Эндометриоидные кисты яичников (ЭК), или эндометриомы, являются одной из наиболее часто встречающихся форм эндометриоза: их доля в структуре заболевания может достигать 50% [1, 2]. ЭК редко бывают изолированными, чаще сочетаются с другими формами эндометриоза – перитонеальным (ПЭ) или глубоким (ГЭ). Так, Piriyev E. et al. в ретроспективном исследовании наглядно продемонстрировали, что лишь в 2,3% случаев ЭК не сопровождались экстраовариальными эндометриоидными поражениями или наличием спаек; в 85,8% случаев сочетались с другими формами наружного генитального эндометриоза (НГЭ) [3]. Эти данные подтверждаются и другим крупным исследованием Blum S. et al., в котором ЭК наблюдались у 291/1076 (27%) пациентки с эндометриозом и лишь у 40/1076 (3,7%) – в отсутствие других его форм [1]. Кроме того, эндометриомы нередко не проявляют себя клинически, являясь случайной находкой во время планового ультразвукового исследования (УЗИ), а болевой синдром может быть сопряжен с сопутствующим ПЭ или ГЭ [4–7].
В настоящее время алгоритм ведения пациенток с ЭК достаточно четко определен и зависит от размеров кист, их сочетания с другими формами эндометриоза, наличия сопутствующей клинической симптоматики и ряда других факторов [8]. Тем не менее не вызывает сомнений, что при эндометриозе следует придерживаться персонализированного подхода к тактике ведения, а оперативное вмешательство, если оно необходимо, следует детально планировать и проводить единожды [9]. Необходимо учитывать, что у 10–40% пациенток возникает рецидив ЭК после проведенного хирургического лечения [10, 11]. Кроме того, операция может быть сопряжена с возникновением более тяжелых форм эндометриоза в будущем [12–14]. Так, в своем исследовании, включавшем 322 повторно оперированных пациенток с НГЭ, Nirgianakis K. et al. продемонстрировали, что женщины, имевшие в анамнезе операцию по поводу ЭК, в 39,5% случаев были оперированы повторно уже по поводу ГЭ и лишь 8,1% – по поводу ПЭ (p<0,0001) [12]. Xu B. et al. в своей работе 2023 г. показали, что у пациенток с рецидивом ЭК в сравнении с первично оперированными наблюдается более выраженный интенсивный болевой синдром и большая степень распространенности эндометриоза по классификации Американского общества по репродуктивной медицине (rASRM). Доля бессимптомных женщин в каждой из групп составила 4,64 и 23,72% соответственно (p<0,001) [14].
При оперативном лечении ЭК одним из наиболее важных является вопрос сохранения овариального резерва. В настоящее время продолжаются дискуссии между исследователями, выступающими за консервативное ведение кист менее 3 см в диаметре, и сторонниками раннего хирургического лечения ЭК [8, 15, 16]. Результаты крупного метаанализа (2022) показали, что лапароскопическая цистэктомия является фактором риска снижения уровня антимюллерова гормона (АМГ) как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе с тенденцией к еще большему уменьшению при двусторонней локализации кист и кистах больших размерах (более 7 см) [17]. Эти результаты подтверждаются данными другого метаанализа того же года, показавшего, что лапароскопическая цистэктомия ассоциировалась со снижением АМГ более чем на 50% при оценке через 9–18 месяцев после операции с отсутствием статистически значимой разницы в количестве антральных фолликулов до и после оперативного лечения [18]. Важно учитывать, что повторные оперативные вмешательства сопряжены с еще большим снижением овариального резерва; поэтому, принимая во внимание достаточно высокий процент рецидивов ЭК, необходима четкая аргументация при направлении пациенток с ЭК на первую операцию [19]. В этой связи немаловажное значение имеет также хирургическая техника, рациональный выбор которой позволяет минимизировать повреждение коркового слоя яичника [17].
На страницах научных журналов обсуждается также вопрос о влиянии ЭК на овариальный резерв. Так, в метаанализе, куда были включены 17 исследований с участием 968 пациенток с эндометриомами и 1874 пациенток без ЭК, был отмечен статистически значимо более низкий уровень АМГ у пациенток с неоперированными ЭК не только в сравнении с женщинами без образований яичников, но также – и по сравнению с женщинами с доброкачественными опухолями яичников в отсутствие эндометриоза [20]. Ряд авторов высказывают предположение, что эндометриомы сами по себе способны негативно влиять на уровень АМГ; однако данные литературы противоречивы. Benaglia L. et al. показали, что яичник с ЭК овулирует примерно в 2 раза реже, чем контралатеральный здоровый яичник, что объяснялось авторами возможным влиянием периовариальных спаек и эндометриоз-ассоциированного хронического воспаления [21]. Предполагается также, что содержимое ЭК, преимущественно представленное «старой» кровью, может оказывать токсическое влияние на здоровую ткань яичника ввиду присутствия внутри кисты свободного железа, активных форм кислорода, оксида азота, провоспалительных цитокинов, протеогликанов и ряда других биологически активных молекул [22]. Однако эти результаты противоречат другому более крупному исследованию, где отслеживали овуляцию в течение 1199 циклов у 244 женщин с односторонней ЭК. Согласно данным УЗИ, овуляция произошла в 596 менструальных циклах в здоровом яичнике (49,7%; 95% ДИ 46,8–52,6%) и в 603 менструальных циклах в пораженном яичнике (50,3%, 95% ДИ 47,1–53,2%, р=0,919), что наблюдалось и у пациенток с размерами ЭК≥6 см в диаметре [23]. В других исследованиях было показано, что для яичника с эндометриомой характерно более низкое количество антральных фолликулов как в отсутствие оперативного лечения, так и после него [24, 25]. Это, с одной стороны, можно объяснить механическим повреждающим влиянием ЭК на здоровую ткань яичника [22]. С другой стороны, высказывается гипотеза о снижении овариального резерва при эндометриозе, связанного с чрезмерной активацией примордиальных фолликулов через пути PI3K-PTEN-Akt-Foxo3 [26]. При этом результаты метаанализа 2022 г. показали отсутствие статистически значимой разницы в уровне АМГ при односторонних и двусторонних ЭК, которые потенциально должны оказывать более неблагоприятное влияние на ткань яичника, что также ставит под сомнение концепцию о существенном влиянии ЭК на овариальный резерв [27]. В другом исследовании было продемонстрировано не только отсутствие статистически значимой разницы в концентрации АМГ при ЭК и других доброкачественных опухолях и опухолевидных образованиях яичников, но и возрастание его уровня по мере увеличения размеров ЭК. Авторы объясняют такие результаты локальным увеличением кровотока в яичниках вследствие эндометриоз-ассоциированного воспаления и неоангиогенеза, что потенциально может повышать секрецию АМГ [28]. Однако вышеуказанные данные следует интерпретировать с осторожностью ввиду того, что аргумент о положительном влиянии на АМГ эндометриоз-ассоциированной неоваскуляризации является спорным. Qiu J. et al. в своем исследовании с использованием трансвагинальной цветной допплерографии наглядно продемонстрировали, что в эндометриомах, в отличие от тератом, а также серозных и муцинозных цистаденом яичников, наблюдалось выраженное снижение перфузии крови в интерстициальных яичниковых артериях, что свидетельствовало о повреждении кровеносных сосудов в ходе патологического процесса формирования и развития ЭК [29]. В более раннем исследовании также было установлено, что адекватная сосудистая сеть (>10 капилляров/поле с низким увеличением), оцененная иммуногистохимическим методом с помощью моноклональных антител QBEND/10, чаще наблюдалась в кортикальной ткани, окружающей тератомы (84%) и цистаденомы (78%), чем в ткани, окружающей ЭК (22%) (p<0,01), а морфологически кора яичников была сопоставима со здоровой тканью яичника в 92%, 77% и лишь в 19% случаев соответственно (p<0,01) [30]. К более рациональным аргументам, которые могли бы объяснить подобную разноречивость данных, может быть отнесено различие в происхождении ЭК. Так, предположительно ЭК может формироваться вследствие целомической метаплазии эпителия яичников или прогрессивной инвагинации эндометриоидных имплантов в корковый слой яичника. Согласно другой гипотезе, ЭК может возникать вследствие миграции эндометриоидных клеток внутрь желтого тела. В этом случае можно предполагать менее выраженное повреждение ткани яичника ввиду барьерного действия оставшейся структуры желтого тела [22]. С учетом вышеизложенного, можно полагать, что на сегодня остается до конца не решенным вопрос о том, что оказывает большее негативное влияет на репродуктивную функцию – оперативное вмешательство или наличие ЭК в яичнике. Это особенно актуально для пациенток, планирующих беременность. В этой связи не вызывает сомнений, что оперативное лечение должно быть обоснованным, сопряженным с предоперационной оценкой овариального резерва и проведением послеоперационной длительной гормонотерапии при отсутствии репродуктивных планов [8].
В настоящее время пересматриваются вопросы диагностики эндометриоза. Согласно рекомендациям Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE, 2022), диагноз может быть установлен неинвазивно путем проведения УЗИ и/или магнитно-резонансной томографии (МРТ); выполнение лапароскопии с гистологическим исследованием удаленной ткани уже не является обязательным [8]. Актуален вопрос выбора метода диагностики. В частности, для ЭК трансвагинальное УЗИ рассматривается как основной метод диагностики ввиду своей доступности и информативности, которая сопоставима по чувствительности и специфичности с МРТ (86% и 94% – для УЗИ, 88% и 92% – для МРТ соответственно) [8, 31]. Однако проведение МРТ позволяет в полной мере провести визуализацию всех отделов таза. МРТ также рекомендовано при подозрении на эндометриоз при наличии характерной клинической симптоматики и отсутствии его эхографических признаков по результатам УЗИ. Кроме того, МРТ обладает преимуществами в диагностике эндометриоза других локализаций, в частности – ГЭ [32]. Частое сочетание разных форм эндометриоза является одним из аргументов в пользу проведения МРТ [8, 33]. Кроме того, чувствительность УЗИ достоверно снижается при тяжелых формах эндометриоза, сопряженных со спаечным процессом в малом тазу, ввиду того, что спайки могут экранировать эндометриоидные очаги, удаленные от ультразвукового датчика, что снижает чувствительность исследования [34]. Одним из неоспоримых преимуществ МРТ является возможность выполнения картирования малого таза. Это имеет важное значение для адекватной визуализации распространенности и тяжести эндометриоза, особенно на этапе предоперационного планирования [32, 35]. При МР-диагностике эндометриоидных кист яичников выполняется оценка интенсивности сигналов (ИС) на Т1 взвешенных изображениях (Т1ВИ) и Т2ВИ в одной плоскости. Для ЭК характерна высокая интенсивность МР-сигнала на Т1ВИ, в зависимости от длительности и активности процесса – однородная или неоднородная. При этом ИС не снижается в режиме жироподавления, что позволяет дифференцировать эндометриомы от тератом яичников. Характерный признак равномерного/неравномерного «затемнения» на Т2ВИ, визуализирующийся как гипоинтенсивный или изоинтенсивный МР-сигнал, возникает вследствие отложения внутри ЭК гемосидерина (длительное присутствие внутри кисты «старой» крови), что позволяет отличить ЭК от других кист с геморрагическим содержимым, например, кист желтого тела с кровоизлиянием. Одним из наиболее значимых аспектов как в диагностике, так и последующем ведении пациенток с ЭК является их дифференцирование от рака яичников (РЯ), прежде всего – эндометриоидной карциномы. Заподозрить онкологический процесс может позволить наличие пристеночного мягкотканного компонента внутри кистозного образования, накапливающего контрастный препарат, с признаками выраженного ограничения свободной диффузии и наличием кровотока в его структуре, что не характерно для геморрагических сгустков. Кроме того, дифференциальной диагностике может способствовать наличие МР-картины папиллярных разрастаний, являющихся пристеночным компонентом злокачественных или пограничных опухолей яичников. Помимо оценки ИС на Т1- и Т2ВИ, потенциальными преимуществами обладает оценка диффузно-взвешенных изображений, в частности – определение измеряемого коэффициента диффузии (ИКД). ИКД – показатель, отражающий степень подвижности молекул воды в измеряемой зоне исследования. Данные литературы свидетельствуют о более низких значениях ИКД в злокачественных опухолях яичников в отличие от доброкачественных, что может служить дополнительным косвенным маркером малигнизации ЭК [36–38].
Дифференциальная диагностика РЯ и эндометриоидных кист яичников с помощью МРТ является целесообразной и важной с клинической точки зрения ввиду наличия потенциала малигнизации у ЭК. Данные литературы свидетельствуют о том, что РЯ развивается у 0,3–1,6% женщин с эндометриозом; при этом эндометриоз наблюдается у 4–29% пациенток с РЯ [39]. В систематическом обзоре и метаанализе 2021 г., куда были включены 38 исследований, показано, что наличие эндометриоза статистически значимо повышает риски развития ряда онкологических заболеваний, в том числе – РЯ (суммарный относительный риск (СОР) 1,93; 95% ДИ 1,68–2,22), в большей степени – светлоклеточного (СОР 3,44; 95% ДИ 2,82–4,42) и эндометриоидной карциномы (СОР 2,33; 95% ДИ 1,82–2,98) [40]. В ретроспективном исследовании «случай-контроль» 2022 г., куда были включены 16 383 пациентки с РЯ и 627 566 контрольных женщин в возрасте 16–65 лет, выявлено, что эндометриоз встречается в 2,6 раза чаще в основной группе в сравнение с контролем [41]. Многофакторный логистический регрессионный анализ показал, что более старший репродуктивный возраст, отсутствие беременности, больший размер ЭК и наличие рецидивов в анамнезе были ассоциированы с повышенными онкорисками [42]. По данным другого крупного ретроспективного исследования, куда были включены 1038 пациенток с ЭК в возрасте 45 лет и старше (средний возраст 48,6±3,90 года), частота развития РЯ составила 2,9% с тенденцией к возрастанию частоты по мере увеличения возраста: в 45–49 лет – 1,7% (13/751), в 50–54 года – 5,6% (12/215), в 55–59 лет – уже 10,0% (5/50). Наиболее значимыми факторами риска наличия РЯ были: постменопауза (ОШ 5,50; 95% ДИ 2,54–11,90), размер ЭК≥8 см в диаметре (ОШ 7,19; 95% ДИ 3,34–15,50) и наличие сопутствующих пролиферативных заболеваний эндометрия (ОШ 4,11; 95% ДИ 1,73–9,73) [43]. В литературе имеются также единичные данные о повозрастном риске РЯ у женщин репродуктивного возраста. Так, например, результаты 17-летнего многоцентрового когортного исследования, проведенного в Японии, свидетельствуют о возрастании риска РЯ: 20–29 лет – SIR 3,88 (95% ДИ 1,28–4,61); 30–39 лет – SIR 4,85 (95% ДИ 2,09–7,74); 40–49 лет – SIR 8,03 (95% ДИ 4,78–11,9); 50–59 лет – SIR 13,2 (95% ДИ 8,87–18,5), P=0,014 [44]. Нельзя не учитывать, что, согласно данным Национального института рака за 2017–2019 гг., риск развития РЯ в течение жизни женщины в целом составляет 1,1%, в то время как риск рака молочной железы – 12%, легких – 6% и кишечника – 4%, что значимо выше, даже учитывая расчетный пожизненный риск РЯ по метаанализу 2021 г., при эндометриозе равный 2,1% [40, 45]. Таким образом, несмотря на исследования о повышении риска развития РЯ при эндометриозе, данные, касающиеся женщин репродуктивного возраста, а также получающих супрессивную гормонотерапию, ограничены, ввиду чего вопрос ведения пациенток с ЭК в возрасте моложе 40 лет все еще остается дискуссионным.
У пациенток с отсутствием показаний к оперативному лечению визуальные методы исследования могут быть использованы для оценки эффективности проводимой гормонотерапии. На сегодняшний день в качестве первой линии терапии эндометриоза рассматриваются прогестагены, в частности диеногест (ДНГ), обладающий высокой эффективностью и безопасностью при длительном применении [8, 46]. Так, в исследовании Sugimoto К. et al. проводилась оценка влияния ДНГ 2 мг в течение 87±21 неделя (минимально – 53 недели, максимально – 120 недель). Было установлено, что наибольшее уменьшение максимального диаметра кисты достигается к 15 месяцам супрессивной гормонотерапии (до 69,8% от первоначального размера) с дальнейшей положительной динамикой по мере продолжения приема ДНГ. Во всех случаях достигалось улучшение симптомов заболевания, средний уровень СА-125 снижался в 3 раза к 53-й неделе наблюдения. Исследователям не удалось установить факторы, предрасполагающие к более выраженному снижению объемов кист. Однако, несмотря на отсутствие статистически значимой разницы, была отмечена большая динамика в уменьшении размеров ЭК≥4 см в диаметре [47]. Uludag S.Z. et al. наглядно продемонстрировали не только статистически значимое уменьшение объема ЭК (112,63±161,31 см³ в начале исследования и 65,47±95,69 см³ через 6 месяцев терапии (-41%), p=0,005), но и достоверное уменьшение степени выраженности болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) (с 7,50 балла до 3,00 балла через 6 месяцев соответственно, p<0,001) [48]. Стоит отметить, что терапия ДНГ обладает эффективностью не только при первичном выявлении ЭК, но и при их рецидивах после оперативного лечения. В работе Lee J.H. et al. на выборке из 121 пациентки было показано, что объем ЭК в среднем уменьшался на 27, 40, 52% через 24, 48 и 72 недели проводимой терапии соответственно, с некоторой тенденцией к снижению динамики размеров ЭК к 96-й неделе наблюдения [49].
Важно отметить, что ДНГ обладает преимуществами в сравнении с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ), другими пероральными прогестагенами и комбинированными оральными контрацептивами (КОК) [8, 50–54]. В работе Ozaki R. et al. было продемонстрировано, что 4-месячная предоперационная терапия ДНГ хоть и не обладала статистически значимой разницей в отношении уменьшения размеров ЭК в сравнении с аГнРГ (-8,4% против -11,9% в объеме соответственно), но имела тенденцию к снижению выраженности клинической симптоматики (13,7±9,1 и 2,7±3,9 балла против 14,1±8,0 и 5,3±5,5 балла соответственно, P=0,01) и лучшую переносимость (P<0,001) [51]. В ретроспективном исследовании, включавшем 135 пациенток с ЭК, проводилось сравнение 12-месячной терапии 2 мг/сут ДНГ и 2,5 мг/сут норэтиндрона ацетатом. На фоне приема ДНГ установлены более выраженное снижение интенсивности дисменореи, диспареунии и хронической тазовой боли, а также более низкая частота побочных эффектов как через 6, так и через 12 месяцев при отсутствии разницы в уменьшении размеров ЭК [53]. Что касается назначения КОК, то Angioni S. et al. в многоцентровом проспективном исследовании наглядно продемонстрировали преимущества ДНГ в сравнении с КОК, содержащим 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг ДНГ в виде большей динамики уменьшения объема ЭК через 6 месяцев терапии (65±10 см³ и 16±5 см³ (-75%) против 76±20 см³ и 65±25 см³ (-14,5%) соответственно). Выраженное снижение интенсивности болевого синдрома по ВАШ наблюдалось в обеих группах с тенденцией к более быстрому улучшению на фоне монотерапии ДНГ (65±14, 25±10 и 19±15 балла против 70±18, 28±12 и 18±12 исходно, через 3 и 6 месяцев соответственно) [54].
С клинической точки зрения важно отметить, что прием ДНГ не оказывает существенного влияния на уровень АМГ; это может являться одним из дополнительных преимуществ гормонотерапии по сравнению с оперативным лечением ЭК, которое, как правило, приводит к необратимому снижению овариального резерва. Так, в исследовании Muzii L. et al. было продемонстрировано не только отсутствие снижения сывороточного уровня АМГ на фоне проводимой терапии (3,40±2,32 нг/мл исходно и 2,8±1,90 нг/мл через 6 месяцев, -18%, p=0,27), но и увеличение количества антральных фолликулов в яичнике (4,2±2,8 и 8,6±4,2 соответственно, +105%, p<0,0001). При этом отмечалось уменьшение диаметра ЭК на 40% и их объема на 79% [55].
Для оценки динамики размеров ЭК на фоне проводимой терапии, как правило, используется УЗИ органов малого таза, что объясняется широкой доступностью и относительно высокой чувствительностью данного метода. Однако нельзя не отметить потенциальные преимущества МРТ. Во-первых, для повышения объективности проводимых исследований УЗИ целесообразно выполнять у одного и того же специалиста, на одном и том же или на аналогичном ультразвуковом аппарате; однако в реальной клинической практике это условие трудно выполнимо. Кроме того, специалист ультразвуковой диагностики должен обладать достаточным опытом в верификации эндометриоза. Однако, по данным национального перекрестного Канадского исследования 2023 г., в медицинских учреждениях лишь в 37% случаев УЗИ органов малого таза при эндометриозе проводилось профильными специалистами; в 33% – и врачами ультразвуковой диагностики, и радиологами. При этом около 63% врачей обладали опытом в ультразвуковой диагностике эндометриоза ≤5 лет [56]. С этих позиций прямая визуализация, томографическая оценка и более низкая операторозависимость МРТ позволяют повысить воспроизводимость исследования. Во-вторых, УЗИ зачастую не позволяет оценить эффективность терапии ГЭ и ПЭ. Напротив, МРТ дает возможность одномоментно оценить динамику очагов эндометриоза всех локализаций, включая его экстрагенитальные формы (колоректальный, мочевого пузыря и др.). В-третьих, несмотря на отсутствие убедительных данных о взаимосвязи исходных размеров ЭК и длительности их персистенции с динамикой на фоне гормонотерапии, в настоящее время обсуждаются возможности МРТ в прогнозировании результатов консервативного лечения. Так, в работе Matsuura M. et al. проводилась ретроспективная оценка величины ИКД до и в динамике после 2 месяцев приема ДНГ. Выявлено, что более высокие значения ИКД коррелировали с большим уменьшением размеров и объема ЭК [57]. На основании полученных данных можно сделать предположение, что чем «старше» и, следовательно, «плотнее» ЭК, тем хуже она будет реагировать на терапию, равно как и при больших размерах кисты будет достигаться лучший эффект, чем при ЭК небольшого объема. В другом исследовании, схожем по дизайну, оценивали характеристики ЭК на фоне 6 месяцев терапии аГнРГ. Было установлено, что пациентки с более высоким сигналом Т1ВИ и выраженным снижением сигнала на Т2ВИ отвечали на проводимую супрессивную гормонотерапию примерно в 2 раза хуже [58]. Признак «затенения» по Т2ВИ отражает хроническое, регулярно повторяющееся кровоизлияние внутрь кисты, характеризующееся высокой концентрацией железа и белка внутри нее. На основании этого можно предположить, что более «старые», перенасыщенные железом кисты будут хуже реагировать на гормонотерапию, в отличие от «свежих» ЭК. Кроме того, в ряде работ приводятся данные о том, что увеличение концентрации железа в содержимом ЭК ассоциируется с более высокой частотой бесплодия [59], а низкие уровни железа могут выступать в качестве косвенного маркера злокачественной трансформации эндометриоза [60]. Также были получены данные о взаимосвязи концентрации железа в содержимом ЭК с тяжестью дисменореи [61]. Таким образом, ИКД и симптом «затенения» по Т2ВИ могут выступать в качестве прогностических маркеров эффективности предстоящей терапии, а определение концентрации железа в эндометриоидном содержимом может служить фактором, указывающим на необходимость проведения дополнительных исследований.
Заключение
На основании обзора данных литературы можно сделать заключение, что тактика ведения пациенток с ЭК яичников может варьировать ввиду нередкого сочетания ЭК с другими формами эндометриоза, а также в зависимости от размеров ЭК, их характеристик и репродуктивных планов женщины. С этих позиций МРТ органов малого таза имеет преимущества перед УЗИ не только по диагностической точности, включая дифференциальную диагностику ЭК с другими образованиями яичников, в том числе с эндометриоидным РЯ, и картирование очагов эндометриоидного поражения, но также по потенциальной возможности прогнозирования реакции ЭК на супрессивную гормонотерапию. В связи с этим включение МРТ в алгоритм обследования при ЭК представляется перспективным для оптимизации тактики ведения данной группы пациенток.
