Проблема андрогенодефицита с каждым годом привлекает все больший интерес урологов. Особого внимания заслуживает возрастной андрогенный дефицит, который в связи с ростом продолжительности жизни мужчин занимает значительное место среди всех андрогенодефицитных состояний. Согласно прогнозу Бюро переписи населения США, число американцев в возрасте 65 лет и старше к 2010 г. увеличится приблизительно до 35 млн (12,4 % американского населения), достигнет 55 млн (16,3 %) к 2020 г. и 87 млн (20,7 %) к 2050 г. [1].
С помощью многочисленных широкомасштабных исследований последних лет было доказано, что прогрессирующее старение мужчины, как естественное, так и под влиянием хронических заболеваний, вызывает ослабление синтеза тестостерона, именуемое возрастным андрогенным дефицитом. Основную группу заболеваний, оказывающих влияние на синтез тестостерона, составляют ожирение, сахарный диабет типа 2, гипертиреоз, алкоголизм [2]. Учитывая подобные демографические и эпидемиологические тенденции, клиницисты в ближайшие 10 лет могут столкнуться с резким ростом распространенности возрастного андрогенного дефицита.
Причины возрастного андрогенного дефицита в настоящее время не до конца ясны. В их ряду рассматриваются сокращение количества клеток Лейдига, снижение плотности рецепторов к лютеинизирующему гормону, уменьшение продукции ферментов синтеза тестостерона, дисрегуляторные нарушения в системе гипоталамус–гипофиз, генетическая предрасположенность.
Критерии и методы диагностики андрогенного дефицита
К сожалению, до настоящего времени окончательно не установлены нижние значения уровня тестостерона, которые можно рассматривать как критерий андрогенодефицита. Европейская Ассоциация Урологов (EAU) предлагает считать такой величиной 12 нмоль/л. По данным Rhoden E.L. и соавт., молодые здоровые эугонадные мужчины имеют нормальный сывороточный уровень тестостерона в пределах от 300 (10,42 нмоль/л) до 1050 нг/дл (36,46 нмоль/л), который прогрессивно снижается с возрастом, особенно после 50 лет [3] (см. рисунок).
Ориентируясь на сывороточный уровень тестостерона < 325 нг/дл (11,28 нмоль/л), Балтиморское исследование (BLSA) показало, что около 12, 20, 30 и 50 % мужчин в возрасте 50, 60, 70 и 80 лет соответственно имеют сниженные уровни тестостерона. В других широкомасштабных исследованиях продемонстрировано ежегодное снижение уровня сывороточного тестостерона на 0,5–2 % по мере увеличения возраста [4]. С одной стороны, в исследовании BLSA среднее ежегодное снижение уровня тестостерона у мужчин в возрасте 53 лет и старше составляло 3,2 нг/дл (0,11 нмоль/л) [5]. С другой стороны, у мужчин 66–80 лет при включении в “Исследование Процесса Старения в Нью-Мексико” (New Mexico Aging Process Study) снижение содержания тестостерона составляло 110 нг/дл (3,82 нмоль/л) за каждые 10 лет. Несмотря на то что уровень сывороточного тестостерона, определяемый в утренние часы (пиковый), у пожилых мужчин часто расценивается как нормальный, циркадный ритм выработки этого гормона у них, как правило, нарушен.
У здоровых мужчин тестостерон циркулирует в крови в виде трех фракций: свободный (несвязанный) тестостерон; тестостерон, связанный с высокоаффинным к нему белком – глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ); тестостерон, связанный с альбумином (менее стойко, чем с ГСПГ). Только 43 % циркулирующего тестостерона является биологически активным, т. е. способным взаимодействовать с рецепторами в клетках-мишенях. Биологической активностью обладают свободный тестостерон (1–3 %) и тестостерон, связанный с альбумином (40 %). В отличие от общего тестостерона, концентрация ГСПГ, аналогично лютеинизирующему и фоликулостимулирующему гормонам, значительно повышается с возрастом, поэтому его уровень у мужчин в 80 лет почти в 2 раза превышает таковой ГСПГ у 20-летних мужчин. По данным исследования Massachusetts Male Aging Study (MMAS), концентрация ГСПГ ежегодно увеличивалась на 1,2 %. Вследствие различий в способности ГСПГ связываться с мужскими и женскими половыми гормонами, увеличение его циркулирующих уровней содействует выработке эстрогенов в большей степени, чем андрогенов. В свою очередь наличие таких заболеваний, как гипотиреоз, ожирение, нефропатия, приводит к снижению уровня ГСПГ и, следовательно, к повышению концентрации биологически активной фракции тестостерона. Значительные изменения в уровне ГСПГ, вызываемые патологическими состояниями, могут вести к относительной недостаточности биологически активного тестостерона. Этот феномен делает необходимым обязательное определение концентрации ГСПГ, что способствует выявлению “скрытых” форм андрогенного дефицита.
Около половины продуцируемого тестостерона выводится из организма с мочой в виде андростерона, этиохоланолона и эпиандростерона. Уровень этих 17-кетостероидов в моче не позволяет судить о состоянии продукции тестостерона, поскольку аналогичным метаболическим превращениям подвергаются и андрогены надпочечников.
Оценка уровней сывороточного тестостерона и ГСПГ производится в утренние часы (07.00–11.00). Концентрация свободного тестостерона вычисляется с помощью математической формулы. На интернет-сайте ISSAM (International Society for the study of the Aging Male) представлена программа для автоматического пересчета уровней биологически активного и свободного тестостерона на основе определения концентраций общего тестостерона и ГСПГ. Русскоязычная версия пересчета уровня биологически активного тестостерона приведена на интернет-сайте http://www.muzhskoydoctor.ru. Альтернативный метод исследования тестостерона в слюне, позволяющий с высокой точностью определять уровень общего тестостерона, в настоящее время не может быть рекомендован для широкого использования, т. к. все еще находится на стадии внедрения. Согласно рекомендациям ЕАU 2007, при выявлении снижения уровня общего тестостерона у пожилых мужчин показано исследование лютеинизирующего гормона и пролактина. При подозрении на наличие сахарного диабета и эректильной дисфункции необходимо определить содержание глюкозы и липидов в крови, оценить кардиоваскулярный статус [6]. Современные руководства также рекомендуют проводить оценку содержания общего и свободного тестостерона, а также ГСПГ у пациентов с сексуальной дисфункцией, когда нельзя абсолютно исключить андрогенный дефицит.
Согласно современным представлениям, возрастной андрогенный дефицит характеризуется снижением уровня тестостерона сыворотки крови менее 12 нмоль/л в сочетании с не менее чем одним из следующих клинических признаков:
- сексуальной дисфункцией в виде снижения либидо, эректильной функции и чувствительности полового члена, трудностями достижения оргазма, уменьшением объема эякулята;
- снижением общего тонуса, повышенной утомляемостью;
- пониженным настроением или депрессивным состоянием;
- повышенной раздражительностью;
- нарушением концентрации внимания и другими когнитивными расстройствами;
- приливами жара;
- снижением минеральной плотности костей, приводящим к остеопении, остеопорозу и повышенному риску переломов [4].
Заместительная андрогенная терапия
Фундаментальная цель заместительной терапии при лечении возрастного андрогенного дефицита состоит в нормализации концентрации сывороточного тестостерона до эугонадного уровня и минимизации признаков гипогонадизма. Для начальной терапии у пациента любого возраста предпочтительны короткодействующие препараты (чрескожные, оральные, буккальные). Согласно тем же рекомендациям EAU, ISA и ISSAM, в целях максимальной безопасности и управляемости терапии при возрастном гипогонадизме должны применяться также короткодействующие, а не депо-препараты. Заместительная терапия тестостероном показана мужчинам в течение многих десятилетий. Сексуальная дисфункция, особенно низкое либидо, является наиболее обратимым состоянием среди множества симптомов мужского гипогонадизма. Основные ожидаемые эффекты терапии андрогенами приведены в табл. 1.
Заместительная терапия препаратами тестостерона должна назначаться только в случае документально подтвержденного снижения уровня общего или биологически активного тестостерона, сопровождающегося клинической картиной андрогенного дефицита.
История заместительной андрогенной терапии насчитывает многие десятилетия. Ее началом стала революционная работа известного физиолога Чарльза Эдуарда Броун-Секара, который в конце XIX века на заседании Французского научного общества сообщил о введении себе экстракта тестикул собаки и о последующем значительном улучшении самочувствия. Однако эпоху повального увлечения методами омолаживания с помощью экстрактов половых желез животных и трансплантации тестикул сменил период разочарования, т. к. без научного обоснования эти манипуляции не оправдали возложенных на них надежд. Однако уже в 1905 г. англичанин Э. Старлин вводит понятие “гормон”. Затем почти через тридцать лет немецкие химики описали структуру мужского полового гормона – тестостерона. В 1934 г. в Германии был выпущен первый синтетический препарат тестостерона – местеролон. С тех пор исследования в этом направлении не прекращаются. Активный синтез новых соединений и накопление опыта по их применению привели к появлению новых эффективных и безопасных препаратов тестостерона.
Сегодня мы имеем все основания утверждать, что ряд препаратов, используемых для терапии андрогенного дефицита, не выдержал проверки временем и практически утратил свое значение. Так, алкилированные андрогены, такие как 17a-метилтестостерон, потенциально опасны из-за высокой гепатотоксичности и гепатоканцерогенного действия. Кроме того, повышая уровень атерогенных липидов, они способствуют развитию раннего атеросклероза. В ряде стран их использование запрещено. Также в настоящее время нет достаточных оснований для назначения мужчинам с возрастным гипогонадизмом препаратов дигидротестостерона (андростендиона, андростендиола), поскольку они не обладают всеми свойствами тестостерона. Хорионический гонадотропин, стимулирующий продукцию тестостерона клетками Лейдига, значительно реже оказывает эффект у пожилых мужчин по сравнению с молодыми. В связи с недостаточной изученностью положительных и отрицательных эффектов использование препаратов хорионического гонадотропина в качестве стимулирующей терапии не рекомендовано EAU.
С учетом потенциальной опасности приема андрогенов перед назначением заместительной терапии каждый пациент должен быть дополнительно обследован. К заболеваниям, наличие которых является абсолютным противопоказанием к проведению заместительной терапии, относятся рак предстательной железы и рак молочной железы. В недавнем обзоре, опубликованном в New England Journal of Medicine, Rhoden и соавт. рекомендуют следующий алгоритм обследования этой категории пациентов [3]:
- Анамнез (в т. ч. ночное апноэ, непереносимость препаратов данной группы и т. д.).
- Суммарная оценка симптомов заболеваний предстательной железы (I-PSS).
- Определение уровня простатспецифического антигена (ПСА): до 65 лет – 2,5 нг/мл, до 69 лет – 3,5 нг/мл, с 70 до 79 лет – 5 нг/мл (http://www.urotop.ru).
- Пальцевое ректальное исследование.
- Лабораторные показатели крови (гематокрит, гемоглобин, в связи с высоким риском развития эритроцитоза и полицитемии).
- Липидный профиль при сопутствующих заболеваниях сердечно-сосудистой системы.
- Оценка уровня тестостерона (общий и свободный тестостерон, ГСПГ).
- Исследование мочеиспускания.
- Остеоденситометрия (выполняется лишь в случае необходимости).
Мужчины, радикально излеченные по поводу рака предстательной железы и имеющие симптомы андрогенодефицита, после оценочного периода времени могут получать заместительную терапию только в случае отсутствия признаков рецидива заболевания. В такой ситуации клиницист должен тщательно соотнести преимущества и необходимость такой терапии с потенциальной опасностью возникновения “тестостеронстимулированного” рецидива рака предстательной железы.
В настоящее время в арсенале врачей имеется большое число препаратов тестостерона (табл. 2), различающихся путем введения, продолжительностью действия, числом побочных эффектов и, наконец, стоимостью.
Во время лечения пациенты нуждаются в проведении мониторинга, позволяющего определить эффективность терапии и предугадать возникновение серьезных нежелательных явлений.
Уровень тестостерона плазмы крови определяется через две–четыре недели после начала терапии и между введениями препарата (в случае использования внутримышечных форм). В дальнейшем, в зависимости от ответа на терапию, доза может корректироваться [3]. Пальцевое ректальное исследование, уровень ПСА, гемоглобина и гематокрита оцениваются по сравнению с базовыми каждые три месяца в течение первого года, затем один раз в год [6]. Показанием к проведению биопсии предстательной железы может быть отклонение уровня ПСА от референтных значений, прирост ПСА на 1 нг/мл и более за три месяца терапии или на 1,5 нг/мл за год [6, 11].
Возрастной гипогонадизм может играть существенную роль в патофизиологии эректильной дисфункции. Монотерапия эректильной дисфункции тестостероном у пациентов, страдающих гипогонадизмом, имеет ограниченную эффективность и может быть действенной лишь у молодых пациентов, у которых эректильная дисфункция не сопровождается сосудистыми расстройствами. Многие исследования продемонстрировали эффективность комбинированного назначения тестостерона и ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5), в т. ч. у пациентов, слабо реагировавших на монотерапию. В Европе стало обязательным проведение оценки андрогенного статуса у пациентов, не отвечающих на терапию эректильной дисфункции вазоактивными препаратами [7]. О тесной взаимосвязи андрогенного дефицита и эректильной дисфункции свидетельствуют многочисленные морфологические исследования ультраструктурных элементов кавернозных тел животных. Хирургическая кастрация влечет за собой апоптоз гладкомышечных клеток и эндотелия кавернозных тел крысы. Экспериментально созданное гипогонадное состояние приводит к существенному уменьшению количества трабекулярной гладкомышечной ткани с увеличением относительной доли соединительной ткани и последующей потерей ригидности полового члена. Ткань кавернозных тел у животных, подвергшихся орхэктомии, содержала дезорганизованные гладкомышечные клетки с большим количеством цитоплазматических вакуолей с включениями флюоресцентного материала и сниженным числом цитоплазматических миофиламентов. У кастрированных животных также отмечается истончение белочной оболочки, замена эластических волокон коллагеновыми [8]. Интерес представляет обнаружение накопления адипоцитов в подоболочечном пространстве кавернозного тела кастрированных животных. В экспериментах на кастрированных крысах, получавших заместительную терапию тестостероном, с использованием двойной красящей техники (окрашивание ядра и цитоплазмы) обнаружено, что в различных типах клеток кавернозных тел происходит андрогениндуцированный синтез ДНК [9].
Низкий уровень свободного тестостерона независимо коррелирует с расслаблением гладкомышечных клеток в ответ на воздействие вазоактивных веществ. Этот факт указывает на участие андрогенов в регуляции тонуса гладкой мускулатуры и их значительную роль в реализации вено-окклюзивного механизма при реализации эректильной функции. Во многих мета-анализах показана достаточно высокая эффективность заместительной терапии тестостероном у пациентов с эректильной дисфункцией: около 64 % при первичном и 44 % при вторичном гипогонадизме [10].
В исследовании с участием 162 пожилых мужчин (средний возраст – 64,1 года, среднее время наблюдения – 45,6 месяца), страдавших эректильной дисфункцией, показано, что уровень тестостерона Ќ 300 нг/дл (11,28 нмоль/л) был одним из наиболее важных независимых предикторов слабой реакции на силденафил, назначавшийся в дозе 25–100 мг в течение 8 недель. Эректильная дисфункция, оцененная до лечения 17 баллами по МИЭФ, также была независимым предиктором, указывающим на отсутствие ответа на вазоактивные препараты [11]. Согласующимися с предыдущим исследованием выглядят данные ученых из Израиля, продемонстрировавших значительные преимущества комбинированного использования геля тестостерона с ингибиторами ФДЭ-5. В их исследование было включено 49 пациентов с андрогенным дефицитом. Тридцать один из них (63 %) отметил значительное улучшение сексуальной функции во время лечения 1 % гелем тестостерона. Либидо у них повысилось с 4 до 8,9 балла, а эректильная функция по шкале МИЭФ возросла с 15 до 26 баллов. Уровень тестостерона нормализовался у всей группы пациентов [12].
Заключение
С учетом роста продолжительности жизни мужчин и необходимости поддержания высокого качества жизни современного урологического пациента важное значение приобретает андрогенная заместительная терапия. Благодаря полученным за последнее время данным лечение андрогенодефицитных состояний стало более эффективным и безопасным. Вместе с тем не стоит забывать о потенциальных рисках экзогенного введения тестостерона, в частности прогрессировании рака предстательной железы. Многообещающие перспективы, удобство применения и относительная безопасность заместительной терапии современными препаратами тестостерона не должны затмевать у врача понимание того, что назначение такой терапии возможно только после подтвержденного лабораторными данными дефицита тестостерона. На клинициста возлагается особая ответственность за жизнь и здоровье пациента, что требует высокого уровня профессиональной подготовки и постоянного обновления знаний.
