Число пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) неуклонно растет, достигнув практически масштабов эпидемии. Микро- и макрососудистые осложнения СД оказывают неблагоприятное влияние на качество и продолжительность жизни пациентов. Развитие поздних осложнений диабета сопряжено со значительными затратами здравоохранения. Именно поэтому так важно наличие эффективных методов лечения данного заболевания.
В основе подбора сахароснижающей терапии лежит определение индивидуальных целей лечения, которые устанавливаются, исходя из возраста пациента, ожидаемой продолжительности жизни, наличия тяжелых осложнений и риска тяжелой гипогликемии. Так, согласно Российским алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД, для пациентов среднего возраста без тяжелых макрососудистых осложнений и/или риска тяжелой гипогликемии, а также для пациентов молодого возраста, но с уже имеющимися тяжелыми макрососудистыми осложнениями и/или риском тяжелой гипогликемии целевой уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) будет <7,0%; при этом для людей молодого возраста и без тяжелых осложнений целевой уровень HbA1c будет <6,5% [1].
В настоящее время используются разные классы сахароснижающих препаратов (ССП). В основе развития СД2 лежат два основных метаболических дефекта – дисфункция β-клеток и инсулинорезистентность. К факторам риска развития СД2 относятся ожирение, малоподвижный образ жизни и отягощенный семейный анамнез. Пациенты с ожирением находятся в состоянии гиперинсулинемии, необходимой для преодоления имеющейся инсулинорезистентности. Со временем функция β-клеток ухудшается, что в дальнейшем приводит к нарушениям углеводного обмена, СД. Развитие СД2 также сопровождается повышением уровня глюкагона даже в условиях гипергликемии. Важную роль в патогенезе СД2 играет нарушение «инкретинового эффекта», обусловленного действием глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Концентрации ГИП и ГПП-1 в плазме крови натощак низкие, однако в норме после приема пищи их секреция резко возрастает. После высвобождения ГПП-1 и ГИП быстро метаболизируются ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4).
Расширение знаний о патогенезе СД2 привело к созданию новых классов ССП. Одним из достаточно новых подходов к лечению СД является применение препаратов, воздействующих через систему инкретинов. Используется два пути: препараты агонистов ГПП-1 (аГПП-1), воздействующие на рецепторы ГПП-1, и препараты ингибиторов ДПП-4 (иДПП-4), обеспечивающие удлинение действия эндогенного ГПП-1. Препараты группы иДПП-4 подавляют активность фермента ДПП-4, вследствие чего эндогенные инкретины не разрушаются; их концентрация возрастает примерно в 2–5 раз, особенно после пищевой нагрузки. Таким образом, наблюдаются все основные эффекты, свойственные ГПП-1: глюкозозависимое повышение секреции инсулина, снижение секреции глюкагона и уменьшение продукции глюкозы печенью. иДПП-4 назначают как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. К данному классу препаратов относятся ситаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин. Снижение уровня HbA1c на фоне приема аГПП-1 составляет 0,8–1,8%, иДПП-4 – 0,5–1,0% [1].
С момента постановки диагноза выбор тактики лечения пациента с СД2 зависит от исходного уровня HbA1c. При исходном уровне HbA1c 6,5–7,5% пациенту с СД2 можно начинать лечение с монотерапии. Согласно большинству рекомендаций, препаратом первой линии для лечения пациентов с СД2 является метформин [2–5], что обусловлено его высокой эффективностью – монотерапия метформином приводит к снижению уровня HbA1c на 1–2%. Важным преимуществом препарата служит то, что он не способствует прибавке массы тела и не сопряжен с риском развития гипогликемии. Терапия метформином, особенно в начале применения, может приводить к появлению отдельных, как правило транзиторных, побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, но в целом метформин отличается хорошим профилем безопасности. Исходно в качестве монотерапии можно использовать и другие альтернативные препараты, отдавая предпочтение средствам с минимальным риском гипогликемий: иДПП-4, аГПП-1 [1]. С появлением новых классов ССП изменились подходы к ведению как пациентов с впервые выявленным СД2, так и уже получавших сахароснижающую терапию. Так, в Великобритании назначение метформина врачами первичного звена за 2000–2013 гг. пациентам с впервые выявленным СД2 увеличилось с 55,4 до 83,6%, а назначение препаратов сульфонилмочевины (ПСМ) снизилось с 64,8 до 41,4%. Выписка тиазолидиндионов (ТЗД) достигла максимального уровня (16,0%) в 2007 г. и в дальнейшем постепенно снижалась. Назначение глиптинов постепенно возрастало, достигнув 15,4% в 2013 г. [6].
В случаях прогрессирования заболевания или недостижения целевых показателей гликемического контроля на монотерапии, а также при исходном уровне HbA1c 7,6–9,0% назначается комбинация двух ССП, воздействующих на разные механизмы развития болезни [1]. Возможно использование различных комбинаций ССП. Их выбор в значительной степени будет определяться такими факторами, как предпочтения пациента, переносимость, кратность приема и стоимость [7, 8].
Вместе с тем вопрос о выборе второго препарата остается неоднозначным. Согласно рекомендациям ADA/EASD (American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes), при недостижении целевого уровня HbA1c через 3 месяца целесообразно рассмотреть добавление одного из следующих препаратов: иДПП-4, аГПП-1, ПСМ или ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера-2 (иНГЛТ-2). Нередко в данной ситуации назначаются ПСМ, хотя в последние годы в комбинации с метформином все чаще назначаются иДПП-4, аГПП-4, иНГЛТ-2. Так, по данным M. Sharma и соавт., если в 2000 г. ПСМ добавляли к метформину в 75,9% случаев, то к 2013 г. уже реже – в 61,7% [6]. ПСМ отличаются большим опытом применения, невысокой стоимостью, выраженным сахароснижающим действием. Однако терапия этими препаратами сопряжена с риском прибавки массы тела и гипогликемиями. Ингибиторы ДПП-4 стали вторым классом препаратов после ПСМ, назначаемых в дополнение к метформину: в 2013 г. – в 26,9% случаев, что может быть обусловлено низким риском гипогликемии при применении этих препаратов и отсутствием прибавки массы тела [6]. За указанный период аГПП-1 в качестве второго препарата в дополнение к метформину назначались достаточно редко – только в 1,1%, несмотря на их выраженный сахароснижающий эффект, а также существенное снижение массы тела.
При выборе ССП необходимо учитывать прежде всего клиническую эффективность препарата (по степени снижения уровня HbA1c); его влияние на массу тела, потенциальный риск возникновения гипогликемий и побочных эффектов, а также стоимость [2]. Достаточно интересные данные были получены в мета-анализе 49 исследований, в котором оценивали эффективность и безопасность применения разных ССП (ПСМ, глинидов, ТЗД, иДПП-4, аГПП-1, инсулина, ингибиторов α-глюкозидазы) при добавлении к монотерапии метформином [9]. При добавлении всех ССП было отмечено клинически значимое снижение HbA1c (на 0,6–1,0%), при этом существенных различий между классами не было. Частота гипогликемий была выше при добавлении инсулина и секретагогов. На фоне терапии многими препаратами имела место прибавка массы тела (на 1,8–3,0 кг), исключение составили иДПП-4, ингибиторы α-глюкозидазы и аГПП-1 (динамика массы тела была от +0,6 до -1,8 кг). Таким образом, полученные результаты позволили сделать вывод, согласно которому применение иДПП-4 и аГПП-1 в качестве второго препарата при неэффективности монотерапии метформином обеспечивает эффективное улучшение гликемического контроля, при этом не сопровождается прибавкой массы тела и риском гипогликемий [9].
Важный аспект сахароснижающей терапии – удержание достигнутого снижения гликемии. Прогрессирующее снижение функции β-клеток является ведущей причиной гипергликемии и во многом объясняет трудности в удержании достигнутых показателей гликемического контроля при назначении сахароснижающей терапии. За последнее время были опубликованы результаты ряда оригинальных работ, мета-анализов, в которых оценивалась устойчивость сахароснижающего действия различных ССП: иДПП-4, аГПП-1, иНГЛТ-2. Во многих исследованиях в качестве препарата сравнения использовались ПСМ. Поскольку эти препараты, а также ПСМ чаще назначают в дополнение к монотерапии метформином при недостижении целевых значений гликемии монотерапией, наибольший интерес вызывают именно работы по удержанию гликемического контроля на комбинации метформина с другими ССП.
В одном из проведенных мета-анализов сравнивали устойчивость сахароснижающего действия при добавлении к метформину ПСМ или иДПП-4.
По результатам работы показано, что добавление ПСМ по сравнению с иДПП-4 закономерно приводило к более выраженному снижению уровня HbA1c на первых этапах лечения (к 12-й неделе), однако уже к 52-й и 104-й неделям лечения значимых различий между двумя вариантами терапии не было. Ожидаемо, что терапия ПСМ сопровождалась прибавкой массы тела, в то время как применение иДПП-4 – снижением массы тела.
И наконец, частота гипогликемии была значительно выше на терапии ПСМ по сравнению с иДПП-4 [10]. В данный мета-анализ были включены работы с достаточно длительным (2-летним) периодом наблюдения; препараты исследования – алоглиптин, ситаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин [11–14].
Алоглиптин (Випидия®) – новый препарат класса иДПП-4, зарегистрированный в России. Алоглиптин – эффективный, высокоселективный ингибитор ДПП-4. Его селективность в отношении фермента ДПП-4 в 10 тыс. раз выше, чем к ДПП-2, ДПП-8 и ДПП-9 [15, 16]. Алоглиптин (Випидия®) разрешен к применению пациентам с С2 как в монотерапии, так и с другими ССП. Препарат выпускается в таблетированной форме в дозировках 12,5 и 25,0 мг. Эффективность и устойчивость сахароснижающего действия алоглиптина изучали в 2-летнем исследовании ENDURE. В проведенном многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании сравнивали эффективность и безопасность терапии алоглиптином и глипизидом в комбинации с метформином для пациентов с СД2. Пациенты в этом исследовании были рандомизированы в следующие группы терапии: алоглиптин 12,5 мг один раз в сутки+метформин (n=880), алоглиптин 25 мг один раз в сутки+метформин (n=885), глипизид 5 мг, титруемый максимально до дозы 20 мг+метформин (n=874). Продолжительность лечения – 104 недели. Снижение уровня HbA1c к 104-й неделе составило ‑0,68%, ‑0,72 и -0,59% в группах алоглиптина 12,5, 25 мг и глипизида соответственно. Следует отметить, что в группе терапии алоглиптином в дозе 25 мг к 104-й неделе лечения значимо большее число пациентов (48,5%) достигли уровня HbA1c≤7% по сравнению с группой пациентов, принимавших глипизид (р=0,004). По результатам проведенного исследования был сделан вывод об эффективном снижении уровня гликемии и HbA1c при добавлении алоглиптина к монотерапии метформином и о том, что алоглиптин в дозировке 25 мг лучше удерживал гликемический контроль по сравнению с глипизидом на протяжении 2 лет терапии (р=0,010) [17].
В дальнейшем были опубликованы результаты post hoc анализа результатов 2-летнего двойного слепого исследования с участием 2639 пациентов с СД2 с неудовлетворительным гликемическим контролем на монотерапии метформином при добавлении к терапии алоглиптина 12,5 и 25,0 мг в сутки или глипизида (≤20 мг/сут). Конечной точкой в работе было снижение уровня HbA1c≤7,0% к 104-й неделе или снижение ≥0,5% по сравнению с исходными значениями без прибавки массы тела и гипогликемий. Доля пациентов, достигших HbA1c≤7,0% или снижения ≥0,5% на фоне терапии алоглиптином 12,5 и 25,0 мг, была значимо выше по сравнению с терапией глипизидом (24,2%, 26,9 и 10,7%; 22,5%, 25,2 и 10,4% пациентов соответственно; p<0,001). Таким образом, был сделан следующий вывод: у пациентов с СД2 и неудовлетворительным гликемическим контролем на монотерапии метформином добавление алоглиптина обеспечивает более устойчивое удержание гликемического контроля без риска гипогликемий и прибавки массы тела по сравнению с глипизидом [18].
В целом хорошая переносимость, отсутствие прибавки массы тела и низкий риск гипогликемий при применении иДПП-4 обусловливают значительное терапевтическое преимущество этих препаратов.
В работах по оценке эффективности аГПП-1 эксенатида и лираглутида по сравнению с глимепиридом при добавлении к метформину было показано, что оба препарата при длительном (2-летнем) наблюдении превосходят ПСМ в отношении устойчивости сахароснижающего действия [19, 20]. Кроме того, как известно, аГПП-1 способствуют снижению массы тела.
Среди новых ССП все больший интерес вызывают препараты группы иНГЛТ-2, механизм действия которых основан на снижении реабсорбции глюкозы в почках. У здоровых людей в почках фильтруется примерно 180 г глюкозы, подвергающейся практически полной реабсорбции в проксимальных канальцах; 90% глюкозы реабсорбируется в начальной части проксимального канальца, в S1-сегменте. Основным переносчиком глюкозы в данном сегменте служит белок натрий-глюкозный ко-транспортер 2-го типа. Ингибирование натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа приводит к снижению реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах, увеличению ее экскреции с мочой и как следствие – снижению уровня глюкозы крови. Сахароснижающий эффект иНГЛТ-2 по степени снижения уровня HbA1c составляет примерно 0,8–0,9% [1]. На сегодняшний день также опубликованы результаты работ по оценке эффективности длительного применения препаратов иНГЛТ-2. В двух исследованиях на протяжении двух лет сравнивали эффективность добавления к метформину канаглифлозина или эмпаглифлозина по сравнению с глимепиридом. В обеих работах было продемонстрировано устойчивое удержание сниженного уровня HbA1c на фоне приема иНГЛТ-2 по сравнению с глимепиридом [21, 22]. Сходные результаты были получены и для дапаглифлозина. Пациенты на протяжении 104 недель получали дапаглифлозин (n=406) или глипизид (n=408) с титрацией дозы до 10 и 20 мг/сут в дополнение к метформину (≥1500 мг/сут). После более выраженного первоначального (в течение 0–18 недель) снижения уровня HbA1c на терапии глипизидом коэффициент неэффективности за 18–104 недели был лучше в группе терапии дапаглифлозином (0,13% в год) по сравнению с глипизидом (0,59% в год; р=0,0001) [23]. Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о выраженном улучшении гликемического контроля при добавлении иНГЛТ-2 к метформину и удержании достигнутых результатов.
Очень интересные данные были получены в исследовании по изучению кардиоваскулярной безопасности препарата эмпаглифлозин EMPA-REG: у пациентов с СД2 и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (n=7020) на фоне терапии препаратом эмпаглифлозин частота первичной комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки (смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта) была значимо ниже по сравнению с терапией плацебо при добавлении к стандартной сахароснижающей терапии [24].
Хорошо известно, что СД2 – хроническое заболевание, характеризующееся постепенным прогрессирующим снижением функции β-клеток.
В идеале применение сахароснижающей терапии должно не только обеспечивать достижение целевых значений гликемического контроля с минимальным риском побочных эффектов, в т.ч. гипогликемий, но и длительно удерживать достигнутые показатели гликемии. С практической точки зрения безусловно 2-летний период наблюдения – относительно короткий для оценки устойчивости действия ССП. С этой позиции безусловный интерес будут представлять результаты начатого в 2013 г. в США крупного проспективного исследования GRADE (The Glycemia Reduction Approaches in Diabetes). Цель его – сравнить в долгосрочной перспективе эффективность основных ССП (ПСМ, ингибиторов ДПП-4, аГПП-1 и инсулина) при назначении в комбинации с метформином. В исследование планируется включение 5000 пациентов с длительностью диабета <5 лет и возрастом на момент постановки диагноза ≥30 лет с исходным уровнем HbA1c 6,8–8,5% на терапии метформином в дозе 1000–2000 мг/сут. Ориентировочный период наблюдения должен составить в среднем 4,8 года. Результаты данной работы, как ожидается, позволят более точно определить преимущества и недостатки ССП, в т.ч. с позиции устойчивости их сахароснижающего действия [25].
