Введение
За последние годы заболеваемость папилломавирусной инфекцией (ПВИ) неуклонно растет. По данным Всемирной организации здравоохранения, вирус папилломы человека (ВПЧ) является самой распространенной вирусной инфекцией половых путей. ВПЧ в настоящее время считается этиологическим фактором в развитии предрака и рака шейки матки (РШМ), а также рассматривается в качестве причины дистрофических и злокачественных заболеваний вульвы и влагалища у женщин, онкологических заболеваний мочеполовых органов у мужчин [18].
Поиск путей решения проблемы широкого распространения ВПЧ-инфекции – важнейшая медико-социальная проблема современного здравоохранения. C увеличением риска развития ВПЧ-инфекции ассоциированы низкая сексуальная культура населения, частая смена половых партнеров, незащищенный секс. Вышеперечисленное способствует росту числа воспалительных заболеваний генитального тракта, нарушению репродуктивной функции, а также формированию цервикальной интраэпителиальной неоплазии и РШМ [2, 11].
Этиология и патогенез ВПЧ-инфекции
В настоящее время известно около 600 типов папилломавирусов, из них более 40 могут вызывать поражение аногенитального тракта (половые органы и перианальная область) мужчин и женщин и появление остроконечных кондилом. Около 13 типов ВПЧ – высокоонкогенного риска, из которых 16-й и 18-й типы ответственны более чем за 70% всех случаев рака и предраковых патологических состояний шейки матки. Масса фактических данных свидетельствует о связи ВПЧ с раком ануса, вульвы, влагалища и пениса [8, 14]. Несмотря на то что эти виды рака распространены меньше, чем РШМ, их связь с ВПЧ делает их потенциально предотвратимыми благодаря использованию таких же стратегий первичной профилактики, как и для РШМ. Типы ВПЧ, не вызывающие рак (особенно типы 6 и 11), могут вызывать остроконечные кондиломы и респираторный папилломатоз. Остроконечные кондиломы широко распространены и крайне инфекционны [2, 7].
Большинство сексуально активных женщин и мужчин приобретают инфекцию при первом половом акте, а некоторые могут быть повторно инфицированы. Основной путь передачи ВПЧ – контактный. Использование барьерных методов контрацепции не достаточная защита от ВПЧ, т.к. инфицирование может произойти при контакте с пораженной кожей губ, паховой или анальной области, что не может быть предотвращено при использовании презервативов. Большое значение для развития ПВИ имеет возраст человека. Мишенью для воздействия ВПЧ служит метапластический эпителий в зоне трансформации шейки матки. Наибольшая метапластическая активность наблюдается в пубертатном возрасте и при беременности, снижается после менопаузы. Согласно современным исследованиям, частота инфицирования ВПЧ у молодых девушек (18–30 лет) достигает 80%, что объясняется высоким числом половых партнеров, незащищенными половыми актами, вредными привычками. Кроме того, инфицирование ВПЧ взаимосвязано с другими генитальными инфекциями: бактериальным вагинозом, трихомониазом, хламидиозом, микоуреаплазмозом, кандидозом и др. [11, 18]. Более чем у 80% женщин ВПЧ диагностируют уже через 2 года после начала половой жизни, при этом при наличии одного полового партнера вирусом заражаются до 20% [8]. Риск инфицированности одним штаммом ВПЧ не снижает риска инфицированности филогенетически родственным типом вируса.
С ВПЧ ассоциированы такие заболевания урогенитального тракта, как хронический эндоцервицит и вагинит, кондиломы шейки матки и наружных половых органов, CIN (сervical intraepithelial neoplasia), РМШ, внутриэпителиальные неоплазии вульвы (VIN – vulvar intraepithelial neoplasia) и вагины (VaIN – vaginal intraepithelial neoplasia), простатическая интраэпителиальная неоплазия (PIN – prostate intraepithelial neoplasia) и анальная интраэпителиальная неоплазия (AIN – anal intraepithelial neoplasia). ВПЧ обнаруживают у 99,7% женщин с гистологически подтвержденным диагнозом РШМ [24, 25].
По данным различных исследований, с ВПЧ-инфекцией ассоциируются неблагоприятные акушерские и неонатальные исходы. Так, отмечено увеличение риска самопроизвольного прерывания беременности, спонтанных преждевременных родов, преждевременного излития околоплодных вод у пациенток с ПВИ, также носительство ВПЧ ассоциируют с неудачными исходами программ вспомогательных репродуктивных технологий [9, 13, 16].
При попадании вируса ВПЧ в организм происходит инфицирование базального слоя эпителия, в основном зоны перехода многослойного плоского эпителия в цилиндрический эпителий. В зараженной клетке вирус существует в двух формах: эписомальной (вне хромосом клетки), которая считается доброкачественной формой, и интросомальной – интегрированной (встроенная в геном клетки), которую определяют как злокачественную форму паразитирования вируса. Длительное персистирование ВПЧ сопровождается развитием вторичных иммунодефицитных состояний, обусловленных истощением и как следствие – недостаточной работой звеньев иммунной системы. При персистировании ВПЧ в базальных клетках эпителия значительно возрастает вероятность встраивания вирусного генома в ДНК. После данной интеграции запускается повышенная экспрессия вирусных белков Е6 и Е7, которые останавливают экспрессию гена p53, регулирующего клеточный цикл клетки. В результате останавливается клеточная дифференцировка и отключаются механизмы апоптоза, что может инициировать развитие неоплазии. Кроме этого экспрессия вирусных онкогенов Е6 и Е7 снижает чувствительность инфицированных клеток к действию интерферонов и приводит к ослабленному иммунитету при ВПЧ [10, 17].
В то же время ведущим механизмом защиты в организме человека на внедрение ВПЧ-инфекции является активация цитотоксических лимфоцитов. Цитотоксическая иммунная реакция при CIN включает четыре этапа: фагоцитоз и презентацию антигенов ВПЧ цервикальными макрофагами, активацию Т-хелперов 1-го типа, цитотоксических Т-лимфоцитов и уничтожение пораженных вирусом клеток. Также известно, что эффекторные клетки иммунной системы продуцируют ряд цитокинов, в т.ч. интерфероны α (ИФН-α), ИФН-β и ИФН-γ, которые снижают транскрипцию генов Е6 и Е7 у ВПЧ 16-го, 18-го и 33-го типов в трансформированных вирусами клетках [17].
Диагностика ПВИ
Своевременное проведение диагностики и адекватное лечение заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВПЧ, служат необходимыми профилактическими мероприятиями в отношении развития цервикальной карциномы [12]. Однако в диагностике латентной и субклинической форм ПВИ существуют некоторые трудности, поскольку вышеуказанные формы инфекции могут одновременно сосуществовать с клинически выраженной инфекцией, приводя к рецидивам после лечения видимых очагов ПВИ. При этом даже конизация шейки матки не всегда дает полный лечебный эффект, т.к. в оставшемся эпителии могут сохраняться очаги неоплазии [4, 6, 7, 19, 25].
Лечение ПВИ
В настоящее время определено несколько основных правил лечения ПВИ, следование которым позволяет достигать наилучших результатов. Главным принципом терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний остается использование различных способов деструкции очагов поражения. Предложена масса лечения аномально измененного эпителия шейки матки, а также влагалища и вульвы, однако остается вероятность развития рецидивов, частота которых составляет в среднем 25–30% в течение 3 месяцев после лечения [6–8]. Кроме того, на рецидивирование ПВИ влияет состояние иммунной системы. Показано, что у ВИЧ-инфицированных пациентов рецидивы возникают гораздо чаще, с большей площадью поражений, чем у иммуннокомпетентных больных [15]. Наряду с деструктивными методами лечения необходимо проведение длительных курсов антивирусной и иммуномодулирующей терапии, т.к. формирование дисплазий является прогностическим признаком возможной малигнизации клеток в очагах поражения и развития рака. Доказанное участие иммунных механизмов в развитии ВПЧ-инфекции, проявляющееся вторичным иммунодефицитом, служит обоснованием к использованию в ее терапии иммуномодулирующих лекарственных средств [17]. В комплекс иммунотерапии следует включать препараты локального действия для стимуляции иммунитета в области очагов поражения и средства системного действия.
В последние годы широкое применения в клинической практике приобрело универсальное иммуностимулирующее средство, обладающее противовирусным действием, – инозин пранобекс (Изопринозин). Известно, что инозин пранобекс используется в мировой медицинской практике с начала 1970 г. Механизм действия препарата заключается в блокировании размножения вирусных частиц путем повреждения их генетического аппарата, стимуляции активности макрофагов, пролиферации лимфоцитов и образования цитокинов. Инозин пранобекс является единственным иммуномодулирующим средством, рекомендованным Европейским руководством по лечению дерматологических болезней, что безусловно свидетельствует о клинической значимости этого лекарственного препарата. Эффективность и безопасность применения инозина пранобекса подтверждены различными отечественными и зарубежными авторами [1, 3, 6, 7, 19, 26].
Исследования показали, что инозин пранобекс увеличивает активность клеточного иммунитета путем стимуляции дифференцировки Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, функции Т-супрессоров, Т-хелперов, повышения экспрессии рецепторов к иммуноглобулину G и компонентам комплемента, препарат способствует увеличению продукции интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-2, при этом регулирует экспрессию рецепторов ИЛ-2, существенно повышает секрецию эндогенного ИФН-γ и уменьшает продукцию ИЛ-4 в организме [23]. Таким образом, препарат потенцирует активацию лимфопролиферативного ответа в митогенных или антиген-презентирующих клетках [19].
Посредством активирующего действия на нейтрофильные гранулоциты инозин пранобекс стимулирует хемотаксическую и фагоцитарную активность моноцитов, макрофагов и полиморфноядерных клеток. Противовирусное действие препарата реализуется через встраивание инозина в рибосомы пораженной вирусом клетки, изменение ее стереохимического строения, вследствие этого нарушается присоединение адениловой кислоты к вирусной РНК, подавляются биосинтез РНК и трансляция вирусных белков, а также репликация ДНК вируса. Кроме этого инозин пранобекс в высоких концентрациях способен ингибировать активность цГМФ-фосфодиэстеразы [19].
Вышеуказанное комплексное действие инозина пранобекса объясняет его успешное применение при различных инфекционных заболеваниях. Указанные механизмы определяют противовирусную активность препарата, которая носит неспецифический характер и установлена в отношении значительного числа вирусов. В течение многих лет препарат успешно используют в лечении герпесвирусных инфекций (включая герпес Zoster), кори, эпидемического паротита, вирусных гепатитов, ПВИ, подострого склерозирующего панэнцефалита, острых и хронических вирусных гепатитов B и C; хронических инфекционных заболеваний мочевыводящей и дыхательной систем и др. [22, 26].
В частности, польскими исследователями показана высокая клиническая эффективность инозина пранобекса при терапии инфекции, вызванной вирусом Коксаки, вирусом парагриппа, энтеровирусной инфекции [21]. Также отмечено значимое снижение репликации вируса гепатита на фоне терапии инозином пранобексом.
В исследовании in vitro авторы показали прямое противовирусное и иммуномодулирующее действия инозина пранобекса при заражении клеток вирусом гепатита [20].
Иммуномодулирующее действие препарата доказано в исследовании по изучению влияния инозина пранобекса на уровень цитокинов у здоровых испытуемых. Авторы показали, что при приеме препарата достоверно повышалась сывороточная концентрация ИФН-γ, ИЛ-2, ИЛ-10 и фактора некроза опухоли α, кроме того, препарат проявлял выраженную противовирусную активность in vivo в отношении множества известных вирусов, включая ВПЧ [23].
В различных работах показано, что ВПЧ-инфекция, особенно на ранних стадиях, может быть успешно вылечена до полной ликвидации вируса. Инозин пранобекс, имеющий двойное действие и наиболее распространенную базу доказательств, может быть признан оптимальным вариантом лечения для ПВИ.
Отечественными авторами доказано, что использование инозина пранобекса в комплексном лечении хронического цервицита, ассоциированного с ВПЧ-инфекцией, способствует противовоспалительному эффекту, а также приводит к полной элиминации ВПЧ в 82% случаев [3]. Также отмечена высокая клиническая эффективность применения инозина пранобекса в терапии доброкачественных заболеваний, вызванных ВПЧ, которая составила от 83 до 100% [8]. Для пациенток с начальными повреждениями эпителия шейки матки, ассоциированными с ВПЧ, также было продемонстрировано преимущество применения инозина пранобекса по сравнению с выжидательной тактикой [4]. У пациенток с патологией шейки матки на фоне ПВИ в 94,1% случаев цитологическое и кольпоскопическое исследования не выявили изменений через 3 и 6 месяцев после комбинированного лечения (деструкция очагов аргоноплазменной коагуляцией и применение инозина пранобекса), а элиминация вируса была достигнута 91,2% женщин [6].
По данным Е.В. Бахидзе и соавт. [1], пациенток с CIN I и длительной персистенцией ВПЧ применение противовирусного и иммуномодулирующего лечения инозином пранобексом привело к регрессу неопластических изменений эпителия и очищению от ВПЧ у 90% пациенток.
Кроме этого для инозина пранобекса продемонстрирована эффективность комбинированного лечения ПВИ остроконечных кондилом у мужчин. По данным авторов, рецидив заболевания спустя 8 месяцев в группе больных, подвергшихся только деструктивным методам лечения, диагностировали в 32% наблюдений, в группе комбинированной терапии (деструкция+инозин пранобекс) – лишь в 7% [7].
Проведенные исследования по применению инозина пранобекса [7] показали высокую клиническую эффективность при вспомогательной иммунотерапии ВПЧ-ассоциированных поражений слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализации. Большинство авторов однозначно высказываются в пользу вспомогательной иммунотерапии инозином пранобексом при традиционной терапии генитальной патологии, ассоциированной с ВПЧ [1, 7, 8].
Заключение
Таким образом, ВПЧ-ассоцииро-ванные заболевания гениталий являются широко распространенным видом патологии, имеющим большую медико-социальную значимость из-за высокого риска развития неопластических процессов, прежде всего РШМ. Экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о том, что иммунные механизмы играют важную роль в патогенезе ВПЧ-ассоциированных заболеваний и обусловленных ими вторичных иммунодефицитов, что позволило включить иммуномодулирующие лекарственные средства в арсенал терапевтических мероприятий при данных заболеваниях. Препарат инозин пранобекс эффективен и безопасен в лечении различных клинических форм ПВИ как на ранних стадиях, в т.ч. в качестве монотерапии, так и на поздних – в составе комбинированной лекарственной и деструктивной терапии, что обосновывает адекватность и целесообразность его применения в лечении ВПЧ-ассоциированных поражений нижнего отдела генитального тракта.
