Введение
В настоящее время крапивницу рассматривают как группу заболеваний, которая характеризуется развитием зудящих высыпаний в виде волдырей и/или ангиоотеков. Заболевание довольно часто встречается среди всех возрастных групп. Распространенность острой крапивницы составляет 20%, среди детского населения – 2,1–6,7%, при этом острая крапивница у детей встречается чаще, чем у взрослых. Хроническая спонтанная крапивница поражает до 0,5–5% населения [1], причем результаты исследований показывают, что у женщин хроническая крапивница (ХК) встречается в 2 раза чаще, чем у мужчин. Пик заболеваемости у взрослых приходится на период между 30 и 49 годами [2, 3]. Новые данные также показывают, что распространенность ХК у детей такая же или выше, чем у взрослых, и оценивается в среднем в 1% [4]. Согласно результатам недавнего систематического обзора и мета-анализа, существуют региональные различия, поскольку точечная распространенность ХК выше в Азии (1,4%) по сравнению с Европой (0,5%) и Северной Америкой (0,1%) [5].
Вследствие широкой распространенности, особенно среди населения трудоспособного возраста, ХК является серьезным и актуальным вопросом и представляет особый интерес, т.к. данное заболевание может серьезно влиять на качество жизни (КЖ) пациента, провоцируя потерю производительности труда и ухудшение психо-эмоционального состояния пациента, снижая его социальную активность.
Спектр клинических проявлений различных подтипов крапивницы очень широк. Кроме того, у любого пациента могут сосуществовать два или более различных подтипов крапивницы. Острая спонтанная крапивница определяется как появление спонтанных волдырей, ангионевротического отека или того и другого в течение менее 6 недель. ХК проявляется в виде повторяющихся эпизодов волдырей в течение 6 недель или более.
Согласно современным руководствам, ХК делят на спонтанную (или идиопатическую) и индуцируемую формы. В то время как спонтанная (идиопатическая) ХК возникает по неизвестной причине, хроническая индуцируемая крапивница провоцируется различными физическими или нефизическими факторами. По характеру течения ХК подразделяют на рецидивирующую и персистирующую, характеризующуюся постоянным появлением уртикарий.
Хроническая индуцируемая крапивница возникает из-за воздействия специфических раздражителей и включает физическую крапивницу (простой и симптоматический дермографизм, крапивница отложенного давления, холодовая крапивница, крапивница, вызванная физической нагрузкой и тепловым воздействием, солнечная и вибрационная крапивница) и нефизическую крапивницу (холинергическую, контактную и аквагенную) [6].
Развитие ХК опосредовано высвобождением вазоактивных медиаторов из тучных клеток кожи под действием различных стимулирующих факторов, что подтверждается повышенным содержанием гистамина в сыворотке.
Иногда постановка окончательного диагноза может занимать длительное время (по данным литературы, до 2 лет), что ведет к возникновению проблем и ограничений в повседневной деятельности, особенно связанной с работой и физическим трудом. В отдельных случаях проявления и последствия крапивницы могут быть жизнеугрожающими: например, пациенты с холинергической крапивницей, у которых развивается крапивница после физической нагрузки или любого другого триггера, повышающего внутреннюю температуру тела, могут подвергаться риску анафилаксии.
Бремя ХК для пациентов, их семей и друзей, системы здравоохранения и общества значительно. Результаты опроса пациентов для оценки влияния заболевания на жизнь, а именно таких, как показатель активности крапивницы (UAS), показатель активности ангионевротического отека (AAS), опросник КЖ (CU-Q2oL), опросник КЖ при ангионевротическом отеке (AE-QoL) и тест контроля крапивницы (UCT) в исследованиях и клинической практике показывают, что крапивница заметно влияет как на объективное функционирование, так и на субъективное благополучие. Ранее O. Donnell et al. обратили внимание, что показатели состояния здоровья у пациентов с ХК сравнимы с таковыми пациентов с ишемической болезнью сердца. Кроме того, наличие заболевания влечет за собой значительные расходы для пациентов и общества [7].
Совокупность данных факторов делает изучение патогенеза ХК актуальным на данный момент, а как результат – разработку новых схем лечения и эффективных препаратов.
Одним из важных направлений в изучении крапивницы является поиск специфических гистологических биомаркеров для различных подтипов крапивницы и для ее дифференциальной диагностики с другими заболеваниями.
Патогенез ХК
Патогенез ХК основан на активации тучных клеток и как следствие – на высвобождении провоспалительных медиаторов (таких, как гистамин, триптаза, лейкотриены, серотонин, фактор, активирующий тромбоциты, цитокины), что приводит к активации чувствительных нервов, вазодилатации и экстравазации плазмы, а также к рекрутированию клеток в очаги крапивницы.
В коже, пораженной волдырями, практически всегда наблюдается повышенная активность молекул адгезии эндотелиальных клеток, нейропептидов и факторов роста, а также смешанный воспалительный периваскулярный инфильтрат различной интенсивности, состоящий из нейтрофилов с эозинофилами или без них, базофилов, макрофагов и Т-клеток, но без некроза сосудистой стенки, который является отличительной чертой уртикарного васкулита [8, 9].
Механизмы дегрануляции тучных клеток могут включать связывание иммуноглобулинов Е (IgE) с высокоаффинными рецепторами (FcεRI) на поверхности тучных клеток. У 45% пациентов с ХК определяются IgG аутоантитела против как IgE (5–10%), так и FcεRI (35–40%). Эти IgG аутоантитела могут связывать FcεRI на тучных клетках и базофилах, приводя к их активации. Помимо аутореактивных IgG формируются аутореактивные IgE антитела (IgE анти-TПO, IgE анти-dsDNA и ssDNA, IgE анти-ИЛ-24 и другие), которые вызывают дегрануляцию тучных клеток и базофилов [6–8]. Аутоиммунная теория развития идиопатической ХК подтверждается в 45–50% случаев [9].
Интересный факт: уровни аутоантител при спонтанной ХК не зависят от активности заболевания, что частично объясняет сохранение положительного результата кожного теста с аутологичной сывороткой (ASST), даже когда пациенты со спонтанной ХК находятся в клинической ремиссии, особенно пациенты с аутоиммунным тиреоидитом [9, 10]. Высвобождающие гистамин аутоантитела, присутствующие в сыворотке пациентов с ХК, действуют путем перекрестного связывания IgE-рецепторов клеточной поверхности.
Концепция перекрывающихся аутоиммунных заболеваний предполагает, что нарушения, которые носят аутоиммунный характер, возникают с повышенной частотой у пациентов с известным аутоиммунным заболеванием. Многочисленные аутоиммунные состояния, включая системную красную волчанку, полимиозит, дерматомиозит и ревматоидный артрит, связаны с ХК.
Одно крупное популяционное исследование с участием более 12 тыс. человек, проведенное крупной организацией по поддержанию здоровья в Израиле, показало, что пациентки с ХК демонстрируют значительно более высокую заболеваемость ревматоидным артритом, синдромом Шегрена, непереносимостью глютена, сахарным диабетом I типа и системной красной волчанкой, чем пациентки без спонтанной ХК. Хотя мужчины также продемонстрировали более высокие шансы наличия этих аутоиммунных состояний по сравнению с контрольной группой, эти цифры не достигли статистической значимости.
При дальнейшем исследовании серологических маркеров аутоиммунного заболевания было установлено, что у пациентов со спонтанной ХК по сравнению с контрольной группой значительно более высокие уровни антител к тиреопероксидазе (анти-ТПО), антинуклеарных антител (АНА), антитиреоглобулина (т.е. антимикросомальные), ревматоидного фактора, антител IgA к трансглютаминазе и антител к париетальным клеткам с анти-ДНК и антител к кардиолипину. Более того, средний объем тромбоцитов (MPV) отмечен как аномально высокий у 29% пациентов со спонтанной ХК и только у 1% контрольных субъектов. Повышение MPV происходит, когда организм вырабатывает тромбоциты с большей скоростью и имеет тенденцию коррелировать с уровнями системного воспаления.
Кроме того, тот факт, что распространенность вышеупомянутых аутоиммунных состояний у пациентов с ХК гораздо выше, чем в общей популяции, усиливает теорию, согласно которой основная патология спонтанной ХК имеет аутоиммунную природу. Перекрывающиеся аутоиммунные состояния с высокой вероятностью могут быть диагностированы в первые 6 месяцев от начала ХК и в течение первых 10 лет после начала крапивницы. Общим патогенетическим механизмом между этими состояниями является наличие аутоантител на фоне хронического воспаления.
Термин «аутоаллергия» относится к IgE-опосредованной реакции гиперчувствительности типа I против собственных антигенов, которая в свою очередь может способствовать дегрануляции базофилов и тучных клеток. Впервые он был предложен Rorsman et al. как объяснение базопении, вызванной крапивницей.
Недавно у пациентов со спонтанной ХК было продемонстрировано более 200 аутоантигенов IgE, отсутствовавших в здоровой контрольной группе, среди которых был интерлейкин-24 (ИЛ-24). В дальнейшем это может послужить еще одной ветвью для исследования аутоиммунной природы спонтанной ХК [11, 12].
Еще одно звено патогенеза крапивницы не является аутоиммунным по своей природе, но включает нарушение регуляции внутриклеточных сигнальных путей в тучных клетках и базофилах, что приводит к дефектам переноса или функции этих клеток. Дегрануляция тучных клеток может быть вызвана компонентами комплемента, нейропептидами и неизвестными механизмами. Некоторые неиммунологические факторы, такие как тепло или холод, ряд препаратов (нестероидные противовоспалительные средства, противовирусные, опиаты и др.), могут приводить к активации и дегрануляции тучных клеток.
Лечение и контроль заболевания
В настоящее время целью лечения ХК является поддержание стойкой ремиссии и улучшение КЖ пациента. Контроль заболевания начинается с точной идентификации и предотвращения триггеров, т.е. с устранения основной патологии, когда это возможно, и предотвращения дегрануляции тучных клеток. У любого пациента с ХК в первую очередь необходимо устранить потенциальные провоцирующие факторы, включая препараты, которые могут вызывать неаллергические реакции гиперчувствительности (чаще всего нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента) [13].
Лечащему врачу, который ведет пациентов с ХК, для наилучшего контроля, адекватной оценки активности и возможной коррекции терапии важно учитывать спектр оцениваемых пациентами результатов (PROMs). Активность болезни (т.е. бремя симптомов), влияние болезни (т.е. ухудшение КЖ) и контроль заболевания, который имеют пациенты, – это понятия, связанные между собой. Высокая активность заболевания часто сопровождается низкими КЖ и уровнем контроля заболевания. Однако активность заболевания лишь умеренно коррелирует с ухудшением КЖ у пациентов с спонтанной ХК. Другими словами, у некоторых пациентов наблюдается заметное ухудшение КЖ, хотя бремя симптомов у них довольно низкое.
У других пациентов наблюдается высокая активность заболевания, но лишь умеренное нарушение КЖ. Повлиять на это может наличие или отсутствие способности адаптации к стрессовой ситуации или сопутствующим заболеваниям, таким как депрессия и тревога, которые часто встречаются у пациентов с ХК. Однако ясно, что цели эффективного лечения, т.е. отсутствие признаков и симптомов, нормализация КЖ и полный контроль, лучше всего достигаются при оценке с помощью соответствующих инструментов [14, 15].
В рутинной практике врача-аллерголога и дерматовенеролога возможно применение следующих тестов для оценки активности крапивницы, лечения и влияния на КЖ пациента: UAS 7 (Urticaria Activity Score 7), или индекс активности крапивницы, тест контроля крапивницы (Urticaria Control Test), AAS-тест (оценка активности ангиоотеков), опросник по КЖ пациентов с дерматологическими заболеваниями DQLI (dermatological quality life index).
Также актуален поиск подходящих биомаркеров, чтобы была возможность оценивать активность заболевания, открывать новые терапевтические мишени и более точно прогнозировать реакцию пациентов на лекарственные средства.
Многие исследования показали, что тяжесть крапивницы коррелирует с уровнем D-димера, который является продуктом деградации фибрина, что отражает активацию каскада коагуляции и образование тромбина, может быть информативным диагностическим признаком. Асеро R., et al. показали, что внешний путь коагуляционного каскада активируется при ХК, уровни D-димера в плазме часто повышены, а образование тромбина может увеличивать проницаемость сосудов и индуцировать дегрануляцию тучных клеток, демонстрируя, что каскад коагуляции может быть связан с активностью заболевания. Высокий уровень циркулирующего IgE может активировать внешний путь свертывания крови. Таким образом, D-димер можно использовать в качестве потенциального биомаркера крови для оценки активности крапивницы и ответа на лечение омализумабом [16, 17].
Фактор активации тромбоцитов (PAF) высвобождается тучными клетками, эозинофилами, эндотелиальными клетками и тромбоцитами, участвует в воспалительных реакциях, повышая проницаемость сосудов и способствуя адгезии лейкоцитов. Это важно при аллергических заболеваниях, таких как астма и крапивница. Концентрация PAF при тяжелых аллергических реакциях значительно выше, чем у здоровых людей, а его уровень в сыворотке крови прямо пропорционален тяжести системных аллергических реакций [18].
На основании федеральных клинических рекомендаций, руководств EAACI/GA2 LEN/EDF/WAO медикаментозную терапию стоит начинать с применения неседативных H1-антигистаминных препаратов второго поколения (Н1–АГ II) в стандартной дозировке с регулярным приемом, а не по потребности (цетиризин [10 мг/сут], дезлоратадин [5 мг/сут], фексофенадин [120–180 мг/сут], левоцетиризин [5 мг/сут], лоратадин ]10 мг/сут], эбастин ]10–20 мг/сут], рупатадин [10 мг/сут], биластин [20 мг/сут], бензгидрилпиперазинилбутилметилксантина сукцинат [2–4 мг/сут]).
При неэффективности или недостаточном контроле заболевания у взрослых при лечении Н1–АГ II подключается терапия второй линии в виде удвоения дозы Н1–АГ II с максимальным увеличением до четырехкратной дозы по согласованию с врачебной комиссией и при получении информированного согласия пациента. При спонтанной (идиопатической) ХК в случае, если симптомы сохраняются более 2–4 недель на фоне лечения Н1–АГ II в увеличенной дозе рекомендовано добавить омализумаб к терапии Н1-АГ II. Рекомендуется добавлять циклоспорин А к терапии Н1–АГ II при неадекватном контроле симптомов на фоне терапии Н1–АГ и омализумабом (если симптомы сохраняются в течение 6 месяцев либо в отсутствие омализумаба). Проведение короткого курса системных глюкокортикостероидов для лечения тяжелого обострения крапивницы возможно на любом этапе лечения в дозировке 20–50 мг/сут преднизолона. В стойких рефрактерных случаях возможно подключать фототерапию, физическую десенсибилизацию и иммуномодулирующие средства.
Так как основой терапии являются Н1–АГ II, рекомендовано применение в практике наиболее эффективных средств. Одним из эффективных препаратов группы H1–АГ можно выделить бензгидрилпиперазинилбутилметилксантина сукцинат, который обладает одновременно противовоспалительным и противоаллергическим действиями. Препарат – производное пурина, обладает выраженной противоаллергической активностью, связанной с длительной и избирательной блокадой гистаминовых Н1-рецепторов, предупреждает развитие и облегчает течение аллергических реакций. Обладает противозудным и противоэкссудативным действиями, слабой м-холиноблокирующей и антисеротониновой активностью. Противовоспалительное действие препарата основано на снижении высвобождения провоспалительных цитокинов – ИЛ-6, ИЛ-8 – и фактора некроза опухоли-α (ФНО-α).
Бензгидрилпиперазинилбутил-метилксантина сукцинат в двух клинических исследованиях: TEORITIN-02 – многоцентровое открытое рандомизированное исследование в параллельных группах по оценке эффективности, безопасности и фармакокинетики препарата (таблетки 2 и 5 мг) в дозах 2, 4 и 5 мг/сут перорально по сравнению с препаратом дезлоратадин (таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг, Шеринг Плау Лабо Н.В.; Бельгия) в дозе 5 мг/сут перорально у взрослых пациентов с идиопатической ХК, и TEORITIN-03 – многоцентровое открытое рандомизированное сравнительное исследование по оценке эффективности и безопасности препарата бензгидрилпиперазинилбутилметилксантина сукцинат, таблетки 2 мг по сравнению с препаратом дезлоратадин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг при лечении взрослых пациентов с идиопатической ХК, в которых приняли участие 120 и 214 человек соответственно, показал высокий уровень клинической эффективности и безопасности и может быть рекомендован как препарат первой линии терапии ХК.
Заключение
ХК представляет собой гетерогенное персистирующее изнуряющее и часто плохо контролируемое состояние. Являясь довольно распространенным заболеванием, различные подтипы ХК приносят страдания и снижают КЖ пациентов. Современные направления в изучении ХК нацелены на разработку совершенных методов диагностики и контроля заболевания, оптимизацию лечения пациентов с ХК. Антигистаминные препараты и омализумаб – единственные лицензированные в настоящее время методы лечения. Своевременный и грамотный подход к лечению, способный контролировать течение заболевания, может облегчить жизнь пациентов.
