Стабилизирующее действие метаболического пробиотика Хилак форте на нормальную микрофлору кишечника

Введение

Дисбактериозу кишечника или нарушениям нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) подвержены самые широкие слои населения. Согласно ОСТу 91500.11. 0004-2003, дисбактериоз кишечника рассматривается как клинико-лабораторный синдром, возникающий при ряде заболеваний и клинических ситуаций, характеризующийся изменением качественного и/или количественного состава нормальной микрофлоры, метаболическими и иммунными нарушениями, сопровождающимися у части больных клиническими проявлениями [14]. Дисбактериозами страдают пациенты практически всех клиник и стационаров, жители экологически неблагоприятных регионов, рабочие вредных производств, нарушения нормальной микрофлоры которых формируются в результате воздействия на организм физических, химических, радиационных и других факторов [2, 10]. Особое значение нарушения нормального микробиоценоза имеют у новорожденных и детей раннего возраста, беременных женщин, иммунокомпрометированных и онкологических больных [2, 6, 12]. Известно, что этиотропная терапия острых и хронических желудочно-кишечных заболеваний, особенно квадротерапия хронического гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Helicobacter pylori, в 100 % случаев ведет к усугублению дисбиотических явлений [15]. Сложившаяся ситуация свидетельствует о необходимости стабилизации или коррекции нарушенной нормальной микрофлоры ЖКТ.

Для стабилизации нормальной микрофлоры применяются различные препараты, которые принято подразделять на пробиотики, пребиотики и синбиотики [2–4, 7, 16, 20]. Пробиотики – это живые микроорганизмы и вещества микробного происхождения, оказывающие при естественном способе введения позитивные эффекты на физиологические, биохимические и иммунные реакции организма хозяина через стабилизацию и оптимизацию функции его нормальной микрофлоры. Пребиотики – это препараты немикробного происхождения, способные оказывать позитивный эффект на организм хозяина через селективную стимуляцию роста или усиление метаболической активности нормальной микрофлоры кишечника. К числу синбиотиков относятся препараты, полученные в результате рациональной комбинации пробиотиков и пребиотиков.

Цель настоящего обзора – рассмотреть лечебные свойства и механизм действия Хилак форте – одного из первых метаболитных препаратов-пробиотиков, влияющих на обмен веществ через воздействие на колонизационную резистентность ЖКТ. Позитивное действие Хилак форте определяется комплексом входящих в состав препарата бактерийных метаболитов, характеризующихся рядом индивидуальных регуляторных эффектов, что позволяет использовать его как профилактическое и терапевтическое средство при заболеваниях ЖКТ с явлениями дисбактериоза. Основные механизмы лечебного действия Хилак форте опосредуются широким спектром разнообразных взаимосвязанных эффектов, включающих нормализацию процессов электролитного обмена и окислительного фосфорилирования, синтеза витаминов группы В и К, восстановление нарушенных иммунологических реакций.

Влияние Хилак форте на микробную экологию желудочно-кишечного тракта

По основному пути метаболизма входящие в состав нормальной микрофлоры кишечника микроорганизмы подразделяются на протеолитические (Escherichia, Bacteroides, Proteus, Clostridium) и сахаролитические (Lactobacillus, Enterococcus, Bifidobacterium, Streptococcus). Хилак форте представляет собой концентрат продуктов метаболизма сахаролитических (L. acidophilus, L. helveticus и E. faecalis) и протеолитических (E. coli) представителей индигенной микрофлоры, содержащий короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК). Дополнительно в состав препарата входят биосинтетическая молочная, фосфорная и лимонная кислоты, сорбат калия, сбалансированный комплекс буферных солей (кислый фосфорнокислый натрий и калий), лактозу и ряд аминокислот. Хилак-форте – это капли для приема внутрь по 30 или 100 мл во флаконах. Одна капля препарата по активности действия соответствует биосинтетическим веществам 10¹⁰ бактерий. Поддержанию низких значений рН способствует не только биосинтетическая молочная кислота, но и буферные соли, восстанавливающие рН среды до необходимых значений [2].

Следует отметить, что во внутреннюю среду организма поступают как “первичные” питательные вещества, образующиеся в результате полостного и мембранного пищеварения, осуществляемого собственными пищеварительными ферментами, так и “вторичные” питательные и биологически активные вещества, образующиеся в ЖКТ под воздействием кишечной микрофлоры (симбионтное пищеварение). В норме под влиянием анаэробной индигенной микрофлоры кишечника в процессе ферментации углеводов и различных нутриентов образуется целый ряд низкомолекулярных метаболитов – КЖК, выполняющих в организме ряд важных функций, включая стимуляцию жизнедеятельности нормальной симбионтной микрофлоры. К КЖК (фракции С₂–С₆) с изомерами относят уксусную (С₂), пропионовую (С₃), изомасляную (изоС₄), масляную (С₄), изовалериановую (изоС₅), валериановую (С₅), изокапроновую (изоС₆) и капроновую (С₆) кислоты.

Синтез таких мощных нейромедиаторов, как бета-аланин, 5-аминовалериановая и гама-аминомасляная кислоты, ассоциируется с функцией нормальной анаэробной микрофлоры кишечника [2]. При развитии патологических состояний, ассоциированных с дефицитом основных представителей нормофлоры (Lactobacillus, Enterococcus, Bifidobacterium, Escherichia, Enterococcus), происходит либо полная элиминация этих соединений, либо снижается их функциональный уровень. Более того, нарастание при дисбактериозах кишечника количества условнопатогенных микроорганизмов обычно сопровождается возрастанием уровня токсических биологически активных веществ, нарушающих метаболические, иммунные и другие адаптационные возможности организма с вероятными негативными последствиями (табл. 1).

О состоянии нормальной микрофлоры (микробиоты) кишечника обычно судят по микробной карте содержимого толстой кишки. При дисфункции ЖКТ важное значение придается информации о нарушениях процессов ферментации и всасывания в ободочной кишке. Как правило, из содержимого ободочной кишки всасываются натрий, хлорид и вода, а в ее просвет секретируются калий и бикарбонат. Характеристике процессов транспорта ионов в эпителии ободочной кишки и оценке возможных показателей всасывания посвящено много исследований. Отметим, что основными анионами в ободочной кишке являются КЖК, которые образуются в ней под действием анаэробной микрофлоры, в основном из углеводных остатков. Непереваренные остатки оболочек растительных клеток, обычно называемые “пищевыми волокнами”, служат основным углеводным субстратом, доступным микрофлоре ободочной кишки. Анионы, находящиеся в содержимом ободочной и толстой кишки человека, как правило, представлены уксусной, пропионовой и масляной КЖК. Названные кислоты легко проникают через эпителиальный пласт в слизистую оболочку ободочной кишки. Их суммарная концентрация варьирует в пределах от 60 до 150 мМ при молярном соотношении ацетата, пропионата и бутирата, равном 60 : 25 : 15. При этом она превышает в фекальной жидкости суммарную концентрацию всех других анионов – хлорида (16 мМ), бикарбоната (40 мМ), фосфата (2 мМ) и сульфата (2 мМ). КЖК, образующиеся ежедневно в ободочной кишке (в количестве 300 мМ), преимущественно всасываются, их выделение с фекалиями невелико. В отличие от электролитов (натрия, калия, хлорида и бикарбоната) указанные КЖК представляют собой потенциальные субстраты энергетического обмена в эпителии ободочной кишки.

У жвачных животных бутират почти полностью метаболизируется в эпителии, где также утилизируется около 50 % производных пропионовой и 40 % уксусной кислоты. На изолированных колоноцитах из ободочной кишки морских свинок показано, что в них метаболизируются все три кислоты в следующей последовательности: масляная > пропионовая > уксусная. В опытах на изолированных колоноцитах крыс обнаружено, что КЖК в смесях активированы в той же последовательности, что и в рубце жвачных животных, а именно: бутират > ацетат > пропионат. Основными продуктами метаболизма КЖК в эпителии ободочной кишки являются кетоновые тела (ацетоуксусная и бета-оксимасляная кислоты), углекислый газ и вода.

В изолированных колоноцитах человека обнаружен активный обмен масляной кислоты с образованием как углекислого газа, так и кетоновых тел. Предполагают большое значение бутирата как источника энергии в дистальном отделе толстой кишки.

При анализе взаимосвязи бактериальной ферментации в толстой кишке и системных заболеваний показано, что энзиматическое расщепление растворимых волокон и крахмала ведет к усиленному образованию низкомолекулярных жирных кислот – ацетата, пропионата и бутирата в соотношении 60 : 20 : 20. Ферментация углеводов снижает рН в просвете толстой кишки, что способствует переходу аммиака (NH₃) в NH₄, который всасывается менее активно и используется бактериями для синтеза собственных белков, что снижает вероятность аммиачной интоксикации организма.

В кишечнике КЖК действуют в качестве слабительного. Бутират, являясь энергетическим продуктом эпителиальных клеток слизистой оболочки толстой кишки, способен улучшать и стабилизировать функцию последней. Изменение уровня бутирата рассматривается как нарушение энергетической функции толстой кишки. Пропионат участвует в процессах глюконеогенеза и в подавлении синтеза холестерина гепатоцитами, что ведет к гипохолестеринемии. В системный кровоток из числа КЖК поступает только ацетат. Он ингибирует мобилизацию жирных кислот из жировой ткани и тем самым улучшает толерантность к углеводам, снижая концентрацию свободных жирных кислот и кетоновых тел в сыворотке. Это особенно важно при сахарном диабете. Возможность ферментации в просвете толстой кишки учитывают при назначении диеты при сахарном диабете, а также у больных с воспалительными заболеваниями кишечника. Знание сущности вышеуказанных физиологических механизмов и их нарушений при заболеваниях ЖКТ с явлениями дисбактериоза имеет большое клиническое значение [3, 7, 10].

По данным многолетних клинических наблюдений за лечебным и профилактическим эффектом пробиотических препаратов, содержащих компенсирующий комплексный набор метаболитов, показано, что они практически не обладают побочным действием даже при длительном назначении больным с дисфункцией ЖКТ. Оптимальный позитивный эффект пробиотического препарата достигается при условии микроэкологической адекватности его назначения с учетом основного заболевания и клинических проявлений дисбактериоза – его фазы, стадии и степени тяжести (табл. 2).

В зависимости от выраженности нарушений просветной микрофлоры толстой кишки выделяют 3 степени дисбактериоза кишечника:

1. степень – снижение количественного содержания бифидобактерий и/или лактобактерий, эшерихий на 1–2 порядка, возможно повышение на 1–2 порядка содержания эшерихий;
2. степень – снижение количественного содержания бифидобактерий и/или лактобактерий на 2 и более порядков, повышение содержания гемолитических эшерихий или других условнопатогенных бактерий до концентрации 105–107 КОЕ/г или обнаружение ассоциаций условно-патогенных микроорганизмов в концентрации 10⁴–10⁵ КОЕ/г;
3. степень – снижение количественного содержания бифидобактерий и/или лактобактерий на 2 и более порядков, обильный рост ассоциаций условно-патогенных микроорганизмов (10⁶–10⁷ КОЕ/г и выше) [13].

Назначение метаболитного пробиотика при заболеваниях ЖКТ с явлениями дисбактериоза любой степени приводит к снижению рН среды, что ухудшает условия для развития патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, включая гнилостную и бродильную флоры, купированию диарейного синдрома и способствует восстановлению популяций естественных микроорганизмов, обеспечивая состояние нормобиоценоза.

Сотрудниками Санкт-Петербургского НИИ особо чистых препаратов были детально изучены биологические функции экзометаболитов E. coli M-17, что стало основой для создания синтетической композиции препаратов-аутостимуляторов, обозначенных как Актофлор и Актофлор-С [4, 5]. В начале исследований экзометаболиты по характеру их действия на штамм-продуцент были подразделены на аутостимуляторы роста (их активность убывала в ряду: сукцинат > глутамат > метионин > ацетат > лизин), аутоингибиторы роста (аланин, аспартат, гистидин, формиат, цистеин) и соединения, не проявлявшие индивидуальной активности, но изменявшие активность других веществ. Выраженное влияние на рост кишечной палочки оказывали лактат, формиат, сукцинат, ацетат, аланин и валин. Действие ацетата зависело от его концентрации, стадии роста и плотности культуры. В лаг-фазе в культуральной среде содержалось мало ацетата, и его дополнительное внесение стимулировало рост бактерий. Если ацетат вносили на более поздних этапах, когда его концентрация превышала 15 мМ, замедлялся рост и быстрее наступала стационарная фаза. Это позволило предположить, что ацетат является значимым фактором, влияющим на смену фаз развития культуры. Далее при исследовании роли экзометаболитов в регуляции роста бактерий в динамике развития периодической культуры Е. coli М-17 было обнаружено, что концентрации экзометаболитов изменялись сразу после засева культуры в свежую среду и зависели от степени ее разбавления (при малых разбавлениях метаболиты выделялись в среду, а при больших, напротив, поглощались). Основным экзометаболитом также являлся ацетат: рост культуры не начинался, пока его концентрация не достигала порогового значения. На стадии замедления роста происходило интенсивное выделение ацетата и остальных экзометаболитов. Процесс имел характер цепной химической реакции. Инициировать его могли высокие локальные концентрации метаболитов вокруг наиболее чувствительных к изменению условий роста бактерий. При высокой концентрации клеток сигнал мог передаваться от одной бактерии к другой, в противном случае цепь реакции быстро обрывалась, и массового выделения метаболитов не происходило. На стационарной фазе сукцинат, валин и лактат потреблялись бактериями, причем концентрация лактата падала практически до нуля. Концентрации ацетата и цитрата характеризовались при этом практически постоянными значениями. Выделение ингибиторов роста – формиата и аланина – продолжалось до окончания культивирования и являлось сигналом для остановки роста. Выявленные особенности динамики метаболитов свидетельствовали о наличии у сигнальных КЖК индивидуальных регуляторных функций [6].

Под действием ацетата, согласно концепции социального поведения микроорганизмов (“Quorum Sensing”, или “чувство кворума”), у бактерий индуцируется синтез белка LuxS, что свидетельствует о тесной взаимосвязи соответствующей сенсорной системы (LuxI/LuxR) с концентрацией метаболитов во внеклеточной среде. Поскольку собственный регулятор этой системы у Е. coli, по-видимому, не синтезируется, можно предположить, что за “чувство кворума” у кишечных палочек отвечает комплексная система, роль внеклеточного регулятора в которой выполняют “обычные” продукты обмена, а внутриклеточные функции – те же белки, что и у других бактерий. Вполне вероятно, что метаболиты Актофлора и Хилак форте являются неким запасным регулятором, действие которого проявляется при дисбактериозе кишечника. По-видимому, метаболиты пробиотических штаммов, в отличие от специфических регуляторов LuxI/LuxR системы, могут играть заметную роль в поддержании симбиотических отношений между микрофлорой и макроорганизмом, поскольку способны осуществлять регуляторные функции на обоих уровнях. КЖК обеспечивают часть энергетических потребностей эпителия толстой кишки человека, в то время как дикарбоновые кислоты и аминокислоты (в частности, янтарная и глутаминовая) выступают в роли регуляторов ряда процессов в организме хозяина [2].

Подытоживая этот раздел, подчеркнем, что ацетат, сукцинат и лактат могут выполнять регуляторную функцию. Эти соединения синтезируются самими бактериями, и их функцию следует рассматривать с позиций “Quorum Sensing”. Роль ацетата как стимулятора роста обычно связывают с подавлением развития продуцирующего их штамма. Аналогичное действие оказывает и углекислый газ, также стимулирующий рост Е. соli в низких концентрациях и подавляющий его при более высоком парциальном давлении. Таким образом, с точки зрения ауторегуляции ацетат и углекислый газ выполняют сходные функции. Как и следовало ожидать, композиционные ингредиенты препарата “Актофлор-С” в опытах in vitro обладали высокой стимулирующей активностью в отношении ряда микроорганизмов нормальной микрофлоры. В условиях in vivo, на модели антибиотикового дисбактериоза у белых мышей, препарат способствовал нормализации нарушенной нормальной микрофлоры кишечника. По-видимому, назначение пробиотических препаратов, содержащих компенсирующий комплексный набор метаболитов, вырабатываемых симбионтной микрофлорой кишечника, обеспечивает питание клеток кишечного эпителия, стимулируя их регенерацию и компенсируя недостаточное поступление бактериальных метаболитов при дисбиотическом состоянии. С нашей точки зрения, механизм действия Хилак форте аналогичен таковому препарата-аутоиндуктора Актофлор-С (см. рисунок).

Клиническая эффективность препарата Хилак форте

Существует ряд отечественных и зарубежных работ, посвященных практическому использованию препарата Хилак форте [8–13, 16–18]. Так, Кудряшова Г.П. и соавт. (2001) применяли Хилак форте для коррекции нарушенной нормофлоры кишечника у 20 больных в возрасте от 23 до 60 лет с дисбактериозом I–III степени. Изучено применение Хилак форте у детей с обстипационным вариантом синдрома раздраженного кишечника, ассоциированного с дисбактериозом (Урсова Н.И. и соавт., 1999, 2002). Отмечен хороший клинический эффект. Получен отчетливый элиминационный эффект Хилак форте в отношении клебсиелл, цитобактера и грибов рода Candida. При дисбиотических расстройствах II степени препарат обладал высокой клинической эффективностью в качестве монотерапии, а при дисбактериозе III степени его было необходимо сочетать с пробиотиками. Применяя Хилак форте при патологии пищеварительного тракта у 86 детей с атопическим дерматитом, Фавстова С.К. и соавт. (2001) отмечали хорошие результаты после 3-недельного лечения у 86,5 % пациентов, что соответствует данным Hrusovska F. и соавт. [18]. По наблюдениям указанных авторов Хилак форте благоприятно влиял на динамику клинических симптомов при заболеваниях пищеварительного тракта и кожных проявлений аллергии. При применении Хилак форте Петухов В.А. наблюдал тенденцию к нормализации нарушенной функции печени при липидном дистресс-синдроме Савельева с явлениями дисбактериоза [9]. Florkiewicz H. и соавт. рекомендуют Хилак форте для профилактики дисбактериоза кишечника при пероральном назначении антибиотиков [17]. Данные Rudkowski Z. и соавт. свидетельствуют о снижении длительности бактерионосительства сальмонелл у больных детей при назначении Хилак форте [19].

Специалисты НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского провели клинико-лабораторную оценку эффективности Хилак форте в комплексном лечении острой кишечной инфекции (ОКИ) и хронических заболеваний ЖКТ (гастрит, гастродуоденит, язвенная болезнь 12-перстной кишки в стадии ремиссии) с явлениями дисбактериоза кишечника. Продемонстрирован позитивный эффект этого препарата на клиническое состояние и процессы репарации в слизистой оболочке толстой кишки у наблюдавшихся больных [8].

В исследование были включены 60 пациентов, мужчин и женщин, в возрасте от 20 до 50 лет. Пациенты опытной группы (n = 30) в составе комплексной терапии получали Хилак форте. Больным ОКИ препарат назначали по 40–60 капель 3 раза в сутки в течение 7–10 дней, при хронических заболеваниях ЖКТ – в тех же дозах в течение 2–3 недель и более. У 20 пациентов (группа сравнения) в разные сроки и с учетом характера заболевания применяли пробиотики (бифидумбактерин, лактобактерин), а 10 больных (контрольная группа) получали базисную патогенетическую терапию. Результаты сравнительного изучения эффекта Хилак форте представлены в табл. 3.

Авторы представили данные гистологического, гистохимического и морфометрического изучения 26 биоптатов слизистой оболочки дистальных отделов толстой кишки, полученных от 20 пациентов с хроническим неязвенным колитом. У 6 больных биоптаты исследовали в динамике – до и после лечения Хилак форте.

До лечения этим препаратом у всех обследованных пациентов определялся хронический катаральный колит с умеренной активностью патологического процесса и минимальной атрофией кишечных желез. При этом 25 % учитываемых морфометрических показателей отличались от таковых при адаптационной норме. В частности, значимо уменьшалась толщина слизистой оболочки и глубина кишечных желез. Атрофические процессы в слизистой оболочке сопровождались снижением высоты поверхностных и железистых эпителиоцитов и ее инфильтрацией нейтрофильными гранулоцитами, что свидетельствовало о повреждении эпителия. В собственной пластинке слизистой оболочки возрастала плотность клеточного инфильтрата за счет увеличения в нем числа лимфоцитов, плазмоцитов, макрофагов, фибробластов, а также эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов, являющихся индикаторами активности воспалительного процесса. Увеличение плотности клеточного инфильтрата в строме слизистой оболочки сопровождалось полной дегрануляцией локализующихся в ней тучных клеток, что подтверждает активность патологического процесса.

При применении Хилак форте наблюдалась тенденция к нормализации морфологической картины, заключающаяся в ликвидации атрофических процессов за счет повышения митотической активности эпителия кишечных желез и снижения степени инфильтрации поверхностного и железистого эпителия нейтрофильными гранулоцитами, что свидетельствовало о восстановлении его специфической функции. В строме отмечалось уменьшение числа эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов, отражающее снижение активности патологического процесса [8].

Анализируя результаты исследования, проведенного под руководством Грачевой Н.М., можно констатировать, что Хилак форте эффективен при лечении больных ОКИ и хроническими заболеваниями ЖКТ с явлениями дисбактериоза кишечника, включая пациентов с хроническим неязвенным колитом. Позитивное влияние препарата Хилак форте проявлялось более быстрым исчезновением интоксикации, диспепсических явлений и нормализацией стула по сравнению с пациентами, получавшими бифидумбактерин и лактобактерин. Применение Хилак форте в комплексной терапии заболеваний ЖКТ с явлениями дисбактериоза кишечника способствовало более выраженному по сравнению с указанными пробиотиками ослаблению дисбиотических изменений микрофлоры кишечника, стимулировало рост индигенной микрофлоры кишечника, оказывало санирующий эффект на условно-патогенные бактерии. Благоприятное действие препарата было подтверждено данными морфометрических показателей состояния слизистой оболочки толстой кишки, указывающих на ускорение процесса обновления эпителиального пласта и снижение выраженности воспаления. По данным бактериологического исследования и газожидкостного хроматографического анализа (ГЖХА) фекалий на наличие КЖК, Хилак форте оказывал корригирующее влияние на микрофлору кишечника при ее дисбиотических нарушениях, что подтверждалось микробной картой нормофлоры фекалий, нормализацией уровней и спектра КЖК относительно группы сравнения.

Мазанкова Л.Н. и соавт. оценили клинико-лабораторную эффективность препарата Хилак форте у детей c ротавирусным гастроэнтеритом в остром периоде и его влияние на метаболитный статус фекалий, контролируемый методом ГЖХА [11]. Под наблюдением находились 24 ребенка обоего пола с ОКИ легкого и среднетяжелого течения, включенных в основную группу, и 20 детей группы сравнения. Все пациенты, вошедшие в исследование, были сопоставимы по возрасту (1–3 года), патогенезу развития диарейного синдрома (осмотический тип диареи) и топике поражения ЖКТ. Все дети были госпитализированы не позднее вторых суток болезни. Амбулаторно, до момента госпитализации, они получали симптоматическую терапию: жаропонижающие и противорвотные средства, спазмолитики. С первых суток пребывания в стационаре всем детям проводили “базисную” терапию, включавшую соответствующую диету, регидратацию (пероральную или внутривенную инфузионную в зависимости от наличия и степени тяжести эксикоза), симптоматическое лечение. Хилак форте назначали детям основной группы по 20–30 капель 3 раза в день. Продолжительность терапии составляла 7 дней. В группе сравнения больные получали бифидумбактерин по 5 доз 3 раза в день.

В острый период болезни у 100 % детей отмечались изменения в количественном и качественном составе кишечной микрофлоры, соответствующие I–II степени дисбактериоза, которые проявлялись в основном уменьшением числа лакто- и бифидобактерий, а также общего количества эшерихий, сопровождавшимся ростом E. coli с измененными ферментативными свойствами. На этом фоне отмечался рост популяций условно-патогенной микрофлоры, чаще всего в ассоциациях (стафилококки, протей, клебсиеллы, Candida). Параллельно оценивали функциональную активность кишечной микрофлоры по совокупности показателей уровней и спектров КЖК. У всех детей исходно отмечались низкий общий уровень метаболитов (суммарная концентрация КЖК) и угнетение анаэробных популяций (анаэробный индекс), особенно в группе больных со среднетяжелым течением ОКИ, с изменением соотношения отдельных КЖК (С₂, С_З, С₄ и их изоформы), что отражало нарушения в структуре анаэробной популяции. На фоне 7-дневного курса терапии препаратом Хилак форте, несмотря на отсутствие существенных изменений в микробной карте фекалий, отмечали улучшение в метаболитном статусе. В первую очередь обращала на себя внимание тенденция к нормализации общего уровня КЖК и их соотношений, указывающая на улучшение функционального состояния анаэробной популяции. ГЖХА фекалий позволил оценить не только структурные, но и функциональные изменения микрофлоры в процессе терапии Хилак форте. На основании изменения спектра КЖК авторы сделали заключение об эффективности назначения указанного препарата при ротавирусной диарее у детей [11].

Лобзин Ю.В. и соавт. рекомендуют назначать Хилак форте всем пациентам инфекционной клиники на всех этапах лечения: в ходе обследования (до выяснения характера нарушений флоры) с целью стабилизации клинических проявлений, на фоне приема классических пробиотиков, а также при проведении коррекции, поддерживающих курсов, при необходимости антибактериальной химиотерапии [10]. При наличии у больных выраженной диареи Хилак форте в течение 3–5 дней назначался по 40 капель на прием (в соответствии с инструкцией), а при субкомпенсированном и компенсированном течении заболевания – по 20 капель 3 раза в день в начале приема пищи, в 20–30 мл кипяченой воды. Разовая доза варьировала в зависимости от индивидуальных особенностей (от 15 до 25 капель на прием), при значительном повышении секреции желудочного сока – от 5 до 10 капель (иногда с разведением в объеме до 50–100 мл). Из наблюдавшихся в клинике инфекционных болезней пациентов 114 принимали Хилак форте регулярно, т. е. на фоне основных лечебных и поддерживающих курсов, 107 – эпизодически, с акцентом на прием в период бифидотерапии и при необходимости лечения антибиотиками. Побочные реакции отмечались у двух больных: в одном случае – пятнисто-папулезная аллергическая сыпь, в другом – боли в эпигастрии и тошнота. Остальные пациенты хорошо переносили прием препарата и отмечали позитивные изменения самочувствия, уменьшение метеоризма, улучшение консистенции стула. Препарат был эффективен при дисбактериозах кишечника различного генеза, воспалительных процессах желчевыводящих путей, во время и после лечения антибиотиками, при синдроме недостаточности пищеварения, гастроэнтеритах, колитах, гипо- и анацидных состояниях, аллергодерматозах, при долечивании пациентов в период реконвалесценции после ОКИ различной этиологии [10].

Как отмечалось выше, дисбактериоз кишечника сопровождается не только изменениями в микрофлоре, но и аллергическими реакциями, нарушениями витаминного баланса, иммунного статуса, появлением воспалительных изменений в различных органах и системах. Поэтому проведение лечебных мероприятий у таких больных требует комплексного подхода с учетом развивающихся нарушений. Содержащиеся в препарате Хилак форте КЖК способствуют нормализации кишечного микробиоценоза, что обеспечивает регенерацию поврежденных эпителиальных клеток кишечной стенки, и восстанавливают водно-электролитный баланс в просвете кишки.

Максимов И.К. обследовал 105 пациентов с опухолевыми заболеваниями системы крови, которые были разделены на 3 группы [12, 13]. В 1 группе больные (n = 25) получали только цитостатическую терапию. Пациентам 2 (n = 26) и 3 (n = 27) групп назначали комбинированную терапию цитостатиками и антибактериальными препаратами. Помимо этого больные 3 группы дополнительно получали Хилак форте по 60 капель 3 раза в сутки. Критерием оценки воздействия проводимой терапии на микрофлору кишечника являлось исследование КЖК в фекалиях методом ГЖХА. Было показано, что на фоне цитостатического и комбинированного лечения усугубляется дисбаланс между анаэробными и аэробными популяциями, что проявляется изменением спектра КЖК. В табл. 4 суммированы данные исследований Максимова И.К. [12, 13].

Представленные данные свидетельствуют о том, что у пациентов с опухолевыми заболеваниями крови препарат Хилак форте улучшает состояние микрофлоры и предотвращает усугубление ее нарушений, вызванное терапией основного заболевания, что выражается стабилизацией или нормализацией профиля КЖК в фекалиях.

В заключение отметим, что разработка новых лечебных препаратов-пробиотиков, содержащих компенсирующий комплексный набор метаболитов, вырабатываемых симбионтной нормальной микрофлорой человека и способных оптимизировать собственную кишечную микрофлору пациента, весьма перспективна. Правомерным представляется мнение клиницистов, согласно которому пробиотики метаболитного типа представляют собой типичную заместительную терапию, являющуюся вполне физиологичной. Метаболитные пробиотики регулируют симбионтные отношения хозяина и его микрофлоры, корригируя нарушенный микробиоценоз кишечника и помогая защитным силам организма больного справиться с заболеванием. Эти препараты лишены побочных эффектов, характерных для химиотерапевтических средств. Они обеспечивают поддержание рН среды в границах физиологической нормы, способствуя подавлению роста и развития патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, улучшают физиологические функции кишечника (регулируют моторику, нормализуют стул и газообразование) и восстанавливают нарушенную нормальную микрофлору.

Представленные данные позволяют полагать, что функциональная активность микробиоценоза во многом определяется системой метаболической регуляции. В отличие от классического “чувства кворума” метаболическая регуляция пробиотиками метаболитного типа обеспечивает рост популяции важных для организма микроорганизмов, определяет межвидовые контакты бактерий и, по-видимому, не нуждается в наличии специализированного регулятора. Приведенные данные представляют собой научную основу для применения метаболитов бактерий с целью лечебной коррекции микробиоценоза человека и указывают на то, что функциональная целостность макроорганизма (как симбиотической системы) определяется наличием интегративных регуляторных и трофических связей между организмом хозяина и его нормальной микрофлорой.