ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Современные данные о локализованной склеродермии и методах ее терапии

Филимонкова Н.Н., Темирбулатова А.Р., Кузнецов И.Д.

1) Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии, Екатеринбург, Россия; 2) ООО «Доктор Арбитайло», Тюмень, Россия; 3) Кафедра дерматовенерологии, Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера, Пермь, Россия
Хроническая локализованная склеродермия – редкое заболевание кожи и подкожной клетчатки с невыясненной этиологией и патогенезом, характеризующееся разнообразием клинических вариантов. Патологические изменения протекают в виде трех последовательно сменяющих друг друга стадий эритемы или отека, индурации и формирования склероза и/или атрофии, однако такая стадийность наблюдается не во всех случаях. Локализованная склеродермия охватывает широкий спектр клинических вариантов – от одиночных поражений кожи с минимальным дискомфортом до тяжелых подтипов, таких как генерализованная или линейная склеродермия. Продолжаются исследования по разработке современной классификации, уточнению патогенеза заболевания и эффективных методов терапии. Топические глюкокортикостероиды – препараты первой линии лечения локализованной склеродермии. Для лечения пациентов с распространенными поражениями применяется фототерапия с ультрафиолетом A1 (UVA1).

Ключевые слова

локализованная склеродермия
факторы этиопатогенеза
классификация
методы терапии
топические глюкокортикостероиды
фототерапия с ультрафиолетом

Классификация локализованной склеродермии

Локализованная склеродермия (ЛС) представляет собой редкое заболевание кожи и подкожной клетчатки, характеризующееся хроническим течением и наличием очаговых воспалительно-склеротических изменений кожи и подлежащих тканей. Патологические изменения протекают в виде трех последовательно сменяющих друг друга стадий эритемы или отека, индурации и формирования склероза и/или атрофии, однако такая стадийность наблюдается не во всех случаях. ЛС охватывает широкий спектр клинических вариантов: от одиночных поражений кожи с минимальным дискомфортом до тяжелых подтипов, таких как генерализованная или линейная склеродермия.

В настоящее время используется ряд систем классификации подтипов ЛС. В числе первых были критерии Mayo Clinic Criteria, опубликованные L.S. Peterson et al. в 1995 г., которые классифицировали ЛС на 5 подтипов: бляшечный, генерализованный, буллезный, линейный и глубокий [1]. В 2006 г. R.M. Laxer и F. Zulian опубликовали критерии Падуи, в которых было выделено пять различных подтипов ЛС: ограниченный, генерализованный, линейный, пансклеротический и смешанный, которые не включали буллезную и глубокую ЛС [2, 3]. Одна из самых актуальных классификаций разработана в 2017 г. Европейским дерматологическим форумом (EDF). Преобладающими подтипами заболевания, выделенными в классификации EDF, являются генерализованный, ограниченный, линейный, глубокий и смешанный типы [4–6].

Российским обществом дерматовенерологов и косметологов на XVI Всероссийском Съезде дерматовенерологов и косметологов (Москва, 16.06.2016) были утверждены клинические рекомендации с предложением следующей классификации ЛС:

  • Ограниченная склеродермия (морфеа);
  • бляшечная склеродермия; каплевидная склеродермия; узловатая (келоидоподобная) склеродермия;
  • линейная склеродермия;
  • линейная склеродермия в области головы (по типу «удар саблей»);
  • линейная склеродермия в области конечностей и туловища;
  • прогрессирующая гемиатрофия лица Парри–Ромберга;
  • глубокая склеродермия;
  • генерализованная склеродермия;
  • пансклеротическая склеродермия;
  • идиопатическая атрофодермия Пазини–Пьерини;
  • Смешанная форма склеродермии.

У отдельных больных одновременно могут наблюдаться проявления нескольких форм заболевания.

Ограниченный тип ЛС является наиболее часто встречающимся в клинической практике врача-дерматолога. Данный вариант характеризуется незаметным появлением одного или нескольких очагов различной степени пигментных изменений, округлой или овальной формы. По периферии очагов зачастую наблюдается характерный фиолетовый венчик, наличие которого свидетельствует о воспалительной активности. По мере прогрессирования кожа в очаге уплотняется и приобретает цвет слоновой кости с характерным восковидным блеском.

Этиопатогенез заболевания

Этиология заболевания остается неизвестной. По данным некоторых исследователей, выявлена взаимосвязь развития ЛС с перенесенной бактериальной или вирусной инфекцией, однако в дальнейшем эта гипотеза не была подтверждена. В настоящее время ЛС рассматривается в качестве мультифакториального заболевания, и актуальными факторами, провоцирующими ее развитие, являются стресс, последствия перенесенных травм, воздействие различных химических и физических агентов (переохлаждение, чрезмерная инсоляция), функциональные расстройства со стороны щитовидной, паращитовидной и половых желез. Влияние перечисленных факторов в сочетании с генетической предрасположенностью и аутоиммунной дисрегуляцией являются наиболее актуальной гипотезой в вопросе этиологии ЛС.

Зарубежными исследователями приводятся доказательства, подтверждающие роль аутоиммунной дисрегуляции с аномальной продукцией цитокинов и сосудистой дисфункцией при ЛС [7]. Присутствие аутоантител, таких как антинуклеарные антитела (ANA), анти-одноцепочечные ДНК (SS ДНК) и антигистоновые антитоновые антитела в сыворотке крови пацентов с ЛС, также подтверждает роль аутоиммунной дисрегуляции. Исследования роли биомаркеров в выявлении активности заболевания были сосредоточены на определении уровня цитокинов, поскольку у большинства пациентов с ЛС такие маркеры воспаления, как скорость оседания эритроцитов (СОЭ), находятся в пределах нормы. В ходе последних исследований в сыворотке крови пациентов с локализованной склеродермией были зарегистрированы повышенные концентрации многих цитокинов, таких как IL-2, -4, -6, -8, -13, -10 и TNF-α.

Считается, что помимо иммунной дисрегуляции важную роль в патогенезе склеродермии играют различные дополнительные факторы, в т.ч. травматические факторы и сосудистая дисрегуляция [8]. Генетический вклад в развитие склеродермии подтверждается сообщениями о кластерах семейных случаев, обнаружением повышенных показателей аутоиммунных расстройств у членов семей пациентов со склеродермией и ассоциациями HLA I и II классов [9]. Установлено, что наиболее сильные генетические ассоциации с развитием ЛС обнаружены у пациентов с аллелем HLA II DRB1* 4:04 и аллелем класса I HLA антиодноцепочечные B*37. Также было обнаружено, что экспрессия гена CXCL9 повышена при склеродермии и локализована совместно с дермальными макрофагами, что указывает на то, что кожа является источником циркулирующих цитокинов [10].

Факторы окружающей среды, такие как радиация, инфекции, травмы кожи (например, хирургические или в результате трения), и другие воздействия также были предложены как факторы, способствующие проявлению болезни [11]. Наблюдения за поражениями кожи выявили уменьшение количества дермальных капилляров, аномалии базальной пластинки кровеносных сосудов и повреждение эндотелиальных клеток, что подтверждает роль сосудистой дисфункции в развитии склеродермии [12]. Исследования показали повышенный уровень молекул сосудистой адгезии в сыворотке крови пациентов с ЛС [13]. Таким образом, еще одним возможным фактором патогенеза ЛС является сосудистая сеть, поскольку предполагается, что начальная воспалительная стадия заболевания приводит к повреждению эндотелия сосудов, стимулируя высвобождение цитокинов, которые содействуют привлечению Т-лимфоцитов, способных продуцировать дополнительные профибротические цитокины [14].

В большинстве случаев на основании клинических данных можно поставить предварительный диагноз ЛС. Однако возможно проведение биопсии для окончательного подтверждения диагноза и определения глубины поражения. Дифференциальный диагноз ЛС включает такие фиброзные расстройства, как лекарственная реакция, грибовидный микоз, склеромикседема, микседема, рубец, лучевой дерматит, амилоидоз, липодистрофия, саркоидоз и нефрогенный системный фиброз.

Подходы к терапии ЛС

Несмотря на то что стандартной терапевтической стратегии в лечении ЛС не существует, предлагаемые варианты местного и системного лечения дают положительные результаты. Пациентам с ограниченными поверхностными поражениями проводится местное лечение с выраженным терапевтическим эффектом. Топические глюкокортикостероиды – препараты первой линии лечения ЛС: мометазона фуроат, крем, мазь наружно 1 раз в сутки в виде аппликаций или окклюзионных повязок; метилпреднизолона ацепонат, крем, мазь наружно 1 раз в сутки в виде аппликаций или окклюзионных повязок; бетаметазон, крем, мазь наружно 1 раз в сутки в виде аппликаций или окклюзионных повязок; клобетазола пропионат, крем, мазь наружно 1 раз в сутки в виде аппликаций или окклюзионных повязок. При назначении топических глюкокортикостероидных препаратов в виде аппликаций курс лечения составляет 4–12 недель, при использовании их в виде окклюзионных повязок – 2–3 недели.

Альтернативным методом является применение ингибиторов кальциневрина – такролимуса 0,1% в формате мази [15].

Прилечениибольных ЛСпеницилламином в острой стадии кроме положительного эффекта отмечены побочные явления и возможность токсического действия даже при лечении низкими дозами (пеницилламин 125–500 мг перорально ежедневно или через день в течение 6–12 месяцев и более); более эффективен пенициллин (бензилпенициллина натриевая соль 300 тыс.– 500 тыс. ЕД 3–4 раза в сутки, или 1 млн ЕД 2 раза в сутки внутримышечно, на курс 15–40 млн ЕД 4 месяца).

Для лечения пациентов с распространенными поражениями применяется фототерапия с ультрафиолетом A1 (UVA1). Ультрафиолетовый свет A (UVA) для фототерапии с более низкой длиной волны проникает в ткани, эффективнее ультрафиолета B (UVB), и имеет низкий риск солнечных ожогов. Возможны и другие варианты фототерапии, включающие широкополосный UVA, узкополосный UVB и PUVA (псорален и длинноволновый ультрафиолет A) [16]. При наличии противопоказаний к терапии УФА возможно применение внутриочагового введения кортикостероидов.

Быстро прогрессирующие поражения требуют применения системной терапии кортикостероидами или цитостатиком метотрексатом: метилпреднизолон внутривенные вливания; метотрексат: подкожно или перорально; преднизолон перорально в течение 2–4 недель с последующей постепенной отменой; бетаметазон 0,2 мл/см2 (но не более 1 мл) – введение в очаг поражения 1 раз в месяц в течение 3 месяцев.

Пероральные или внутривенные кортикостероиды показали свою эффективность при лечении ЛС, но после прекращения лечения симптомы рецидивируют. Для пациентов этой категории комбинация метотрексата и системных кортикостероидов считается терапией первой линии [17, 18]. Возможно использование облучения UVA 1 и PUVA в качестве монотерапии или как компонент комбинированной терапии. Недавние исследования показали удовлетворительную эффективность системных кортикостероидов, метотрексата, циклоспорина А, микофенолатмофетила, азатиоприна, ингибиторов TNF-α, гиалуронидазы внутримышечно, ультрафонофореза, электрофореза, а также других препаратов, используемых для лечения ЛС.

В зависимости от формы и стадии заболевания терапия должна включать противовоспалительные, иммуносупрессирующие, детоксицирующие и антиоксидантные препараты, а также препараты, улучшающие микроциркуляцию и метаболические процессы в коже. Применение вазоактивных препаратов различного спектра действия (вазодилататоры, дезагреганты и ангиопротекторы) положительно влияет на проявления сосудистых нарушений при склеродермии [19].

Кроме изучения вопросов этиопатогенеза ЛС остается открытым вопрос разработки комбинированных методов терапии, подавляющих процесс воспаления, развитие и прогрессирование фиброза. Разработка и внедрение в клиническую практику таких методов терапии значительно улучшат прогноз для пациентов с ЛС.

Список литературы

1. Peterson L.S., Nelson A.M., Su W.P. Classification of morphea (localized scleroderma). Mayo Clin Proc. 1995;70:1068–76. Doi: 10.4065/70.11.1068.

2. Kunzler E., Florez-Pollack S., Teske N., et al. Linear morphea: Clinical characteristics, disease course, and treatment of the Morphea in Adults and Children cohort. J Am Acad Dermatol. 2019;80:1664–70. Doi: 10.1016/j. jaad.2019.01.050.

3. Teske N., Welser J., Jacobe H. Skin mapping for the classification of generalized morphea. J Am Acad Dermatol. 2018;78:351–57. Doi: 10.1016/j. jaad.2016.08.052.

4. Mertens J.S., Seyger M.M.B., Thurlings R.M, Radstake T.R.D.J., de Jong EMGJ. Morphea and Eosinophilic Fasciitis: An Update. Am J Clin Dermatol. 2017;18(4):491–512. Doi: 10.1007/s40257-017-0269-x.

5. Zulian F., Vallongo C., Woo P., et al., Juvenile Scleroderma Working Group of the Pediatric Rheumatology European Society (PRES). Localized scleroderma in childhood is not just a skin disease. Arthritis Rheum. 2005;52(9):2873–81. Doi: 10.1002/art.21264.

6. Laxer R.M., Zulian F. Localized scleroderma. Curr Opin Rheumatol. 2006;18(6):606–13. Doi: 10.1097/01.bor.0000245727.40630.c3

7. Ihn H., Sato S., Fujimoto M., et al. Demonstration of interleukin-2, interleukin-4 and interleukin-6 in sera from patients with localized scleroderma. Arch Dermatol Res. 1995;287(2):193–97. Doi: 10.1007/BF01262331.

8. Careta M.F., Romiti R. Localized scleroderma: clinical spectrum and therapeutic update. An Bras Dermatol. 2015;90:62–73. Doi: 10.1590/ abd1806-4841.20152890.

9. Wadud M.A., Bose B.K., Al Nasir T. Familial localised scleroderma from Bangladesh: two case reports. Bangladesh Med Res Counc Bull. 1989;15:15–9.

10. O’Brien J.C., Rainwater Y.B., Malviya N., et al. Transcriptional and Cytokine Profiles Identify CXCL9 as a Biomarker of Disease Activity in Morphea. J Investig Dermatol. 2017;137:1663– 70. Doi: 10.1016/j.jid.2017.04.008.

11. Grabell D., Hsieh C., Andrew R., et al. The role of skin trauma in the distribution of morphea lesions: a cross-sectional survey of the Morphea in Adults and Children cohort IV. J Am Acad Dermatol. 2014;71:493–98. Doi: 10.1016/j. jaad.2014.04.009.

12. Fett N, Werth VP. Update on morphea: part I. Epidemiology, clinical presentation, and pathogenesis. J Am Acad Dermatol. 2011;64:217–228; quiz 229–30. Doi: 10.1016/j.jaad.2010.05.045.

13. Prasad S, Zhu JL, Schollaert-Fitch K, et al. Characterizing morphea subsets using a multi- center, prospective, cross-sectional analysis of morphea in adults and children. J Investig Dermatol. 2020;140:S73.

14. Badea I., Taylor M., Rosenberg A., et al. Pathogenesis and therapeutic approaches for improved topical treatment in localized scleroderma and systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2009;48:213–21. Doi: 10.1093/ rheumatology/ken405.

15. Kroft E.B., Groeneveld T.J., Seyger M.M., de Jong E.M. Efficacy of topical tacrolimus 0.1% in active plaque morphea: randomized, double-blind, emollient-controlled pilot study. Am J Clin Dermatol. 2009;10(3):181–87. Doi: 10.2165/00128071-200910030- 00004.

16. Kreuter A., Hyun J., Stucker M., et al. A randomized controlled study of low-dose UVA1, medium-dose UVA1, and narrowband UVB phototherapy in the treatment of localized scleroderma. J Am Acad Dermatol. 2006;54(3):440–47. Doi: 10.1016/j. jaad.2005.11.1063.

17. Joly P., Bamberger N., Crickx B., Belaich S. Treatment of severe forms of localized sclero- derma with oral corticosteroids: follow-up study on 17 patients. Arch Dermatol. 1994; 130(5):663–64.

18. Zulian F., Martini G., Vallongo C., et al. Methotrexate treatment in juvenile localized scleroderma: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2011;63(7):1998–2006. Doi: 10.1002/art.30264.

19. Старовойтова М.Н., Десинова О.В. Опыт применения актовегина при очаговой склеродермии. Современная ревматология. 2013;3:42–45.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Нина Николаевна Филимонкова, д.м.н., профессор, ведущий науч. сотр. научного клинического отдела, Уральский НИИ дерматовенерологии и иммунопатологии, Екатеринбург, Россия; nnfil2008@mail.ru">href="mailto:nnfil2008@mail.ru">nnfil2008@mail.ru

href="mailto:nnfil2008@mail.ru">ORCID / eLibrary SPIN / Author ID:
Н.Н. Филимонкова (N.N. Filimonkova), https://orcid.org/0000-0003-2872-3836; eLibrary SPIN: 5878-4467, Author ID: 163995
А.Р. Темирбулатова (A.R. Temirbulatova), https://orcid.org/0000-0001-5810-1830
И.Д. Кузнецов (I.D. Kuznetsov), https://orcid.org/0000-0003-1138-4890

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.