Введение
Сахарный диабет остается важнейшей медико-социальной проблемой, а его распространенность в мире характеризуется неуклонным ростом и составляет 8,5% среди взрослой популяции.
В России в 2019 г., согласно данным официальной статистики, зарегистрированы более 4,5 млн больных сахарным диабетом 2 типа (СД2) [2]. При этом обращают на себя внимание результаты российского эпидемиологического исследования NATION, согласно которым среди взрослого населения России СД2 диагностировался у 5,4% населения [3], что соответствует 8–9 млн человек [4].
В настоящее время в мире существует более 20 регистров СД [National Diabetes Audit, NICE, United Kingdom; The Danish Adult Diabetes Registry, Swedish National Diabetes Registry и др.], работающих с использованием современных информационных технологий. Действующие формы государственной отчетности не позволяют в полной мере оценивать медицинскую помощь больным СД2 с позиции эффективности клинической работы, осуществляя только учет заболеваемости и смертности указанных больных [5]. В связи с этим данные по оценке эффективности различных подходов к лечению указанных больных на основе Федерального регистра сахарного диабета (ФРСД) представляются крайне актуальными.
С появлением в 2008 г. нового класса препаратов – ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4) многие пациенты стартовали с терапии в виде комбинации иДПП-4 (вилдаглиптин) и метформина. Данная схема на тот момент стала «прорывом» в лечении больных СД2, т.к. дала возможность врачам контролировать заболевание без основных побочных эффектов – прибавки массы тела и гипогликемии [6, 7].
Начиная с середины 2000-х гг. в Москве проводится мониторинг мероприятий, направленных на оказание медицинской помощи больным СД. В настоящее время накопилось достаточно данных для проведения углубленного анализа. Большой интерес представляет возможность оценить потенциал указанной терапевтической схемы (вилдаглиптин+метформин) с точки зрения длительности удержания гликемического контроля без добавления третьего сахароснижающего препарата.
Цель работы: изучить динамику показателей гликемического контроля, индекса массы тела (ИМТ), а также время до назначения третьего сахароснижающего препарата больным СД2, получавшим в качестве стартовой терапии фиксированную комбинацию вилдаглиптина и метформина в дозе 50/1000 мг 2 раза в сутки либо глибенкламида и метформина в дозе 2,5/500 мг 2 раза в сутки за 2012–2019 гг.
Методы
В апреле 2019 г. из Московского сегмента ФРСД сформирована выборка пациентов, которым в 2012 г. в качестве стартовой терапии был назначен вилдаглиптин с метформином в виде фиксированной комбинации в дозе 50/1000 мг 2 раза в сутки (группа 1). С использованием метода псевдорандомизации была также сформирована выборка пациентов, получавших стартовую терапию фиксированной комбинацией глибенкламида 2,5 мг с метформином 500 мг по 1 таблетке 2 раза в сутки (группа 2).
Группы были сопоставимыми по основным показателям: пол, возраст, индекс массы тела (ИМТ), уровень гликированного гемоглобина (НbА1с) на старте заболевания (рис. 1).
Статистическую обработку данных проводили с применением программ «Statistika, 12», предусматривающих возможность непараметрического анализа. Для оценки внутри- и межгрупповых различий применяли непараметрические критерии Манна–Уитни. Достоверными считали различия при p<0,05. Результаты представлены как M±SD.
Защита информации и соблюдение ее конфиденциальности в соответствии с федеральными законами № 149 и 152 от 27.07.2006 обеспечиваются современными техническими средствами. Обезличенные медицинские данные больных хранятся в защищенном месте, не доступном для общего пользования, за исключением лиц с правом специального доступа.
Результаты
В каждой из сравниваемых групп (вилдаглиптин+метформин и глибенкламид+метформин) было по 61 пациенту – 29 (53,2%) мужчин и 32 (46,8%) женщины. Группы были сопоставимыми по возрасту, ИМТ и уровню НbА1с. Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице.
Была оценена динамика уровня HbA1c, ИМТ, а также доля пациентов, которым в течение периода наблюдения был добавлен 3-й сахароснижающий препарат.
Динамика уровня НbA1с в обеих группах наблюдения представлена на рис. 2.
В обеих группах отмечено статистически значимое снижение уровня HbA1c через 1 год наблюдения по сравнению с исходным (p<0,05). При этом на первом году наблюдения между группами статистически значимых различий по данному показателю отмечено не было.
У пациентов группы 1 имела место тенденция к дальнейшему снижению уровня НbA1c до 3-го года наблюдения. В дальнейшем уровень НbA1c стабилизировался на уровне 7,0–7,1% до окончания наблюдения.
У пациентов группы 2 после 5-го года наблюдения наметилась тенденция к повышению уровня НbA1c. Начиная с 6-го года наблюдения различия между группами приобрели статистически значимый характер (p<0,05). Данные различия сохранялись до окончания наблюдения.
К окончанию исследования 62,5% пациентов группы 1 и 44,3% группы 2 имели уровень НbА1с<7,0% (p<0,05).
Динамика ИМТ у пациентов обеих групп представлена на рис. 3.
У пациентов группы 1 отмечена тенденция к снижению ИМТ в течение 8-летнего периода наблюдения, не носившая статистически значимого характера (p=0,18). При этом у пациентов группы 2 имело место постепенное повышение ИМТ, статистически значимое по сравнению с исходным показателем (p<0,05).
Если на старте терапии ИМТ в двух группах статистически значимо не различался (p=0,3), то после 6 лет наблюдения различия приобрели статистически значимый характер (p<0,05) и сохранялись до окончания наблюдения.
Большинству больных СД2 групп 1 и 2 (69,5 и 63,9% соответственно) за время наблюдения не потребовалось добавления 3-го сахароснижающего препарата. Третий сахароснижающий препарат был назначен 29,5% пациентов группы 1 и 37,7% группы 2 (рис. 4). Различия между группами по доле пациентов, которым был назначен 3-й сахароснижающий препарат, не носили статистически значимого характера (p=0,29).
За время наблюдения к базовой терапии пациентов группы 1 в качестве 3-го препарата были добавлены препараты сульфонилмочевины (ПСМ) – 12 (19,7%) человек, препараты инсулина – 5 (8,2%), ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера-2 (иНГЛТ-2) – 2 (3,3%) человек. В группе 2 к терапии были добавлены препараты инсулина – 11 (18,0%) человек, иНГЛТ-2 – 8 (13,1%), иДПП-4 – 7 (11,5%) человек.
Обсуждение
Эффективность и безопасность комбинации вилдаглиптин+метформин доказаны результатами многочисленных международных клинических исследований с различной продолжительностью (G-FORCE, GLORIUS, VISION, VERIFY и др.) [8–10].
EDGE (Effective Diabetes control with vildaGliptin and vildagliptin/mEtformin) было первым и наиболее подробным исследованием иДПП-4 в условиях реальной клинической практики, в котором оценивалась эффективность контроля СД2 при лечении вилдаглиптином и вилдаглиптином в комбинации с метформином. Популяция исследования составила более 45 тыс. пациентов из 27 стран и 5 регионов, продолжительность наблюдения – 1 год. Отличительная особенность исследования заключалась в отражении повседневных задач ведения пациентов СД2. Исследователи могли при необходимости добавлять препараты сравнения к терапии вилдаглиптином. Как правило, дополнительными препаратами были метформин в комбинации с препаратами ПСМ или метформин в комбинации с пиоглитазоном. Достаточно неожиданным наблюдением стало то, что иДПП-4 не только ожидаемо снижал уровень HbA1c на 1,19% за 12 месяцев лечения, но и превосходил препараты сравнения во все сроки оценки в течение этого года. Это можно объяснить прежде всего недостаточной эффективностью препаратов сравнения, в основном ПСМ [11]. Такое расхождение результатов рандомизированных клинических исследований и данных реальной клинической практики обусловлено медленным титрованием дозы ПСМ от начальной до оптимальной целевой в соответствии со стандартной клинической практикой, возможно из-за страха развития гипогликемии или набора массы тела [12].
В исследовании EDGE также была подтверждена важная роль данных реальной клинической практики в демонстрации региональных различий, отсутствия полноценных эпидемиологических сведений о регионах с максимальной распространенностью СД2 и, что наиболее важно, степени клинической инертности, влияющей на интенсификацию терапии за счет добавления 2-го препарата [13].
В другом исследовании реальной клинической практики GUARD оценивали эффективность, безопасность и переносимость вилдаглиптина в монотерапии или комбинации с метформином более чем у 19 тыс. пациентов. Было установлено, что снижение уровня HbA1c имеет место на всех стадиях течения СД2 независимо от пола, возраста и степени ожирения. За 24 недели исследования у 43,6% пациентов показатель HbA1c снизился до уровня менее 7% [14].
В нашей работе оценивалась долгосрочная эффективность стартовой 2-компонентной комбинации вилдаглиптин+метформин в условиях реальной клинической практики по сравнению с более распространенной схемой терапии: глибенкламид+метформин 2,5/500 мг по 1 таблетке 2 раза в сутки. Была показана эффективность долгосрочной стартовой терапии с использованием комбинации вилдаглиптин+метформин (поддержание уровня HbA1c в течение 8 лет <7,1%) у российской популяции больных СД2. Не нуждались в интенсификации терапии в течение данного периода наблюдения 70,5% пациентов c СД2.
Также установлено, что стартовая терапия больных СД2 фиксированной комбинацией вилдаглиптин+метформин через 6 лет наблюдения продемонстрировала более выраженное, статистически значимое снижение уровня НbА1с (p<0,05), чем комбинация глибенкламид+метформин. Полученные данные позволяют сделать вывод о долгосрочной эффективности комбинации вилдаглиптин+метформин 500/1000 мг 2 раза в сутки в реальной клинической практике у больных СД2.
Стартовая терапия больных СД2 с использованием фиксированной комбинации вилдаглиптин+метформин не сопровождалась статистически значимым изменением ИМТ. В отличие от этого терапия с использованем комбинации глибенкламид+метформин привела к статистически значимому увеличению ИМТ. Статистически значимые различия между группами по показателю ИМТ отмечались с 6-го года терапии до окончания наблюдения (p<0,05). Полученные результаты согласуются с данными других авторов. Так, в 52-недельном исследовании E. Ferranini et al. установлено, что комбинация вилдаглиптин+метформин не приводит к увеличению массы тела по сравнению с комбинацией ПСМ+метформин [15].
В 2016 г. S.S. Schwartz et al. была сформирована современная концепция патогенеза СД2, включившая 11 основных звеньев, ведущую роль при этом играет дисфункция β-клеток поджелудочной железы (как функциональная, так и морфологическая) [16]. В связи с этим становится очевидным, что современная сахароснижающая терапия больных СД2 должна быть направлена не только на достижение целевых уровней гликемии, но и на предупреждение дисфункции β-клеток [17].
В октябре 2019 г. на Конгрессе Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета, проходившем в Барселоне, были озвучены результаты рандомизированного клинического исследования VERIFY, впервые продемонстрировавшего преимущества ранней комбинированной терапии вилдаглиптин+метформин для лиц с впервые выявленным СД2. Исследование продолжалось 5 лет и включило 2001 больного СД2 в возра-сте 18–70 лет (55% женщины), показателями HbA1c в диапазоне 6,5–7,5% и индексом массы тела 22–40 кг/м2.
Было установлено, что применение ранней комбинированной терапии вилдаглиглиптин+метформин позволяет на 49% снизить относительный риск неудачи проводимой терапии (уровень HbA1c≥7,0%) по сравнению с монотерапией метформином исходно. В группе пациентов, исходно получавших монотерапию метформином, уже через 3 года наблюдалось ускользание лечебного эффекта, тогда как в группе ранней комбинированной терапии недостаточный гликемический контроль наблюдался через 5 лет и более. Также при сравнении этих двух стратегий выявлено, что в группе ранней комбинированной терапии на 26% меньше пациентов, которым потребовалась интенсификация с помощью инсулинотерапии [18].
Заключение
Исследование, проведенное на основе данных Московского сегмента ФРСД, подтвердило возможность поддержания в условиях реальной клинической практики длительного устойчивого гликемический контроля без набора массы тела больными СД2, получавшими комбинацию вилдаглиптин+метформин.
Были продемонстрированы преимущества данной терапевтической стратегии по сравнению со стартом терапии СД2 с комбинации глибенкламид+метформин. Разница между подходами в отношении снижения уровня НbА1с и влияния на массу тела была статисти-чески значимой (p<0,05).
Данное наблюдение является одним из наиболее продолжительных в РФ.
