Рак яичников (РЯ) представляет особую форму злокачественных опухолей, так как более чем у 70% больных к моменту его диагностики развивается асцит. Данная клиническая ситуация обусловлена тем, что диссеминация происходит в результате эксфолиации опухолевых клеток с поверхности пораженного опухолью яичника и их распространения с током внутрибрюшной жидкости по всей брюшной полости, что приводит к поражению париетальной и висцеральной брюшины, сальника, диафрагмы и капсулы печени.
Кроме того, при распространенном РЯ довольно часто имеет место поражение забрюшинного лимфатического коллектора. У больных с канцероматозно измененной брюшиной развивается асцит, а в дальнейшем присоединяется и плеврит. Гематогенное метастазирование наблюдается редко, не более чем у 3% больных с поражением печени, костей и головного мозга [1,5].
По данным Чиссова В.И. и соавт. [2], в 2001 г. в России РЯ заболели 11788 женщин. У 64,1% из них была диагностирована опухоль в III-IV стадии. Одногодичная летальность составила 33,1%. Лекарственная терапия была проведена в 12,2% случаев, а в сочетании с различными видами оперативных вмешательств – в 70,7%.
Сегодня, большинство клиницистов считают, что химиотерапию можно не назначать только при IA стадии РЯ, высокой степени дифференцировки опухоли и настойчивом желании пациентки сохранить фертильность [1,4]. Однако число таких больных слишком мало, чтобы повлиять на общую тенденцию назначения химиотерапии при РЯ, поэтому более 95% пациенток должны подвергаться лекарственному противоопухолевому лечению [3,5,6].
Внедрение в клиническую практику новых высокоактивных противоопухолевых препаратов позволило добиться выраженного непосредственного эффекта у 80% больных РЯ, при этом полная ремиссия отмечается у 50% пациенток [7,12,13]. Следует, однако, признать, что, несмотря на наличие активных цитостатиков и различных схем полихимиотерапии, у значительного числа женщин в различные сроки отмечается рецидив болезни. Необходимо также отметить, что у 15-20% больных РЯ имеет место первичная лекарственная резистентность, и в этих случаях не удается достичь лечебного эффекта при использовании схем 1 линии химиотерапии. Кроме того, все пациентки, у которых развивается рецидив болезни, становятся резистентными к стандартной химиотерапии [14,15].
После окончания химиотерапии прогрессирование болезни может наступить в ранние сроки (менее чем через 6 месяцев – так называемый «ранний рецидив»), через 6-12 месяцев и в более поздние сроки. Это позволило исследователям выделить резистентный, умеренно чувствительный и высокочувствительный РЯ по отношению к современным противоопухолевым препаратам.
Проведенный анализ эффективности медикаментозного лечения РЯ, в зависимости от времени возникновения рецидива, показал, что данный фактор существенно влияет на результаты его применения в режиме 2 и 3 линий химиотерапии.
В настоящее время в России и за рубежом «золотым стандартом» первой линии химиотерапии РЯ является комбинация карбоплатина и паклитаксела (Таксол). В то же время, продолжается широкое использование схемы, включающей цисплатин и циклофосфамид (Циклофосфан).
Несмотря на применение наиболее активной схемы химиотерапии в качестве 1 линии, у больных с распространенным РЯ в большом числе случаев возникает рецидив болезни.
В последние годы ведется активное изучение эффективности различных противоопухолевых препаратов в качестве средств 2 и 3 линий химиотерапии у больных с резистентным РЯ. Для чувствительных к препаратам платины больных при сроках возобновления роста опухоли 6-12 месяцев и более показано назначение первичной схемы лечения.
Так, 25 больным, у которых рецидив РЯ был зарегистрирован через 6 и более месяцев после полной клинической ремиссии в результате первоначальной терапии паклитакселом и препаратами платины, Rose P. и соавт. [16] снова назначали лечение паклитакселом 135 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии и карбоплатином в дозе AUC 5-6, каждый 21 день. Среди 20 больных с измеряемыми и подлежащими оценками опухолями их полная регрессия была отмечена в 14 (70%) случаев, в 4 (20%) – имела место частичная регрессия. Медиана времени без прогрессирования болезни составила 9+ месяцев (от 2 до 15+). Для больных, подлежащих оценке эффекта, это время составило 7+ месяцев. Общая выживаемость в этой группе равнялась 10+ месяцев (от 2 до 21+).
В другом исследовании [17] 84 из 244 женщин, леченных по поводу рецидива РЯ, в качестве 2 линии химиотерапии повторно получали карбоплатин и паклитаксел (Таксол). У 66 из них рецидив был диагностирован при компьютерном обследовании и определении онкомаркера СА-125. Карбоплатин применялся в дозе AUC 5-6, а паклитаксел – по 135 мг/м2 каждые 3 недели или 60-80 мг/м2 раз в неделю.
Из 66 оцененных больных у 28 (42,4%) была достигнута полная ремиссия, у 18 (27,3%) – частичный эффект. Таким образом, у больных с рецидивом РЯ, чувствительных к первичному лечению, лечебный эффект был отмечен в 69,7% случаев.
Непосредственный лечебный эффект зависел от времени возникновения рецидива заболевания. В группе больных, у которых рецидив развивался в интервале 6-11 месяцев, он был зарегистрирован у 67% женщин, а в интервале 12-24 месяца – у 79%. Общая трехлетняя выживаемость достигала 72%. В группе больных, у которых рецидив регистрировался в сроки от 6 до 11 месяцев, этот показатель составлял 42%. При возникновении рецидива через 12-24 месяца такая выживаемость достигалась в 63% случаев, а при рецидиве болезни в сроки, превышающие 24 месяца, - в 84%.
Трехлетняя выживаемость не различалась у больных, которым после выявления рецидива РЯ выполнялась операция. У 7 (8,3%) пациенток при проведении химиотерапии были отмечены токсические реакции в виде сенсорной нейропатии, у 5 – имели место аллергические реакции, у одной из них анафилактический шок, смертельных случаев не зарегистрировано.
В аналогичном исследовании [18] рецидив РЯ был отмечен 43 из 241 больной РЯ, подвергнутых терапии карбоплатином и Таксолом. Этим женщинам назначалось повторное лечение карбоплатином в дозе AUC 5 и Таксолом – 175 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии. В среднем было проведено 6 циклов (от 3 до 9). Противоопухолевый эффект оценивался у 37 больных. Среди них полная регрессия была отмечена у 21 (57%) пациентки, частичная – у 10 (27%). Общая эффективность достигала 84%. При полной ремиссии медиана без прогрессирования составила 10,2 месяца, а общая выживаемость – 13,2 месяца. При частичном эффекте – 8,0 и 14,9 месяца соответственно.
Наиболее частым побочным эффектом проводившейся химиотерапии была миелотоксичность. У 10 больных доза препаратов была редуцирована: в связи с нейтропенией у 6 пациенток, из-за нарушения функции почек – у 4.
Несомненный интерес представляют данные об использовании монохимиотерапии Таксолом в качестве 2 линии у больных с рецидивом РЯ, получавших в качестве 1 линии Таксол, карбоплатин или цисплатин [19].
Монотерапия Таксолом в дозе 135-175 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии проводилась 34 пациенткам с рецидивом РЯ. Циклы повторялись каждые 3 недели. У 15 (44%) женщин был достигнут лечебный эффект. У больных, резистентных к препаратам платины, он был зарегистрирован в 5 (33%) случаях, при опухолях, чувствительным к этим противоопухолевым средствам - в10 (53%). Медиана продолжительности безрецидивного течения болезни составила 8,5 месяца. Медиана выживаемости у больных, леченных без эффекта, равнялась 9 месяцам, в группе пациенток с лечебным эффектом этот показатель достигал 17 месяцев, т.е. был в 2 раза большим.
Из токсических эффектов химиотерапии наиболее часто отмечалась сенсорная нейропатия, наблюдавшаяся у 13 больных (2 степень – в 5 случаях). Нейтропения II и III степени имела место у 3 пациенток.
Таким образом, у больных, опухоли которых были чувствительны к Таксолу и препаратам платины при первичном лечении, а рецидив РЯ развивался в поздние сроки, целесообразно проводить химиотерапию теми же препаратами, так как их повторное применение дает достаточно обнадеживающие результаты.
У больных чувствительных к препаратам платины в первой линии химиотерапии активными в качестве монотерапии оказались и другие цитостатики. В таблице 1 представлены сводные данные по непосредственной эффективности различных противоопухолевых препаратов, использованных в качестве 2 линии химиотерапии.
Учитывая эффективность новых цитостатиков при их использовании в монорежиме при резистентном РЯ, были предприняты попытки разработки и клинической апробации различных схем полихимиотерапии. Многообещающие результаты были получены при применении у больных этой формой РЯ гемцитабина (Гемзар) в комбинации с цисплатином (табл. 2).
Таким образом, даже у такой неблагоприятной категории больных РЯ сочетанное использование гемцитабина и цисплатина позволяло достигнуть не только выраженного непосредственного эффекта, но и полной регрессии опухоли в 9-29% случаев, что свидетельствует о высокой противоопухолевой активности данной комбинации цитостатиков.
С целью снижения нейротоксичности цисплатин был заменен на карбоплатин. Было показано, что эта схема также является высокоэффективной – ее общий эффект колебался в пределах 62-69% (табл. 3).
Гемцитабин в сочетании с карбаплатином оказался более активным, чем в комбинации с цисплатином. Это можно объяснить существованием синергизма между этими препаратами. Известно также, что механизм развития резистентности опухолевых клеток к препаратам платины обусловлен повышенной репаративной способностью ДНК, а гемцитабин, в силу биохимических особенностей взаимодействия с ДНК, препятствует этому процессу. Кроме того, профиль токсичности у указанных препаратов платины различен, что является немаловажным фактором в клинической онкологии [8].
Учитывая высокую эффективность гемцитабина при резистентных к препаратам платины формах РЯ, были изучены схемы полихимиотерапии с включением паклитаксела (Таксол). Данные об эффективности ее применения в таблице 4.
Представленные данные свидетельствуют о том, что комбинация гемцитабина с паклитакселом (Таксол) по эффективности не уступает схеме с включением препаратов платины и может быть рекомендована больным с нарушением функции почек.
В последние годы большое внимание уделяется изучению активности нового, оригинального противоопухолевого препарата Гикамтина (топотекан). Уникальность Гикамтина заключается в его механизме действия: он является ингибитором топоизомеразы 1 – фермента, участвующего в репликации ДНК.
В начальных исследованиях [9,28,29] противоопухолевой эффективности Гикамтина в качестве препарата 2 линии у больных, чувствительных к препаратам платины, она колебалась в пределах 33-38% со средней длительностью ремиссии 8-11 месяцев.
В другом исследовании [30] сравнивалась непосредственная эффективность Гикамтина и паклитаксела (Таксол) у 226 больных РЯ в качестве 2 линии после применения препаратов платины. Гикамтин назначался в стандартном режиме 1,5 мг/м2 x 5 дней, паклитаксел (Таксол) – в дозе 175 мг/м2 в виде трехчасовой инфузии. Общий лечебный эффект в виде полной и частичной ремиссии был достигнут в 20,5% и 13% случаев соответственно.
Следует подчеркнуть, что эффективность Гикамтина, как и других цитостатиков, зависит от результатов предшествующего лечения. При его использовании у 111 больных РЯ, резистентных к препаратам платины, непосредственный эффект был зарегистрирован у 5,9% пациенток, при частичной резистентности к платине этот эффект отмечался у 17,8% женщин.
При опухолях, чувствительных к препаратам платины, если рецидив был диагностирован более чем через 6-12 месяцев с момента завершения лечения, Гикамтин был эффективен у 26,6% пациенток.
Имеется небольшой клинический опыт применения при РЯ различных комбинаций Гикамтина с другими активными цитостатиками. Так, 36 больным РЯ, у 19 из которых был отмечен ранний рецидив опухоли (до 6 месяцев после окончания химиотерапии 1 линии препаратами платины и таксанами), назначалась комбинация Гикамтина в дозе 1,25 мг/м2 внутривенно в 1-3 дни и Циклофосфан – 600 мг/м2 в 1 день. Курсы повторяли каждые 3 недели. Лечебный эффект наблюдался у 25% больных, средняя продолжительность ремиссии составляла более 5 месяцев. Полученный результат следует признать высоким, так как более половины больных (с ранним рецидивом заболевания) имели неблагоприятный прогноз.
Наиболее грозным осложнением химиотерапии в этой группе больных была нейтропения IV степени, зарегистрированная в 68,8% случаев, фебрильная нейтропения развилась у 7,1% больных. Тромбоцитопения III степени наблюдалась в 18% случаев [31].
В другом клиническом исследовании [32] Гикамтин вводился в дозе 0,5 мг/м2 x 5 дней в сочетании с Гемзаром (гемцитабин) – 800 мг/м2 в 1 день и 600 мг/м2 в 8 день. У 5 из 10 больных был отмечен лечебный эффект, у одной пациентки достигнута полная регрессия опухоли.
Основной лимитирующей токсичностью Гикамтина является нейтропения III-IV степени. Пик снижения лейкоцитов регистрируется к 7-9 дню от момента завершения лечения.
В 70-х гг. прошлого века в терапии РЯ широко использовался противоопухолевый препарат алтретамин (Гексален), который по механизму действия является алкилирующим агентом. При приеме алтретамина внутрь в желудочно-кишечном тракте абсорбируется до 90 % принятой дозы, при этом пиковая концентрация препарата отмечается в течение от 1 до 3 часов [10].
Эффективность Гексалена у больных РЯ, резистентных к препаратам платины, колебалась в пределах от 14% до 21% [11].
Были представлены результаты применения Гексалена в сочетании с Гемзаром (8 больных) и Вепезидом (этопозид; 10 больных). Гексален назначался в дозе 160 мг/м2 в сутки с 1 по 14 день, Гемзар – по 800 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни. В другой схеме Гексален использовали в аналогичном режиме, а Вепезид – в дозе 90-60 мг/м2 внутрь с 1 по 14 день.
При применении Гексалена в комбинации с Гемзаром у 4 больных была отмечена частичная регрессия опухоли, в 2 случаях – достигалась стабилизация процесса. Наиболее частыми проявлениями токсичности являлись тошнота, рвота и периферическая нейротоксичность I-II степени у 4 больных.
При назначении Гексалена и Вепезида непосредственный эффект был зарегистрирован у 5 больных, причем у 2 из них наблюдалась полная регрессия опухоли. Из числа побочных явлений наиболее часто в этой группе отмечался стоматит – в 5 случаях, нейротоксичность имела место у 2 женщин.
Таким образом, авторам удалось достичь непосредственного эффекта при использовании Гексалена и Вепезида у 50% больных, что является несомненным успехом при использовании схем 2 линии химиотерапии.
Следовательно, постулирование схем лечения в рамках 2 и 3 линий химиотерапии РЯ является, очевидно, достаточно условным. В то же время, наиболее предпочтительной схемой 1 линии химиотерапии этого заболевания является комбинация таксанов и препаратов платины, непосредственная эффективность которой превышает 80%.
При первично-резистентном РЯ и так называемом «раннем рецидиве» опухоли до 6 месяцев после применения схем 1 линии химиотерапии использование различных препаратов и схем лечения во 2 линии оказалось эффективным в 20-50% случаев. К сожалению, полные ремиссии редки.
В связи с этим необходимо продолжение поиска новых подходов к лечению РЯ с использованием — биотерапии; вакцин; препаратов, влияющих на различные этапы молекулярной трансформации нормальных клеток в опухолевые; фотодинамической терапии.
