Опыт выступлений с докладами, посвященными использованию одного из наиболее широкоприменяемых на сегодняшний день (и первого по объемам продаж) классов лекарственных средств – статинов, дал автору возможность оценить набор вопросов, которые в том или ином виде задаются в самых разных аудиториях. Настоящая работа – попытка сформулировать ответы на наиболее частые из них.
К какому классу препаратов относятся статины?
Ответ на этот вопрос кажется очевидным. Девять из десяти врачей немедленно ответят, что статины – это холестеринснижающие средства. Несколько меньшее их число, но также весьма значительное вспомнит, что статины ингибируют фермент ГМГ-КоА-редуктазу, превращающий ацетил-КоА в мевалоновую кислоту – вещество, из которого через ряд превращений и образуется холестерин. Этот процесс идет внутри клеток, наиболее активно – в гепатоцитах. Следствием ингибирования внутриклеточного синтеза холестерина является снижение его уровня в клетке. Потребность в нем клетка удовлетворяет за счет увеличения захвата холестерина из крови, где его концентрация, соответственно, снижается. Суть вопроса, однако, не в этом. Существует значительное количество других гиполипидемических лекарств, применение которых, тем не менее, не приводит к увеличению продолжительности жизни больных группы высокого риска. Статины отличаются тем, что снижают риск неблагоприятных исходов атеросклероза. С этой точки зрения показанием для назначения статина является не уровень липидов, а уровень риска.
Это ключевое различие между статинами и другими средствами, корректирующими липидный обмен, дает иногда основание рассматривать статины как отдельный класс лекарств.
Все же для удобства статины чаще всего называют липидснижающими средствами.
Надо ли назначать статины при нормальном уровне липидов и до какого уровня липиды следует снижать?
Назначение статинов, по современным представлениям, показано тем больным, у которых имеется повышенный риск развития неблагоприятных исходов атеросклероза. Статины высокодостоверно и существенно уменьшают этот риск. При этом уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) совсем не обязательно должен быть повышенным. Или, другими словами, при более высоком риске к уровню ЛПНП предъявляются более жесткие требования.
В разных странах к этой проблеме относятся по-разному. Так, в США сегодня преобладает тактика более агрессивного снижения уровня ЛПНП. В группах высокого риска (риск смерти от осложнений ИБС > 20 % за 10 лет), по мнению американских экспертов, следует добиваться уровня ЛПНП < 1,8 ммоль/л.
В европейских рекомендациях 2003 г., на основе которых составлены и отечественные, вышедшие в 2004 г., используется несколько другой подход. Риск оценивается в отношении не только осложнений ИБС, но и других осложнений атеросклероза, прежде всего цереброваскулярных эпизодов.
В этих рекомендациях говорится, что нормальные значения общего холестерина составляют 5 ммоль/л, холестерина ЛПНП – 3 ммоль/л. В том случае, если риск, определенный по таблицам (см. рисунок) или специальному калькулятору меньше 5 % за 10 лет, обследуемому рекомендуют изменить образ жизни. Если же риск выше, принимается решение о медикаментозном вмешательстве (прежде всего рассматривается вопрос о назначении статинов).
Если уже имеются признаки атеросклероза или есть сахарный диабет, нормальным считается уровень общего холестерина ниже 4,5 ммоль/л и уровень холестерина ЛПНП ниже 2,5 ммоль/л. Для достижения этих целевых уровней у таких больных должны быть использованы статины.
Перед выпиской из стационара у больных с инфарктом миокарда уровень холестерина часто бывает нормальным. Надо ли назначать статины таким больным?
Эпизод обострения ИБС сопровождается колебаниями уровня холестерина. Это связано как с самим заболеванием, так и с применением некоторых лекарств (например, гепарина). Сегодня для определения “истинного” уровня липидов рекомендуется использовать данные, полученные при поступлении больного в стационар. Для этого определение уровня липидов крови включено в перечень обязательных лабораторных показателей, которые регистрируются у больного при госпитализации. К доинфарктному уровню липиды вернутся только месяца через три. В случае, когда данные о липидах при поступлении отсутствуют, статины должны назначаться по диагнозу в средних дозировках.
На фоне статина уровень липидов крови нормализовался – как долго больной должен продолжать принимать это лекарство?
Несмотря на очевидность ответа на этот вопрос, он возникает с завидной периодичностью.
Однако если отвечать на него точно, то опыт применения статинов в контролируемых исследованиях ограничен 3–5 годами. Затем после окончания исследования, как правило, больным рекомендуют продолжить прием препарата.
Самый длительный срок, в течение которого отслеживали судьбу больных, участвовавших в статиновом проекте, составляет 10 лет. Это больные из выборки исследования 4S – первого исследования, показавшего повышение выживаемости больных, леченных симвастатином. Результаты такого наблюдения свидетельствуют в пользу того, что продолжение терапии статинами в течение столь длительного времени не увеличивает количества побочных эффектов.
Различия же в частоте сердечно-сосудистых событий, достигнутые в ходе пятилетнего периода исследования, когда проходило сопоставление действия лекарства и плацебо, сохранялись и через пять лет после прекращения исследования, когда действующий препарат стало принимать большинство участников исследования.
Иными словами, ответ на этот вопрос может звучать следующим образом. При наличии показаний статины должны применяться длительно, по крайней мере до тех пор, пока в руках у врача не появится что-то более эффективное.
Можно ли назначать статины женщинам до менопаузы?
Да, можно, однако в том случае, когда риск развития неблагоприятных исходов атеросклероза делает необходимым такое назначение, следует обязательно предупредить женщину о необходимости адекватной контрацепции, т. к. беременным назначение статинов противопоказано.
Кормление грудью также является противопоказанием для назначения статинов.
До какого возраста следует назначать статины?
Как показывают результаты последних исследований, проведенных с участием пожилых пациентов, пожилой возраст – не основание для лишения таких больных статинов. Следует, однако, заметить, что с увеличением возраста эффективность статинов уменьшается, поскольку на первый план выходят другие ограничивающие жизнь больного состояния. В этом случае добавление статинов к большому перечню других лекарств может оказаться нецелесообразным. В любом случае решение принимается всегда индивидуально.
Можно ли давать статины детям?
Есть очень небольшое количество состояний наследственного характера, при которых допустимо назначение статинов детям. Однако решение по этому поводу должно приниматься только специалистами-липидологами.
Как использовать нелипидные эффекты статинов?
Выделение т. н. нелипидного (или плейотропного) действия у статинов весьма модно, но достаточно условно. Во-первых, это связано с механизмом действия этих лекарств. Блокада синтеза мевалоновой кислоты влияет на уровень всех продуктов, образующихся из этого предшественника. Поэтому очень сложно отделить один эффект от другого. Во-вторых, само липидное действие может формироваться не только за счет снижения уровня синтеза холестерина в печени, но и опосредованно, например через влияние на специальные ядерные рецепторы, регулирующие экспрессию очень большого количества генов.
Тем не менее к этим эффектам традиционно относят действие на функцию эндотелия, факторы гемостаза, тромбоциты. Описано достаточно мощное противовоспалительное действие этого класса лекарств и т. д.
Мы еще далеки от того, чтобы добавлять в связи с наличием этих эффектов отдельные показания для применения статинов, хотя у некоторых больных это дополнительное действие может быть использовано. Прежде всего это касается лиц, у которых кроме риска умереть от сердечно-сосудистого заболевания имеются некоторые заболевания, например ревматоидный артрит, течение которых статины могут улучшить.
Надо сказать, что многие эксперты считают и основное действие статинов – улучшение выживаемости в группе высокого риска – следствием скорее нелипидного действия. Так это или нет – покажут результаты дополнительных, проводимых в настоящее время исследований.
Как выбрать статин?
Группа статинов сегодня состоит из ряда лекарств, зарегистрированных в т. ч. и в нашей стране. Это ловастатин, симвастатин, правастатин, аторвастатин, флувастатин и розувастатин. Как видно, выбор есть. Однако зачастую на него влияет только один параметр – цена лечения. Такой подход, конечно, неверен. Хотя факт того, что все статины в той или иной степени снижают риск неблагоприятных исходов атеросклероза, не вызывает сомнений, однако строгие доказательства этому в больших многоцентровых исследованиях получены только для ловастатина, симвастатина, правастатина и аторвастатина. С флувастатином таких исследований не проводилось. Розувастатин – относительно молодой препарат, исследования с его применением еще не закончились.
Есть основания считать, что эффективность влияния статинов на выживаемость до определенной степени коррелирует с выраженностью их гиполипидемического действия. С этой точки зрения наименее эффективным является флувастатин, затем в порядке возрастания гиполипидемического эффекта идут правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин и наконец розувастатин.
Наибольшее количество исследований, не показавших достоверного снижения неблагоприятных исходов, было проведено с использованием правастатина. Лучше всего изучены два препарата из этой группы – симвастатин и аторвастатин. С использованием этих лекарств проведены исследования с участием самого большого числа больных.
Прямых сопоставлений статинов в исследованиях, изучающих риск неблагоприятных исходов, немного.
Закончившееся недавно исследование IDEAL (Incremental Decrease in Clinical Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering) было посвящено сопоставлению симвастатина и аторвастатина. В исследование вошли больные, по своим характеристикам очень похожие на тех, кто был включен в первый успешный статиновый проект – исследование 4S. Всего 8888 больных, перенесших инфаркт миокарда и отобранных для лечения статинами, были разделены на две группы – первая получала симвастатин (20 мг/сут, с увеличением дозировки до 40 мг, если уровень холестерина оставался выше 190 мг/дл), вторая – аторвастатин (80 мг/сут, при снижении уровня ЛПНП меньше 40 мг/дл доза снижалась до 40 мг/сут).
В результате почти пятилетнего периода наблюдения достоверной разницы в частоте первичной конечной точки (коронарная смерть + госпитализация по поводу инфаркта + успешная реанимация после остановки сердца) достичь так и не удалось. Не намного, но достоверно реже в группе аторвастатина развивался инфаркт миокарда. Смертность от ИБС в обеих группах была идентичной. Хотя неблагоприятые явления, которые могли бы быть следствием назначения статинов, в обеих группах регистрировались с одинаковой частотой, отменять лекарство приходилось чаще в аторвастатиновой группе. Частота миалгий и случаев повышения уровня ферментов печени также была большей на фоне приема аторвастатина.
Иными словами, применение высоких дозировок аторвастатина может иметь (хотя и небольшие) преимущества. Однако платой за эти преимущества является большее количество побочных эффектов.
Для нашей страны, где разница в стоимости 40 мг симвастатина и 80 мг аторвастатина остается существенной, заключение могло бы быть следующим. Симвастатин в дозе 20–40 мг должен быть назначен обязательно. В случае, когда не удается достичь целевого уровня ЛПНП, следует рассмотреть вопрос о назначении более агрессивного статина либо о комбинированной терапии.
Как выбрать дозу статина?
Выбор дозы статина – еще один камень преткновения. Традиция начинать лечение с микроскопических доз родилась в связи с бытовавшим в течение длительного времени убеждением консервативно настроенных врачей – лучше назначить хоть что-нибудь, чем ничего. Сегодня уже ясно: лечение статинами должно осуществляться с использованием дозировок, прошедших апробацию в больших клинических исследованиях. Для самых часто применяемых статинов эти дозы составляют: симвастатин – 20 и 40 мг/сут, аторвастатин 10–80 мг/сут.
Что делать, если статин не снижает липиды в достаточной мере?
Действительно, далеко не у всех больных удается достигнуть целевого уровня ЛПНП. Более того, с каждым годом целевые уровни ЛПНП все больше снижаются, т. е. число больных, у которых статины оказались недостаточно эффективны, нарастает. Выходов из этой ситуации предложено несколько. Во-первых, использование активных статинов в максимальных дозировках – аторвастатина в дозе 80 мг и розувастатина в дозах 20 и 40 мг. К сожалению, для статинов существует своеобразное “правило 6 %”. Согласно ему, удвоение дозировки статина приводит к увеличению его эффективности в отношении уровня ЛПНП всего на 6 %. Более того, при прямом сопоставлении действия разных дозировок статина на определенные конечные точки, как это было сделано в исследовании TNT (Treating to New Targets study), в котором сопоставили дозы аторвастатина 10 и 80 мг, различия в частоте конечных точек хоть и достигли достоверного уровня, но эта разница получилась чуть большей, чем 2 % (и это при восьмикратном увеличении дозы!).
Второй путь – комбинация с лекарством из другой группы. В этом направлении фармацевтические компании ведут активный поиск. Однако до клинического применения (кроме комбинации со “старыми” лекарствами – фибратами, никотиновой кислотой) дошел лишь один препарат – эзетимиб. Это лекарство, воздействуя на специфический переносчик холестерина в кишечной стенке, уменьшает его всасывание из просвета тонкой кишки и таким образом понижает его концентрацию в крови за счет блокады всасывания пищевого холестерина и холестерина желчи. Сам по себе эзетимиб обладает не слишком выраженным действием – снижает уровень холестерина ЛПНП примерно на 20 %. В то же время при добавлении к статину он обеспечивает мощный аддитивный эффект. Так, сочетание 10 мг любого из статинов и 10 мг эзетимиба эквивалентно назначению 80 мг статина, если эффект оценивать по действию на липиды. В отношении влияния этой комбинации на исходы заболевания данных пока нет.
О побочных эффектах статинов
Проблема минимизации побочных эффектов при лечении любым лекарством стоит достаточно остро. Однако для препаратов, применяющихся с целью снижения риска неблагоприятных исходов какого-либо заболевания в больших популяциях, эта проблема особенно актуальна. Иными словами, какова польза от лекарства для конкретного больного – неясно, поскольку эффекты проявляются лишь при анализе больших групп больных, зато вред наносится конкретному человеку.
Статины на сегодняшний день одни из самых часто применяемых препаратов. К счастью, частота развития побочных реакций на фоне их применения невысока.
Однако в последнее время проблема безопасности статинов стала все более активно использоваться в качестве инструмента в конкурентной борьбе производителей. В нашей стране этот подход приводит к противоположному эффекту. Услышав о побочном действии того или иного статина, многие врачи, не особенно задумываясь, вообще перестали назначать статины. Те же, кто в силу консерватизма и раньше их не назначал, получили в руки, как им кажется, очень важное оружие против препаратов этой группы.
То, что пафос большинства “борцов за безопасность” не связан с желанием добиться пользы для больных, ярко иллюстрирует факт, что в отсутствие спонсорской поддержки такого рода борьбы в нашей стране до сих пор применяется такой запрещенный в большинстве стран препарат, как метамизол, более известный под именем анальгин.
Все это, конечно, не исключает необходимости помнить о побочных явлениях.
Что делать при повышении уровня ферментов печени?
Повышение печеночных ферментов – наиболее частый побочный эффект статинов. Оно наблюдается в 0,5–2 % случаев и зависит от дозы препарата. В то же время другие признаки гепатотоксичности до настоящего времени на фоне статинов не регистрировались.
Хотя заболевания печени стоят в перечне противопоказаний к применению статинов, до сих пор не описаны случаи ухудшения течения этих заболеваний на фоне их назначения. У больных с гепатитом С и В, имеющих увеличенный уровень трансаминаз, назначение статинов не приводит к ухудшению течения заболевания. Лечение гиперлипидемии у больных с жировым гепатозом может даже уменьшить уровень трансаминаз в крови.
Тем не менее общепринятой практикой является уменьшение дозы препарата при увеличении уровня печеночных ферментов более чем в 3 раза выше нормального значения. Если в исходном анализе крови отмечается такое увеличение, следует начинать с меньших доз и более часто контролировать уровень ферментов. Иногда к нормализации уровня печеночных ферментов приводит смена препарата.
Что такое статиновая миопатия и статиновый рабдомиолиз?
Один из наиболее часто задаваемых вопросов в отношении статинов связан во многом с некоторой путаницей в понятиях. Вначале несколько определений:
Миопатия – общее название для любого заболевания мышц. Может быть врожденной и приобретенной, наблюдаться уже при рождении или проявляться в течение жизни.
Миалгия – боль или мышечная слабость, не сопровождающаяся повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК). Синдром полностью проходит через 2–3 недели после отмены статинов.
Миозит – мышечные симптомы, сопровождающиеся повышением КФК.
Рабдомиолиз – мышечные симптомы, характеризующиеся значительным повышением уровня КФК (обычно более чем в 10 раз), возрастанием уровня креатинина крови. Обычно рабдомиолиз сопровождается появлением мочи коричневого цвета, миоглобинурией. Последняя вызывает острую почечную недостаточность и в значительных случаях влечет за собой гибель больного. Диагноз может быть подтвержден биопсией мышц.
На фоне статинов может встречаться весь спектр мышечных поражений – от миалгий до рабдомиолиза.
У каких больных следует ожидать побочных эффектов?
Миотоксическое действие статинов зависит от концентрации препарата в крови и связано с состояниями, ее повышающими.
Этими факторами являются возраст (особенно старше 80 лет, у женщин чаще, чем у мужчин), пониженное питание, сочетанные заболевания (например, почечная недостаточность, в особенности вследствие сахарного диабета, или печеночная недостаточность), полипрогмазия, послеоперационный период, избыточное употребление алкоголя и грейпфрутового сока.
Ряд лекарств существенно увеличивает риск осложнений. Это фибраты (в особенности гемфиброзил), никотиновая кислота, циклоспорин, противогрибковые препараты (азолы), антибиотики-макролиды, верапамил, амиодарон.
Теоретически определенные особенности отдельных статинов также могут иметь значение. Это липофильность, степень связывания с белками плазмы крови, потенциальное взаимодействие с другими препаратами (особенно через систему цитохрома Р450 CYP3A4). В эксперименте наибольшим миотоксическим действием обладают липофильные статины.
Гидрофильные статины практически не могут проникать в клетки за счет пассивной диффузии. В то же время в гепатоциты они включаются за счет активного транспорта, например с помощью транспортирующего органические анионы полипептида С. В эксперименте липофильные статины – аторвастатин, симвастатин и ловастатин, в отличие от гидрофильного правастатина, больше повреждали мышечные клетки и вызывали большее увеличение уровня КФК.
Церивастатин – наиболее липофильный статин, и, возможно, именно этот факт обусловил большое количество случаев рабдомиолиза при его применении, повлекшее отзыв препарата с рынка и прекращение его производства.
Комбинация статинов с другими гиполипидемическими препаратами
Еще одна возможность для проявления неблагоприятных эффектов лечения – комбинированное применение статинов с другими лекарствами, обладающими гиполипидемическим действием. Широкое использование (особенно в западных странах) такой комбинации вытекает из современных представлений о необходимости интенсивного снижения уровня липидов. Сегодня, согласно некоторым рекомендациям, у больных с высоким риском осложнений атеросклероза ЛПНП снижать до уровня менее 1,8 ммоль/л. В этих рекомендациях прямо сказано, что для достижения такого уровня часто приходится применять комбинированную терапию. Для комбинированной терапии используется сочетание с никотиновой кислотой, ингибитором адсорбции холестерина в кишечнике эзетемибом. Комбинация статинов с никотиновой кислотой используется достаточно редко из-за большого количества побочных эффектов последней. Описаны лишь единичные случаи рабдомиолиза при использовании ее в сочетании с ловастатином.
Использование комбинации с эзетимибом пока не приводило к серьезным побочным эффектам.
Для дополнительного снижения уровня триглицеридов, в особенности у больных сахарным диабетом, часто используют комбинацию статинов и фибратов, метаболизирующихся с участием цитохрома Р450 CYP3A4.
Наиболее рискованным является сочетание статинов с гемфиброзилом. Именно сочетание церивастатина с гемфиброзилом стало причиной большого количества миотоксических побочных реакций. Гемфиброзил подвергается интенсивному глюкуронированию с помощью глюкуронилтрансферазы, в частности ее изоформ UGT1A1 и UGT1A3, которые также участвуют в глюкуронировании статинов. Глюкуронидация – основной способ для элиминации активных метаболитов статинов.
Другой фибрат – фенофибрат – взаимодействует с двумя другими изоферментами – UGT1A9 и UGT2B7, следовательно, потенциальный риск его взаимодействия со статинами ниже.
Следует иметь в виду, что частота осложнений все же весьма невелика, поэтому для запрета таких комбинаций пока нет оснований. Однако следует помнить о возможности описанного взаимодействия и более тщательно наблюдать за такими больными.
Что делать, если миотоксическое действие статинов обнаружено или подозревается?
Необходимые действия врача в этой ситуации суммированы в таблице.
Естественно, тема лечения больных атеросклерозом статинами столь обширна, что в рамках такой небольшой статьи невозможно ответить на все возникающие у врача вопросы. Более того, количество публикаций, касающихся этого класса лекарств, лавинообразно нарастает, а некоторые вопросы еще ждут своего решения.
Все же можно с некоторым удовлетворением констатировать, что в нашей стране число больных, принимающих статины, растет с каждым годом. Мы надеемся, что настоящая публикация поможет усилить эту тенденцию.
;){kind=link}