Несмотря на наличие в терапевтическом арсенале российских врачей более 100 различных антибактериальных препаратов (АБП), относящихся к 20 разным химическим классам, тяжелые инфекции (ТИ), такие как менингит, сепсис, перитонит, пневмония и др., остаются серьезной проблемой клинической медицины вследствие неприемлемо высокой частоты случаев неадекватной терапии и неблагоприятных исходов (осложнения, инвалидность, летальность). Неадекватная терапия также приводит к удлинению сроков госпитализации и увеличению общих затрат на лечение пациентов.
Еще более усугубляют ситуацию увеличение относительной доли пациентов с нарушениями механизмов противоинфекционной защиты (тяжелая сопутствующая патология, иммунодефициты, использование цитостатиков, иммуносупрессантов, выполнение сложных оперативных вмешательств и инвазивных процедур) с тяжелыми нозокомиальными инфекциями, а также возникновение и распространение антибиотикорезистентности микроорганизмов как в условиях стационара, так и во внебольничной среде.
Не вызывает сомнений, что антибактериальная терапия (АБТ) является одним из важнейших компонентов лечения тяжелых и жизнеугрожающих бактериальных инфекций, от эффективности которой во многом зависит жизнь пациентов.
Современные принципы лечения тяжелых и жизнеугрожающих бактериальных инфекций подразумевают незамедлительное назначение АБТ сразу после установления диагноза такой инфекции (или даже при обоснованном подозрении на ее наличие), причем лечение следует начинать с эмпирической терапии высокими дозами АБП с широким спектром активности, перекрывающим всех наиболее вероятных возбудителей инфекции с учетом возможной антибиотикорезистентности [1]. К относительно новым, активно исследуемым подходам к лечению ТИ относятся: назначение антибиотиков с учетом их фармакокинетических и фармакодинамических характеристик; возможность использования монотерапии, а не комбинаций АБП; применение т. н. деэскалационной терапии на основании результатов микробиологического исследования; короткие курсы АБТ [1, 2].
Необходимо подчеркнуть, что упомянутая выше современная стратегия лечения ТИ, признанная ведущими специалистами в области интенсивной терапии и инфекционных болезней и основанная на доказательных данных, полученных в многочисленных клинических исследованиях (КИ), радикально отличается от “традиционной”, к сожалению, по-прежнему доминирующей во многих российских ЛПУ практики ведения таких пациентов (см. таблицу).
Доказательные данные, обосновывающие каждый из приведенных выше принципов АБТ тяжелых и жизнеугрожающих инфекций, рассмотрены далее.
Незамедлительное назначение АБТ
Влияние раннего начала АБТ на исход заболевания при ТИ было доказано результатами КИ при различных нозологических формах. Логично предположить, что чем больше длительность симптомов ТИ (менингита, пневмонии, интраабдоминальной инфекции, сепсиса), тем более вероятна возможность неблагоприятного исхода заболевания у пациентов. Хотя не существует данных проспективных КИ, касающихся изучения взаимосвязи времени назначения АБП и исходов лечения ТИ (проведение таких исследований является попросту неэтичным), ретроспективный анализ исходов лечения ТИ различной локализации неоспоримо свидетельствует о критической важности незамедлительного назначения АБТ пациентам с предполагаемым или установленным диагнозом инфекции.
Так, показано, что каждый час задержки начала АБТ с момента развития гипотензии у пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком приводит к снижению выживаемости пациентов на 7,6 % [3]. У больных бактериальным менингитом задержка начала АБТ и соответствующая поздняя санация ликвора являются доказанным фактором риска поздних неврологических осложнений [4]. У пациентов, госпитализированных по поводу внебольничной пневмонии, смертность увеличивалась с каждым часом задержки назначения антибиотиков, а достоверное снижение 30-дневной летальности отмечено при назначении АБТ в первые 8 часов от момента постановки диагноза [5].
Результаты исследований, представленных выше и аналогичных им, послужили основанием для включения в международные и национальные клинические руководства по лечению ТИ (пневмонии, сепсиса, менингита и др.) рекомендаций о незамедлительном назначении АБТ после установления диагноза инфекции или даже при подозрении на ее наличие. Так, при внебольничной пневмонии 1 доза антибиотика должна быть введена пациенту в течение первых 4 часов от момента госпитализации в стационар [6], что является индикатором качества лечения пациента. При пневмонии, развившейся у пациентов из домов престарелых, одна доза АБП должна быть введена парентерально на месте еще до транспортировки в стационар [7].
При бактериальном менингите АБТ должна быть назначена как можно скорее: после того как заподозрено или подтверждено это заболевание; в частности, возможно введение АБП перед госпитализацией [8], что обеспечивает снижение смертности пациентов [9] и улучшение неврологических исходов и выживаемости [10].
При сепсисе внутривенное введение антибиотиков должно начинаться в течение первого часа с момента установления диагноза после того, как взят материал для микробиологического исследования [11].
Взятие материала для микробиологического исследования до назначения АБТ
Взятие материала из очага инфекции для микробиологического исследования до назначения АБТ рекомендуется, но в настоящее время не является абсолютным требованием при лечении ТИ. В современных клинических руководствах по лечению внебольничной [6] и нозокомиальной пневмоний [12], менингита [8], интраабдоминальных инфекций [13] подчеркивается, что невозможность получения материала для микробиологического исследования не может служить основанием задержки с началом эмпирической АБТ. При ТИ до назначения антибиотиков следует взять два образца крови из двух различных периферических вен (не из катетера!) для микробиологического исследования и выявления бактериемии, а забор биологического материала из очага инфекции (бронхо-альвеолярный лаваж – БАЛ, ликвор, материал из гнойных полостей и т. д.) проводить с учетом состояния пациента и возможностей ЛПУ [8, 11].
Результаты мета-анализа показали, что инвазивная диагностическая тактика не обеспечивает достоверных преимуществ в отношении улучшения исхода заболевания у пациентов с вентилятор-ассоциированной пневмонией (ВАП) [14]. При этом другое исследование у пациентов с ВАП продемонстрировало, что задержка с началом АБТ, вызванная проведением бронхоскопии и ожиданием результатов микробиологического исследования БАЛ, оказывает неблагоприятное влияние на исход инфекции у пациентов (показатели летальности) [15]. В данном исследовании достоверно лучшие показатели выживаемости наблюдались только у пациентов, которым до проведения бронхоскопии была эмпирически назначена адекватная стартовая АБТ.
Назначение адекватной стартовой АБТ
Результаты многих КИ доказали, что назначение неадекватной стартовой терапии приводит к достоверному повышению смертности пациентов с ТИ в 1,5–3 раза [16–19]. Это впервые было установлено более 10 лет назад при лечении пациентов с ВАП [15, 20, 21] и нозокомиальными интраабдоминальными инфекциями [22], а позднее – при лечении пациентов с бактериемией как внебольничного [23], так и нозокомиального [24] происхождения. В проспективном обсервационном КИ, в котором было изучено 492 случая инфекций кровотока, скорректированный риск смерти при неадекватном выборе АБТ составил 6,86 [17]. При синегнойной бактериемии задержка с назначением адекватной АБТ более чем на 52 часа приводит к достоверному повышению 30-дневной летальности пациентов (с 20 до 44 %; р = 0,03) [25].
Эмпирический выбор стартовой АБТ
При ТИ критическое значение для исхода заболевания имеет назначение адекватной эмпирической АБТ с момента обращения пациента за медицинской помощью. Классическое исследование Montravers Р. и соавт., результаты которого были опубликованы в 1996 г. [22], показало, что при интраабдоминальных инфекциях летальность пациентов при наличии резистентного возбудителя втрое выше, чем больных, инфицированных чувствительными патогенами (45 против 16 %), причем усиление (эскалация) АБТ после выделения возбудителя уже не влияло на смертность. Таким образом, с самого начала АБТ следует эмпирически назначать самые активные препараты, перекрывающие весь спектр потенциальных возбудителей инфекции с учетом их возможной антибиотикорезистентности.
По определению профессора Гарольда Нью (Harold Neu), “Греческое слово «эмпирическая» не означает лечения наугад, а подразумевает терапию, которая должна положить начало подавлению или уничтожению наиболее вероятных возбудителей при данном конкретном заболевании” [26]. Выбор эмпирической терапии основан на знании наиболее вероятных возбудителей и локальных особенностей их лекарственной устойчивости.
Известно, что спектр возбудителей инфекций различается в зависимости от нозологической формы заболевания, характеристик пациентов (возраст, сопутствующая патология), источника инфекции (внебольничная или нозокомиальная), а при нозокомиальных инфекциях – от микробного пейзажа в определенном отделении и предшествующей АБТ у конкретного пациента. Профиль чувствительности микроорганизмов к АБП также значительно варьируется в различных регионах нашей страны, а резистентность возбудителей нозокомиальных инфекций может существенно различаться не только в разных стационарах одного региона, но даже и в разных отделениях одного ЛПУ [27]. Поэтому необходимо получать эпидемиологические данные о резистентности в каждом из отделений больницы в рамках рутинной работы микробиологической лаборатории по исследованию клинического материала, полученного у пациентов с инфекциями. Для анализа этих данных используются специальные компьютерные программы, как коммерческие, так и общедоступные, например широко известная программа WHONET, разработанная ВОЗ [28].
Проблема антибиотикорезистентности возбудителей ТИ
На сегодняшний день антибиотикорезистентность представляет собой глобальную проблему, касающуюся как нозокомиальных, так и внебольничных инфекций. Она затрудняет выбор эффективной терапии, ухудшает исходы заболеваний, ведет к развитию осложнений, продлению госпитализации, увеличению стоимости лечения [29, 30].
Наличие резистентного возбудителя повышает вероятность назначения неадекватной эмпирической терапии и, соответственно, ухудшает прогноз для пациента, что также было доказано при анализе результатов лечения больных с инфекциями, вызванными антибиотикорезистентными штаммами стафилококков, энтеробактерий и синегнойной палочки [16, 25, 30–32].
По результатам КИ, выполненного более 10 лет назад, наиболее адекватной комбинацией АБП при лечении ВАП было сочетание карбапенема с амикацином и ванкомицином, обладавшее активностью в отношении > 90 % выделенных возбудителей. Аналогичные комбинации АБП, включавшие вместо карбапенема другие бета-лактамы (пиперациллин/тазобактам, цефтазидим, азтреонам), перекрывали только 70–80 % выделенных при ВАП патогенов [33]. Несмотря на то что за прошедшие годы существенно возросла антибиотикорезистентность бактериальных возбудителей нозокомиальных и внебольничных инфекций [34–36], карбапенемы по-прежнему остаются наиболее активными АБП в отношении большинства грамотрицательных и ряда грамположительных аэробных микроорганизмов и анаэробов, а против устойчивых к карбапенемам метициллинорезистентных стафилококков и энтерококков активны ванкомицин и линезолид.
Кроме того, оказалось, что при ТИ летальность пациентов зависит не только от адекватности назначенной АБТ, но и от того, какой препарат был выбран для стартовой терапии. Так, при назначении адекватной (по оценке на основании полученных в последующем данных об антибиотикочувствительности выделенных возбудителей) АБТ 21-дневная летальность была достоверно ниже, если в качестве стартового препарата был использован карбапенем (p = 0,01), и достоверно выше при назначении фторхинолона (p < 0,001). Улучшение выживаемости пациентов (не достигшее, однако, уровня статистической значимости) было отмечено при лечении ингибиторозащищенными бета-лактамами, а тенденция к повышению смертности – при назначении аминогликозидов [16].
Эффективность моно- и комбинированной терапии
В последние годы получены интересные данные, свидетельствующие в пользу возможности использования моно-, а не комбинированной терапии при ТИ. Так, было показано, что при сепсисе эмпирическая монотерапия карбапенемами по эффективности не уступает комбинации бета-лактама с аминогликозидом [37, 38]. Сравнение эффективности монотерапии меропенемом (1 г каждые 8 часов внутривенно) и комбинированной терапии меропенемом в такой же дозе с ципрофлоксацином (400 мг 2 раза в сутки внутривенно) в проспективном рандомизированном исследовании у пациентов с нозокомиальной пневмонией не выявило достоверных различий в смертности между группами (отношение шансов [ОШ] – 1,05; 95 % доверительный интервал [ДИ] – 0,78–1,42; р = 0,74) [39].
По результатам международного многоцентрового мониторинга чувствительности госпитальных патогенов, проводимого с 1997 г. по настоящее время и насчитывавшего в 2006 г. 16 881 штамм (исследование MYSTIC), показано, что меропенем (Меронем) сохраняет высокую активность в отношении имипенемустойчивых штаммов синегнойной палочки в противоположность эффективности имипенема в отношении меропенемустойчивых штаммов [49], что следует учитывать при выборе стартовой эмпирической терапии в сложных микробиологических ситуациях.
То есть на сегодняшний день необходимость проведения комбинированной терапии бета-лактамами с аминогликозидами или фторхинолонами в большинстве случаев подвергается сомнению и считается оправданной только при предполагаемой или доказанной синегнойной этиологии инфекции или панрезистентности возбудителя.
Высокая эффективность монотерапии карбапенемами, не уступающая таковой при комбинированных режимах лечения, отмечена в КИ при различных нозологических формах инфекций (интраабдоминальных, других хирургических и гинекологических инфекциях, пневмонии, инфекциях мочевыводящих путей, сепсисе, нейтропенической лихорадке и т. д.) [40]. Следует особо отметить, что все данные по исследованию клинической и микробиологической эффективности карбапенемов, в частности меропенема, получены при использовании оригинальной субстанции препарата (Меронем).
Деэскалационный подход
Рациональное использование АБП подразумевает соблюдение баланса между обязательным назначением адекватной стартовой терапии с момента установления диагноза инфекции (или даже при подозрении на ее присутствие) и необходимостью избегать неоправданного применения антибиотиков, приводящего к возникновению и распространению антибиотикорезистентности.
Деэскалационный подход к лечению ТИ соответствует обеим указанным выше потребностям. Деэскалация предусматривает назначение наиболее активного АБП с широким спектром активности в качестве стартовой терапии с последующей заменой его на препарат более узкого спектра (по результатам микробиологического исследования), сокращением продолжительности АБТ на основании клинических и микробиологических данных.
КИ с применением деэскалационного подхода показали, что коррекцию схемы терапии с заменой стартового препарата на АБП с более узким спектром активности обычно удается провести примерно у трети пациентов (возможность деэскалации достоверно ниже при инфекциях, вызванных резистентными микроорганизмами, особенно неферментирующими бактериями, например Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp.). При этом уровень смертности у пациентов с деэскалацией терапии оказался ниже, чем у больных, которым продолжали проводить первоначальную схему лечения (18 против 43 %; p < 0,05) [41].
Следует отметить, что в России, к сожалению, даже в отделениях реанимации и интенсивной терапии часто используется эскалационный режим назначения антибактериальной терапии, что показано, например, в многоцентровом исследовании АСЭТ (2003–2006). Назначение в качестве стартовых препаратов антибиотиков узкого спектра не ведет к улучшению клинических и финансово-экономических показателей работы лечебных учреждений [48].
Длительность АБТ
Уменьшение длительности АБТ также направлено на сокращение неоправданного применения антибиотиков. В то время как традиционный подход предусматривал их назначение при ТИ в течение 14–21 дня, появление новых АБП с высокой бактерицидной активностью, благоприятной фармакокинетикой позволило сократить длительность терапии ряда инфекций до 7–10 дней. Результаты КИ показали, что при внебольничной и нозокомиальной пневмонии, интраабдоминальных инфекциях, осложненных инфекциях кожи и мягких тканей заметное клиническое улучшение состояния пациента в случае адекватной терапии наступает уже к 3–5-му дню лечения. Короткие 7–8-дневные курсы АБТ обладают эквивалентной эффективностью в сравнении с 14–15-дневными, но сопряжены с более редким появлением мультирезистентных патогенов (42,1 против 62,0 %, р = 0,04) [42].
Учет фармакодинамических и фармакокинетических параметров АБП
Принимая во внимание рост резистентности микроорганизмов к существующим АБП и проблемы с разработкой и внедрением в практику принципиально новых антибиотиков, способных преодолевать различные механизмы лекарственной устойчивости возбудителей, особое значение имеет максимально эффективное использование имеющихся препаратов. Для этой цели применяют подход, основанный на знании взаимоотношения фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) антибиотиков. Как известно, все АБП по ФК/ФД параметрам можно разделить на две большие группы: 1) препараты, эффективность которых определяется отношением их уровня в очаге инфекции (пиковой концентрации [Cmax] или площади под фармакокинетической кривой [ПФК]) к минимальной подавляющей концентрации (МПК) возбудителя (т. н. концентрационно-зависимые АБП), – аминогликозиды и фторхинолоны; 2) антибиотики, эффективность которых зависит от времени поддержания их концентрации в очаге инфекции выше МПК причинного патогена (время-зависимые АБП), – бета-лактамы (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы) [43].
На основании указанных особенностей ФД и ФК были разработаны новые подходы к дозированию антибиотиков при лечении ТИ – максимально возможное увеличение дозы АБП с концентрационно-зависимым действием (например, однократное введение всей суточной дозы аминогликозидов) и увеличение длительности воздействия время-зависимого АБП путем пролонгированной или постоянной инфузии. Общепринятыми целевыми параметрами, обеспечивающими максимальную эффективность бактерицидного действия АБП являются: для фторхинолонов – отношение ПФК к МПК > 125, для бета-лактамов – время поддержания концентрации в очаге инфекции выше МПК возбудителя на протяжении 60, 50 и 40 % интервала дозирования для пенициллинов, цефалоспоринов и карбапенемов соответственно [43].
С практической точки зрения весьма интересны результаты прогнозирования вероятности достижения заданных целевых параметров ФК/ФД АБП (т. е. эффективности АБТ) с применением модели Монте-Карло, в которой в качестве исходных данных используются микробиологические данные (% чувствительности и значения МПК антибиотиков в отношении различных бактериальных возбудителей) и данные ФК для различных режимов дозирования АБП. Так, оказалось, что, несмотря на относительно высокую чувствительность штаммов P. aeruginosa, выделенных в Европе, к пиперациллину/тазобактаму (87 %) и ципрофлоксацину (70 %), вероятность достижения целевых параметров ФК/ФД при их использовании составляет менее 50 % [43]. В том же исследовании показана наиболее высокая чувствительность штаммов синегнойной палочки к меропенему (87 %) и равная ей максимальная среди всех исследованных АБП вероятность достижения целевых параметров ФК/ФД при лечении синегнойной инфекции меропенемом в дозе 1 г 3 раза в сутки.
Более того, максимальный эффект от вводимой дозы меропенема позволяет обеспечить пролонгированная (1 г в течение 3 часов 3 раза в сутки) [45] или постоянная (1 г в течение 360 минут каждые 6 часов) [46] инфузия препарата. Оказалось, что при постоянной инфузии меропенема достигается достоверно лучшая клиническая эффективность лечения инфекции у пациентов в сравнении с режимом введения препарата по 1 г в течение 30 минут 4 раза в сутки (90,5 и 59,6 % соответственно; ОШ – 6,44; 95 % ДИ – от 1,97 до 21,05; p < 0,001).
Мета-анализ результатов исследований АБТ методом постоянной инфузии, включавший 9 рандомизированных КИ бета-лактамов, аминогликозидов и ванкомицина, показал, что частота клинической неэффективности была меньше (однако не достигнув уровня статистической значимости) при терапии методом постоянной инфузии (суммарное ОШ – 0,73; 95 % ДИ – 0,53–1,01) [47]. В то же время при анализе в подгруппах пациентов с одинаковой общей суточной дозой вводимого АБП различие являлось статистически достоверным (ОШ – 0,70; 95 % ДИ 0,50–0,98; p < 0,05).
Таким образом, учет ФК/ФД параметров при проведении АБТ и использование пролонгированной или постоянной инфузии бета-лактамов являются перспективными направлениями АБТ ТИ и инфекций, вызванных резистентными патогенами.
Фармакоэкономическая оценка “традиционных” и современных режимов АБТ
При лечении тяжелых и жизнеугрожающих бактериальных инфекций, когда стоит вопрос о спасении жизни пациента, проблема стоимости терапии отходит на второй план. В то же время результаты многочисленных фармакоэкономических исследований свидетельствуют, что применение дорогостоящих, но эффективных вмешательств (например, использование карбапенемов в качестве стартовой терапии) при лечении ТИ дает не только клинические, но и экономические преимущества. Результаты проведенного в России исследования АСЭТ показали, что, хотя стоимость курса стартовой АБТ меропенемом (Меронемом) была почти вдвое выше таковой стандартной комбинированной терапии (32 729 и 18 627 руб. соответственно), итоговые общие затраты на лечение пациента, включавшие дополнительно стоимость последующих курсов АБТ (0 и 18 687 руб.) и пребывания пациента в ОРИТ (23 177 и 34 035 руб.), оказались более чем на 15 тыс. руб. ниже при назначении меропенема (55 907 против 71 349 руб.) [48].
Еще более впечатляющие показатели получены при проведении анализа соотношения затрат и эффективности (“cost-effectiveness analysis”). С учетом почти вдвое большей эффективности меропенема по сравнению с традиционными режимами терапии (80,6 против 46,6 %) коэффициент затраты/эффективность в группе пациентов, получавших меропенем (Меронем), оказался в 2,2 раза ниже [48], что еще раз свидетельствует в пользу современных технологий лечения и стартового назначения антибиотиков максимально широкого спектра активности, сохраняющих деньги стационару и улучшающих клинические показатели.
Заключение
Таким образом, использование в клинической практике современных принципов АБТ тяжелых и жизнеугрожающих бактериальных инфекций, основанных на доказательных данных КИ, следование разработанным стандартам терапии различных инфекций позволят не только добиться улучшения клинических исходов лечения больных, но и обеспечить существенные экономические преимущества подобной тактики ведения пациентов в стационарах России.
