Актуальность
Результаты эпидемиологических и социологических исследований свидетельствуют о том, что проблема злоупотребления алкоголем крайне распространена в современном мире. На это существует множество причин, одна из которых – постепенное формирование толерантности к алкоголю. Выбор методик, используемых для лечения алкоголизма, весьма широк. Эффективной доказательной базой лечения алкоголизма обладают препараты группы бензодиазепиновых транквилизаторов – БДТ [1]. Отмечается, что препараты данной группы обладают более щадящим и благоприятным действием в отличие от других средств, которые применялись при лечении синдрома отмены алкоголя. Так, например, у барбитуратов более узкий терапевтический индекс, они вызывают более выраженную седацию при применении в терапевтических дозах, а передозировка барбитуратов в большей степени чревата смертельным исходом [2].
Применение БДТ при алкоголизме
В статье проведена систематизация данных, представленных в современных публикациях, о назначении БДТ при лечении пациентов с синдромом отмены алкоголя (СОА). В задачи публикации входили анализ публикаций, посвященных применению БДТ при лечении пациентов с СОА; обобщение результатов фармакоэпидемиологических исследований по выявлению неэффективных случаев терапии транквилизаторами СОА и случаев развития дозозависимых особых клинических проявлений (нежелательных побочных эффектов); анализ причин воздействия на индивидуальную реакцию, вызванную терапией бензодиазепинами; поиск альтернативных препаратов для лечения алкоголизма, анализ возможности применения антидепрессантов в лечении СОА; сравнение двух транквилизаторов – диазепама и бромдигидрохлорфенилбензодиазепина, целью которого был анализ фармакологических свойств данных препаратов, а на из основе формируются показания к использованию этих препаратов: возможность использования БДТ в качестве длительной терапии.
БДТ остаются препаратом «первой линии» для лечения СОА и занимают особое место среди других фармакологических субстанций. Эффективность применения БДТ в лечении алкоголизма обусловлена тем, что они усиливают ГАМК-(γ-аминомасляная кислота)ергическое торможение посредством модуляции активности ГАМК-рецепторов. Необходимо отметить, что ГАМК-рецепторы присутствуют в важнейших структурах головного мозга: коре больших полушарий, ретикулярной формации, таламусе, гиппокампе, мозжечке, наконец в миндалине. Применение БДТ увеличивает сродство к ГАМК всего рецепторного комплекса, в результате увеличивается частота открытия хлорного канала и интенсивность прохождения ионов хлора внутрь клеток, приводящие к восстановлению гиперполяризации мембран ГАМКергических нейронов, следовательно, исчезают тремор, тахикардия, гипергидроз и тревога. Бензодиазепины одновременно подавляют симптомы алкогольной абстиненции и сокращают продолжительность ее течения, а также являются единственным препаратом, который эффективно предотвращает развитие таких осложнений СОА, как судорожные припадки, алкогольные психозы [3].
Помимо выраженных положительных фармакологических эффектов базисные препараты лечения алкоголизма также вызывают нежелательные побочные эффекты. Основные побочные эффекты: синдром отмены, развитие лекарственной зависимости, чрезмерной седации, гипотензии, угнетения дыхания. Поскольку во время СОА в плазме крови содержится этанол, побочные эффекты могут усугубляться: потенцируются ГАМКстимулирующие эффекты, усиливается седация. Этиловый спирт увеличивает время метаболизма бензодиазепинов в печени, соответственно, и в период полувыведения [4].
Стоит отметить, что бензодиазепины влияют на ГАМК-рецепторы почти аналогично этанолу, поэтому к ним может возникать перекрестная толерантность. Но именно этот факт делает бензодиазепины наиболее предпочтительным фармакологическим агентом для купирования СОА. Достигается такой эффект благодаря структурным и функциональным изменениям ГАМК-рецепторов. Данные изменения обусловлены снижением аффинности α-1-субъединицы к медиатору и возрастанием роли α-4-субъединицы в реализации действия ГАМК. Описанные структурные изменения рецептора приводят к снижению ингибирующего эффекта ГАМК (α-1-субъединица) и возникновению тревожных реакций (α-4-субъединица) [3].
Таким образом, при лечении СОА возникает проблема перекрестной толерантности бензодиазепинов и алкоголя, что выражается в необходимости увеличивать дозы до максимальных или даже их превышать.
Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин
Согласно Государственному реестру лекарственных средств (ГРЛС), бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, как все производные 1,4-бензодиазепина, обладает следующими свойствами: анксиолитическим, седативным, вегетотропным, противосудорожным, миорелаксирующим. При приеме внутрь препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, время достижения максимальной концентрации бромдигидрохлорфенилбензодиазепина в крови от 1 до 2 часов, период полувыведения из организма от 6 до 36 часов. Выведение препарата в основном осуществляется через почки. Долгое время бромдигидрохлорфенилбензодиазепин считался наиболее мягким препаратом группы БДТ и даже рекомендован врачами для лечения бессонницы [5]. По последнему приказу о рецептуре данный препарат перешел в список строгого учета, в связи с чем он был изъят из аптек и его можно получить исключительно в стационаре, исключительно для списания под конкретного пациента. Ограничение к назначению бромдигидрохлорфенилбензодиазепина связано с его длительным беспорядочным применением, а также с большим риском развития побочных эффектов. Так, например, в 2020 г., по данным DSM-Group, в аптеках продано 3,8 млн упаковок препарата, а с учетом использования в стационарах общий объем его продаж превысил 1 млрд руб. Это говорит о широком применении данного препарата.
У людей, которые долго принимают бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, может появиться толерантность (нечувствительность к препарату, необходимость увеличения дозы) и привыкание. Это происходит из-за нарушения способности организма самостоятельно вырабатывать нужное количество ГАМК, а также из-за усиления ее эффектов в результате действия препаратов [6]. Уже после применения БДТ на постоянной основе организм остается невосприимчивым к действию физиологичной ГАМК.
В результате развития толерантности к препарату формируется дозозависимое состояние, которое сопровождается постепенным повышением дозы препарата и увеличением курса фармакотерапии [7]. И хотя препарат в полной мере оказывает и успокаивающие, и транквилизирующие действия, параллельно развивается угнетение сосудодвигательного и дыхательного центров, а также формирование хронической патологической сонливости. Это связано с нарушением структуры сна. Сон имеет определенные фазы с характерными физиологическими показателями и мозговой активностью. Таким образом, во время отдыха не происходит восстановления сил. После пробуждения человек будет чувствовать себя разбитым, а не отдохнувшим. Это будет разрушительно влиять на здоровье и общее состояние пациента.
Таким образом, необходимо проанализировать все риски применения бромдигидрохлорфенилбензодиазепина на примере конкретного пациента. При невозможности купировать СОА другими препаратами целесообразней применять именно данный препарат группы БДТ, но в условиях стационара и под наблюдением врача.
Применение антидепрессантов
Для лечения алкоголизма слабой и средней тяжести, не требующего госпитализации, лучше использовать другие препараты. На фармацевтическом рынке существует огромное количество фармакологических субстанций, которые также могут применяться для купирования СОА. Нередко развитие алкоголизма связывают с депрессивными эпизодами, возникающими по тем или иным жизненным причинам. В таких ситуациях по показаниям наиболее эффективно применение антидепрессантов [8]. Антидепрессанты не подлежат чрезвычайно строгому контролю, их можно выписать на 107-й форме, соответственно, они не подлежат предметно-количественному учету.
Высокую частоту сочетания алкогольной зависимости и депрессии принято объяснять в числе прочих причин недостаточной активности серотонина (а также дофамина, норадреналина). Считается, что серотонинергическая дисфункция при алкоголизме связана с двумя факторами: врожденными нарушениями активности и метаболизма серотонина, изменениями серотонинергических процессов вследствие злоупотребления алкоголем [9]. Серотонинергической дисфункцией (врожденной или приобретенной), а также связанными с ней психическими расстройствами – депрессией и другими психопатологическими состояниями – обосновывается применение антидепрессантов в лечении алкоголизма.
Конкретно селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОСЗ) наиболее благоприятно влияют на лечение СОА. Например, эсциталопрам проявляет максимальную из всей группы СИОЗС избирательность обратного захвата серотонина, что определяется сильной связью с переносчиком серотонина и практическим отсутствием взаимодействия с другими системами нейротрансмиссии и рецепторами [8].
Диазепам
Далее в статье будет рассмотрен аналог бромдигидрохлорфенилбензодиазепина – диазепам. Диазепам на Западе – препарат из списка важнейших лекарственных средств, которые эксперты Всемирной организации здравоохранения считают необходимыми в любой стране. В России он находится в перечне наркотических и психотропных веществ, подлежащих контролю.
Диазепам широко используется для лечения тревоги, приступов паники, бессонницы, судорог (включая эпилептический статус), мышечных спазмов (например, столбняка), синдрома беспокойных ног, синдрома отмены алкоголя, опиатов и болезни Меньера.
Препарат также может использоваться перед определенными медицинскими процедурами (например, эндоскопией), чтобы уменьшить напряжение и тревогу. Также он может применяться для ускорения внутривенной анестезии или в виде единственного препарата, если внутривенная анестезия недоступна или противопоказана. Диазепам обладает анксиолитическим, противосудорожным, снотворным, седативным действиями, является миорелаксантом и проявляет амнестические свойства [11]. То есть его эффекты аналогичны таковым бромдигидрохлорфенилбензодиазепина, существенное отличие заключается в скорости наступления этих фармакологических эффектов. Поэтому он применяется с целью купирования неврозов, психопатии, неврозоподобных и психопатоподобных состояний, сопровождающихся тревогой, страхом, повышенной раздражительностью, эмоциональным напряжением.
Быстрота наступления эффектов связана с его химическим сродством к органическим веществам. Диазепам более липофилен, благодаря чему он лучше проходит через гематоэнцефалический барьер, в связи с чем намного быстрее облегчает симптомы СОА и предотвращает прогрессирование заболевания. Кроме того, диазепам и его активный метаболит десметилдиазепам обладают большой продолжительностью периода полувыведения, из-за чего уровень концентрации снижается постепенно, для выведения требуется определенное количество времени. Согласно ГРЛС, выведение данного препарата из организма имеет двуфазный характер: за первоначальной фазой быстрого и активного распределения (Т½ – 3 часа) следует продолжительная фаза (Т½ – 20–70 часов). Период полувыведения (Т½) активного метаболита составляет 30–100 часов (т.е. для полного очищения организма потребуется не менее 10 суток). Т½ может удлиняться у новорожденных (до 30 часов), пациентов пожилого и старческого возраста (до 100 часов) и у лиц с печеночно-почечной недостаточностью (до 4 суток). Соответственно, на выведение данного препарата потребуется намного больше времени, чем на выведение бромдигидрохлорфенилбензодиазепина из организма.
Как уже было сказано выше, диазепам в малых дозах успешно применяется при лечении неврозов. Однако если превышать рекомендуемую дозу, к данному препарату развивается толерантность. Чем выше доза и чем дольше принимается препарат, тем больше риск развития синдрома отмены. Синдром отмены может развиваться при стандартных дозировках при длительном применении, а также после кратковременного использования препарата в больших дозах. Он проявляется бессонницей, тревогой, кроме того, возможно развитие более серьезных симптомов, в т.ч. судорог и психопатии. Симптомы синдрома отмены могут напоминать клинические проявления алкоголизма. Применение диазепама может характеризоваться не менее интенсивными симптомами абстиненции из-за его длительного периода полувыведения [12]. Прием любого препарата группы бензодиазепинов следует прекратить как можно быстрее. Суточную дозу следует постепенно уменьшать до полной отмены препарата.
К терапевтическим эффектам всех представителей группы БДТ после долгого применения развивается толерантность [12]. Поэтому их не рекомендуется применять для долгосрочного лечения. При увеличении дозы возможно преодоление толерантности, однако она может развиваться к более высоким дозам препарата, вызывая более серьезные побочные эффекты. Механизм формирования толерантности к БДТ включает разобщение рецепторных участков, изменения в экспрессии генов, уменьшение рецепторных участков и десенсибилизацию рецепторных участков к действию ГАМК [13].
Примерно у трети людей, принимающих бензодиазепины дольше 4 недель, развиваются зависимость и синдром отмены при прекращении лечения. Различия в скорости прекращения приема препарата варьируются в зависимости от пациента. Например, при долгосрочном применении бензодиазепинов случайно выбранными пациентами около 50% из них не испытывают синдрома отмены, при этом другая половина пациентов испытывают заметные симптомы абстиненции. Отдельные группы пациентов характеризуются более высоким уровнем развития синдрома отмены, иногда до 100% [13]. По этой причине диазепам рекомендуется только для краткосрочной терапии в наиболее низких дозах вследствие риска развития серьезных проблем даже во время постепенного снижения дозировки.
Так как диазепам возможно приобрести в аптеке по рецепту предметноколичественного учета, значит, данный препарат может назначаться лечащим врачом амбулаторно. Данный метод назначения диазепама не совсем благоприятен, т.к. при отмене приема препарата в подавляющем большинстве случаев развивается синдром отмены, как это уже было сказано выше. Дозы должны определяться индивидуально в зависимости от состояния больного, тяжести симптомов, массы тела пациента, а также любых сопутствующих заболеваний.
При лечении СОА существует три режима дозирования БДТ. Для амбулаторного применения наиболее предпочтителен «режим фиксированной дозы» в связи с затруднением проведения тщательного мониторинга состояния пациента. Данный режим дозирования характеризуется применением фиксированных доз бензодиазепинов через определенные промежутки времени независимо от тяжести симптомов. Начальные дозы устанавливаются в зависимости от степени тяжести СОА и количества времени, прошедшего с момента последнего употребления алкоголя [9].
К хранению сильнодействующий препаратов, к числу которых относится диазепам, применяются серьезные требования. Соответственно, аптека должна иметь специальную лицензию и соответствующее оборудование. Таких аптек в России ограниченное количество – только 2,4 тыс. из более чем 68 тыс. [10]. Поэтому с получением препарата даже при наличии на руках рецепта у больных могут возникать проблемы, особенно в условиях сельской местности. Для неотложных состояний это недопустимо, а также абсолютно неудобно для оказания амбулаторной помощи.
Сравнение бромдигидрохлорфенилбензодиазепина и диазепама
В заключение необходимо провести сравнение двух рассматриваемых препаратов в данной статье. Следует проводить сравнение по наиболее важным аспектам. Так, например, необходимо освещать фармакодинамику и фармакокинетику препаратов. Кроме того, важно сказать о показаниях, противопоказаниях и побочных эффектах, развивающихся при приеме этих препаратов.
Эффекты и механизмы развития этих эффектов у бромдигидрохлорфенилбензодиазепина и диазепама существенно не различаются [14]. Диазепам обладает более выраженной седацией, в связи с чем его лучше использовать для купирования неврозоподобных состояний и судорог. Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин обладает более выраженным анксиолитическим действием, поэтому он наиболее предпочтителен в амбулаторном применении.
В фармакокинетике рассматриваемых препаратов прослеживаются более значительные отличия. Во-первых, необходимо оценивать период полувыведения этих препаратов. Согласно ГРЛС, период полувыведения Бромдигидрохлорфенилбензодиазепина составляет от 6 до 36 часов, в то время как период полувыведения диазепама составляет 30–100 часов (т.е. для полного очищения организма потребуется не менее 10 суток). Соответственно, ежедневное применение диазепама недопустимо, его следует применять только в неотложных случаях купирования психоподобных состояний и судорог. В то же время бромдигидрохлорфенилбензодиазепин может применяться согласно режиму фиксированной дозы (не более месяца, разумеется). Во-вторых, диазепам более быстро, чем бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, всасывается через желудочно-кишечный тракт в кровь. С этим связано более сильное и быстрое действие диазепама.
Применение бромдигидрохлорфенилбензодиазепина в основном связано с невротическими, психопатическими, психопатоподобными и другими состояниями, сопровождающимися тревогой, страхом, повышенной раздражительностью, напряженностью, эмоциональной лабильностью [16]. Диазепам применяется преимущественно в хирургии и анестезиологии в качестве премедикации накануне и непосредственно перед оперативными вмешательствами и эндоскопическими процедурами как вводный наркоз или в качестве компонента комбинированного наркоза. Также он эффективен при спастических состояниях центрального генеза за счет миорелаксирующего действия [15].
Ограничения к применению препаратов не имеют специфики. Они одинаково противопоказаны при почечной, печеночной и дыхательной недостаточности, миастении с одновременным приемом с алкоголем, при беременности и лактации, в возрасте до 18 лет [17].
Побочные эффекты для обоих препаратов в первую очередь наблюдаются со стороны ЦНС. Они сопровождаются общей слабостью, сонливостью, чувством усталости, головокружением, а также снижением способности к концентрации внимания [18]. Оба препарата при длительном приеме в больших дозах приводят к развитию зависимости.
Выводы
В результате анализа публикаций, посвященных применению БДТ при лечении пациентов с СОА, показано, что в качестве медикаментозной терапии при лечении алкоголизма наиболее предпочтительна фармакотерапия препаратами данной группы.
В результате обзора последних литературных источников, в которых изложены результаты фармакоэпидемиологических исследований по выявлению частоты неэффективных случаев терапии транквилизаторами СОА и последующим развитием дозозависимых клинических проявлений (побочных эффектов), установлена зависимость суточной дозы от формирования толерантности и зависимости. Превышение рекомендуемой дозы в большинстве случаев ведет к формированию побочных эффектов, из-за чего терапия становится неэффективной.
Проанализировав причины развития дозозависимых клинических проявлений (побочных эффектов), следует соотнести формирование перекрестной толерантности к алкоголю и БДТ с применением БДТ в высоких дозах. Это связано с тем, что бензодиазепины влияют на ГАМКА-рецепторы почти аналогично этанолу, поэтому к ним может возникать перекрестная толерантность. Именно этот факт делает бензодиазепины наиболее предпочтительными фармакологическими агентами для купирования СОА.
К перспективной медикаментозной терапии алкоголизма следует отнести антидепрессанты. Нередко формирование пристрастия к алкоголю связывают с серотонинергической дисфункцией. Этим обосновывается применение антидепрессантов в лечении алкоголизма.
Проведен анализ и сравнение двух наиболее эффективных препаратов группы БДТ – бромдигидрохлорфенилбензодиазепина и диазепама. В результате анализа фармакодинамики и фармакокинетики данных препаратов определены наиболее характерные фармакологические свойства каждого из препаратов. Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин – транквилизатор, обладающий наиболее выраженным анксиолитическим эффектом. Соответственно, наиболее эффективно применять его при купировании тревожных состояний в амбулаторных условиях. Диазепам – транквилизатор, обладающий наиболее выраженным седативным эффектом. Поэтому наиболее эффективно применять его в качестве премедикации накануне и непосредственно перед оперативными вмешательствами в отделении реанимации и анестезиологии в стационаре. Транквилизаторы не рекомендуется использовать в качестве длительной терапии. Курс лечения БДТ не должен превышать 1 месяца.
Заключение
Таким образом, многообразие свойств препаратов группы БДТ действительно делает их наиболее важным на фармакологическом рынке. Они применяются практически в любой области медицины, т.к. являются высокоэффективным и быстродействующим средством для решения огромного числа терапевтических задач, с которыми клиницисты часто сталкиваются в своей практике. В то же время существует риск развития ряда побочных эффектов, оказывающих негативное влияние на здоровье пациента. Поэтому важно индивидуализировать подход к назначению препаратов группы БДТ, основываясь на анализе пользы и вреда в конкретном случае. В соответствии с этим суждением можно сделать вывод: ограничение применения бромдигидрохлорфенилбензодиазепина несет скорее отрицательный, чем положительный, характер, т.к. по сравнению с диазепамом его побочные эффекты легче контролировать и подавлять.
