают 3 раза в день).
Хотя акарбоза вызывает снижение уровня глюкозы плазмы натощак, более выраженное влияние она оказывает на ПГ. По данным мета-анализа 13 плацебо-контролируемых исследований, монотерапия акарбозой снижала уровни глюкозы плазмы натощак и после нагрузки глюкозой на 1,3 ± 0,3 и 2,9 ± 0,8 ммоль/л соответственно, а уровень HbA1c – на 0,9 ± 0,3 % [10]. Все благоприятные эффекты акарбозы в конечном итоге являются следствием контроля ПГ. В отличие от инсулина и производных сульфонилмочевины, акарбоза не вызывает гиперинсулинемию и прибавку массы тела. Более того, в клинических исследованиях ее применение сопровождалось небольшим, но постоянным снижением массы тела, а также постпрандиальной гипертриглицеридемии и артериального давления (АД) [7].
Недавно в России было завершено 24-недельное многоцентровое контролируемое исследование АПРЕЛЬ [11], в котором эффективность акарбозы в дозах 150 и 300 мг/сут оценивалась у 383 пациентов с метаболическим синдромом (абдоминальное ожирение, НТГ и мягкая АГ). У больных контрольной группы использовали только немедикаментозные методы лечения (гипокалорийная диета и повышение физической активности). Как и в предыдущих исследованиях, акарбоза в дозе 150 мг/сут снижала ПГ в большей степени (в среднем на 1,7 ммоль/л), чем уровень глюкозы плазмы натощак (на 0,2 ммоль/л). Увеличение дозы препарата до 300 мг/сут не приводило к дальнейшему улучшению результатов лечения. Целевого уровня ПГ удалось добиться у 73,5 и 65,5 % больных, получавших акарбозу в дозе 150 и 300 мг/сут соответственно, и только у 22 % пациентов контрольной группы. Масса тела при лечении акарбозой снизилась в среднем на 9,3–10,2 кг, а на фоне диетотерапии – только на 4,0 кг (p < 0,05). Таким образом, эффект акарбозы был сопоставим с эффектом средств, специально предназначенных для лечения ожирения (орлистат или сибутрамин). Более того, терапия акарбозой привела к достоверному улучшению липидного обмена (прежде всего за счет снижения уровня триглицеридов и повышения содержания холестерина липопротеидов высокой плотности) и снижению АД (антигипертензивная терапия во время исследования оставалась неизменной). Систолическое АД при лечении акарбозой в дозе 150 мг/сут снизилось в среднем на 14,2 мм рт. ст., а в контрольной группе – только на 7,3 мм рт. ст. (p < 0,05). Целевые уровни систолического и диастолического АД были достигнуты у 83–89 % и 44–57 % больных соответственно. Возможным объяснением этих изменений может быть снижение массы тела, хотя нельзя исключить и вклад улучшения углеводного обмена, например, за счет уменьшения гиперактивности симпатической системы, характерной для инсулинорезистентности и гиперинсулинемии.
Акарбоза не вызывает системных побочных реакций, хотя при ее применении нередко возникают метеоризм, диарея и боли в животе. При продолжении лечения эти явления обычно уменьшаются или исчезают. Например, в исследовании АПРЕЛЬ из-за метеоризма терапию акарбозой прекратили всего 5,6 % больных. Следует отметить, что из контрольной группы по разным причинам, в т. ч. нежелания соблюдать диету, выбыло столько же пациентов – 5,3 %. Чтобы улучшить переносимость акарбозы, начинать лечение следует с низкой дозы препарата (50 мг один раз в день), которую медленно (каждые 4–8 недель) увеличивают до 150–300 мг/сут. Кроме того, следует избегать потребления продуктов с большим содержанием простых сахаров и принимать акарбозу в самом начале приема пищи.
Профилактика сахарного диабета
Хотя возможности эндокринолога в лечении СД типа 2 в последние годы значительно расширились, адекватный контроль гликемии остается сложной задачей. Даже комбинированная сахароснижающая терапия далеко не всегда позволяет добиться существенного улучшения метаболизма, а у многих больных к моменту диагностики СД уже имеются макрососудистые осложнения. Поэтому очевидно, что СД лучше не лечить, а предупреждать.
Наиболее рациональным и экономичным путем профилактики СД типа 2 является борьба с факторами риска. В исследование Diabetes Prevention Program (DPP) были включены 3234 пациентов с ожирением (средний ИМТ — 34 кг/м2) и НТГ [12], у которых сравнивали эффективность интенсивной модификации образа жизни (диета, физические нагрузки) и терапии метформином. Контрольную группу составили больные, принимавшие плацебо на фоне стандартной диеты и физической активности. Через 2,8 года риск развития СД в результате немедикаментозной и медикаментозной терапии снизился на 58 и 31 % соответственно по сравнению с контролем (частота его составила 4,8; 7,8 и 11,0 % соответственно). Таким образом, улучшение образа жизни приносило даже большую пользу больным, чем терапия метформином, снижающая инсулинорезистентность. К сожалению, как показывает практический опыт, большинство пациентов среднего и пожилого возраста с избыточной массой тела не готовы к радикальным изменениям своего образа жизни и выполняют рекомендации врача не в полном объеме или в течение сравнительно короткого срока. Необходимость профилактической фармакотерапии демонстрирует и опыт борьбы с другими метаболическими факторами риска, например дислипидемией, а также с АГ.
Способность длительной терапии акарбозой задерживать или предупреждать развитие СД типа 2 специально изучалась в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании STOP-NIDDM у 1429 больных с НТГ, которое в большинстве случаев сочеталось с избыточной массой тела или ожирением [13]. Пациенты в течение в среднем 3,3 лет принимали акарбозу или плацебо. За указанный срок переход НТГ в СД наблюдали у 32,4 и 41,5 % больных соответственно, т. е. риск его развития снизился на 25 % (р = 0,0015). Кроме того, при лечении акарбозой значительно чаще отмечали нормализацию показателей углеводного обмена (р = 0,0001). Следует отметить, что после завершения исследования STОP-NIDDM были пересмотрены критерии диагностики СД. В соответствии с новыми критериями снижение риска его развития при лечении акарбозой составило 36 %. Необходимо подчеркнуть, что, в отличие от исследования DDP, указанный эффект был достигнут на фоне умеренной модификации образа жизни. В исследовании DDP принимали участие квалифицированные специалисты, которые только за первые 6 месяцев проводили с больными 16 обучающих занятий. Кроме того, пациенты имели возможность заниматься физическими упражнениями под наблюдением инструктора и обеспечивались дополнительным оборудованием и видеоматериалами.
Механизмы профилактического действия акарбозы могут быть различными. Одним из возможных объяснений является снижение глюкозотоксичности, способствующее сохранению функции бета-клеток поджелудочной железы [14].
Ингибиторы альфа-глюкозидаз и профилактика сердечно-сосудистых осложнений
Для практического врача (кардиолога) одним из главных доводов в пользу назначения профилактической терапии является ее способность снижать риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов. В исследовании UKPDS интенсивная терапия инсулином или производными сульфонилмочевины обеспечивала улучшение контроля гликемии, но не влияла на риск сердечно-сосудистых осложнений у больных СД типа 2, в то время как метформин вызывал снижение частоты неблагоприятных коронарных исходов [15]. На основании этого исследования можно сделать вывод о том, что для профилактики сердечно-сосудистых осложнений важное значение имеет механизм сахароснижающего действия препаратов (увеличение уровня инсулина за счет введения экзогенного гормона или усиления его секреции, вероятно, является нежелательным), а также их влияние на сопутствующие факторы риска (производные сульфонилмочевины способствуют увеличению массы тела, а метформин – ее снижению). Следует отметить, что хотя метформин в исследовании UKPDS улучшал прогноз, серьезные сердечно-сосудистые заболевания, в частности сердечная недостаточность, являются противопоказанием к его назначению из-за риска лактацидоза. Недостатком препарата является и развитие толерантности. Кроме того, по данным
3-летних результатов исследования DPP, терапия метформином уступала интенсивной модификации образа жизни по влиянию на факторы риска ИБС (АГ, дислипидемия), а частота сердечно-сосудистых осложнений не отличалась между группами сравнения.
Hanefeld M. и соавт. [16] провели мета-анализ 7 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований акарбозы длительностью как минимум 52 недели. Активный препарат в целом получали 1248 больных СД типа 2, плацебо – 932. В результате лечения акарбозой риск любых сердечно-сосудистых осложнений (включая сердечно-сосудистую смерть, инсульт, окклюзию периферических сосудов, стенокардию, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность и реваскуляризацию) снизился на 35 % (р = 0,0061), главным образом за счет достоверного снижения риска развития инфаркта миокарда на 74 % (р = 0,0120). В основной группе было отмечено не только улучшение контроля гликемии, но и снижение уровня триглицеридов, массы тела и систолического АД. По сути дела профилактический эффект акарбозы был сопоставим с таковым статинов. Например, в исследовании 4S терапия симвастатином в выборке больных СД привела к снижению относительного риска нефатального инфаркта миокарда и смерти от ИБС на 55 % по сравнению с плацебо [17].
Приведенные результаты были неслучайными, о чем свидетельствует эффективность акарбозы в профилактике сердечно-сосудистых осложнений, продемонстрированная в исследовании STOP-NIDDM [18]. Кроме оценки частоты новых случаев СД авторы определяли риск развития основных сердечно-сосудистых исходов (ИБС, сердечно-сосудистая смерть, застойная сердечная недостаточность, нарушения мозгового кровообращения и поражение периферических артерий) и АГ (см.таблицу). Терапия акарбозой сопровождалась снижением относительного риска сердечно-сосудистых осложнений на 49 % (р = 0,03), в т. ч. инфаркта миокарда на 91 % (р = 0,02). Риск развития АГ снизился на 34 % (р = 0,006). После внесения поправки на различные факторы, способные повлиять на результаты лечения, статистически значимые различия между группами сохранялись.
Интересные и достаточно неожиданные результаты были получены при изучении динамики ТИМ сонных артерий с помощью ультразвукового метода у 132 больных, принимавших участие в исследовании STOP-NIDDM [19]. Это исследование также было двойным слепым рандомизированным и плацебо-контролируемым. Через 3,9 года в группе акарбозы ТИМ увеличилась на 0,02 мм, а в группе плацебо – на 0,05 (р = 0,027). Ежегодное увеличение этого показателя при применении акарбозы замедлилось примерно на 50 % (0,007 против 0,013 мм/год в группе плацебо). Благоприятный эффект препарата был подтвержден с помощью многофакторного регрессионного анализа. Хотя на первый взгляд приведенные данные могут показаться не очень впечатляющими, необходимо учитывать, что, согласно современным представлениям, увеличение ТИМ сонных артерий, отражающее прогрессирование атеросклероза, ассоциируется с повышением риска сердечно-сосудистых осложнений. У здоровых лиц ТИМ возрастает примерно на 0,006 мм в год [20], в то время как у пациентов группы плацебо в описанном выше исследовании этот показатель был почти в два раза выше – 0,013 мм в год. Применение акарбозы позволило добиться “нормализации” динамики ТИМ. Проведенное исследование имеет очевидные ограничения (один центр, небольшое число больных), однако оно было двойным слепым рандомизированным и плацебо-контролируемым, а полученные данные в целом соответствовали результатам STOP-NIDDM.
Заключение
Эффективная борьба с СД типа 2 и его осложнениями возможна только при участии врачей различных специальностей, поэтому терапевты и кардиологи должны уделять внимание начальным нарушениям углеводного обмена, которые обычно отмечаются у пациентов с метаболическим синдромом. ПГ является важным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, а ее коррекция может принести не меньшую пользу, чем борьба с другими факторами риска. Рациональными подходами к лечению НТГ считаются диета и физические нагрузки. Однако если шансы на успех немедикаментозной терапии невелики или она не дает должного эффекта, то обоснована фармакотерапия. Для решения вопроса о назначении ингибитора альфа-глюкозидаз не требуется консультация эндокринолога, так как препараты этой группы безопасны (в частности, не вызывают гипогликемию) и по сути дела мало отличаются от привычных сердечно-сосудистых средств. Главным доводом в пользу их применения является доказанная польза в профилактике развития СД и сердечно-сосудистых осложнений, прежде всего инфаркта миокарда.
