Разнообразие темпов прогрессирования хронического гепатита С (ХГС) связывают с наличием множества факторов, влияющих на его течение.
Среди них рассматривают следующие:
• факторы вируса – генотип HCV (hepatitis С virus), степень гетерогенности популяции вируса (квазивиды), объем инфицировавшего материала (контаминированной HCV крови);
• факторы хозяина – возраст в момент инфицирования, наличие синдрома перегрузки железом, злоупотребление алкоголем и ряд дополнительных факторов (коинфицирование другими вирусами, действие факторов внешней среды, сопутствующие патологические состояния) [1].
В последнее десятилетие среди факторов прогрессирования ХГС выделяют также стеатоз печени (СП) и инсулинорезистентность (ИР). В настоящее время СП уже не рассматривается как доброкачественное состояние или один из морфологических признаков ХГС. Появляется все больше сообщений о том, что СП вместе с ИР представляют собой независимые факторы прогрессирования поражения печени при HCV-инфекции [2]. Кроме того, СП и ИР при ХГС рассматриваются как факторы, снижающие эффективность противовирусной терапии (ПВТ) [3]. В связи с этим лечение СП и коррекция ИР являются важнейшими условиями профилактики быстрого прогрессирования ХГС до цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), а также факторами, позволяющими повышать частоту стойкого вирусологического ответа (СВО) при проведении ПВТ.
Ассоциация СП и ИР с ХГС
СП является частой находкой при исследовании гистологических препаратов печени больных ХГС. Так, крупнокапельную жировую дистрофию гепатоцитов выявляют в среднем у 50 % (от 30 до 80 %) больных хронической HCV-инфекцией [4]. В публикациях 1990-х гг. этот феномен рассматривался как один из наиболее типичных признаков HCV-инфекции, позволявших проводить дифференциальную диагностику с гепатитами другой этиологии.
Среди основных причин СП у больных ХГС рассматривают сопутствующие метаболические нарушения (ожирение, сахарный диабет [СД] 2 типа, гиперлипидемию), которые приводят к “неалкогольному”, или “метаболическому”, СП, а также злоупотребление алкоголем, приводящее к “алкогольному” СП. В то же время у значительной части больных ХГС и без вышеперечисленных нарушений (метаболического синдрома, злоупотребления алкоголем) часто выявляется жировая инфильтрация печени, что позволяет также обсуждать роль вируса в развитии стеатоза – “вирусного” СП. При инфицировании HCV 3-го генотипа СП носит преимущественно “вирусный” характер [5], в то время как при инфицировании HCV 1-го генотипа чаще имеет место “метаболический” СП с ИР [6].
Полагают, что СП при ХГС обусловлен прямым цитопатическим действием вируса, при этом основную роль отводят core-белку HCV, который нарушает метаболизм и транспорт липидов в гепатоците [7]. Кроме того, известно, что в сыворотке крови HCV находится в соединении с β-липопротеидами (липопротеидами низкой и очень низкой плотности), а среди клеточных рецепторов, используемых HCV для проникновения в гепатоциты, рассматриваются рецепторы к липопротеидам низкой плотности (ЛПНП). При этом среди больных, инфицированных HCV 3-го генотипа, наблюдается снижение уровня аполипопротеина-В (компонент ЛПНП) в крови, которое коррелирует с выраженностью СП [8].
Патогенез “метаболического” СП объясняется концепцией “двух ударов” [9]. ИР (“первый удар”) вызывает повышенный липолиз и приводит к нарушению обмена глюкозы и к гиперинсулинемии. Эти два биохимических синдрома (ИР и гиперинсулинемия) ответственны за накопление триглицеридов и других липидов в гепатоцитах. Продолжающееся поступление жира в гепатоциты приводит к их гидропическому изменению (баллонной дистрофии), деструкции клеток и нарушению структуры синусоидов. “Второй удар”, вероятно обусловленный многими факторами, приводит к развитию воспаления, т. е. к стеатогепатиту. Среди этих факторов обсуждается участие повышенного содержания жирных кислот и/или функциональной недостаточности митохондрий, нарушающих окисление системой цитохрома Р450 (CYP4A, CYP2E1 и др.) липидов длинных и очень длинных цепей жирных кислот с образованием токсичных дикарбоновых кислот (микросомальное ω-окисление). Одновременно в электронно-транспортной цепи в цитоплазме и эндоплазматическом ретикулуме образуются и другие токсичные молекулы свободных радикалов – анионы супероксида, гидроксильные, метильные и нитрогруппы, Н2О2. Эта ситуация описывается как оксидативный (кислотный) стресс. В ряде случаев оксидативный стресс не имеет последствий, в других – он может вызывать пролиферацию клеток, задержку их роста, апоптоз и некроз. В условиях оксидативного стресса в клетках печени увеличивается экспрессия многочисленных цитокинов (фактора некроза опухоли α [ФНО-α], трансформирующего фактора роста β, интерлейкина-10 и др.), усиливается их активность, включаются реакции фиброгенеза в печени, а также усугубляется ИР. На моделях животных конечным эффектом таких изменений является значительная редукция синусоидальных пространств (приблизительно 50 % в контроле) и снижение числа нормально кровоснабжаемых синусоидов, что демонстрирует ишемически перфузионное повреждение печени при неалкогольном стеатогепатите.
Важно, что СП и стеатогепатит любого генеза могут в конечном итоге приводить к формированию ЦП и ГЦК. Так, еще в 1884 г. Frerichs изучал изменения, происходившие в печени больных “сахарной болезнью”, а в 1970-х гг. постулировался факт возможной трансформации жировой дистрофии печени в ЦП. Однако только в 1980 г. J. Ludwig, наблюдая характер изменений печени у больных ожирением и СД 2 типа без указаний на прием алкоголя в гепатотоксичных дозах, сформулировал понятие “неалкогольный стеатогепатит” и указал на риск развития ЦП в его исходе [10].
Механизмы, лежащие в основе провоспалительной и профиброгенной роли как “вирусного”, так и “метаболического” СП, остаются не до конца изученными. Предполагают, что при жировой дистрофии гепатоциты становятся более чувствительными к повреждающему действию различных провоспалительных цитокинов и свободных радикалов, которые в большом количестве образуются в печени в ответ на инфицирование HCV. Именно окислительный стресс и перекисное окисление липидов, наблюдающиеся при СП, способствуют развитию фиброза печени [11]. Кроме того, нагруженные жиром гепатоциты более подвержены апоптозу, который в настоящее время признается основным механизмом гибели клеток печени при хроническом вирусном гепатите. В ряде исследований показано, что выраженность СП прямо коррелирует со степенью апоптоза гепатоцитов и, что особенно интересно, с активностью звездчатых клеток печени, которые являются одним из основных источников профиброгенных факторов в печени [12].
В последнее время появляется все больше данных, которые подтверждают прямое действие HCV на метаболизм глюкозы. Так, СД 2 типа чаще наблюдается среди больных HCV-ассоциированным ЦП по сравнению с популяцией больных, имеющих ЦП иной этиологии [13]. Ретроспективный анализ исследования 1117 больных хроническим вирусным гепатитом продемонстрировал, что частота встречаемости СД 2 типа при HCV-инфекции составила 22 %, в то время как при HBV-инфекции только 12 % [13]. Многофакторный анализ показал, что HCV-инфекция может рассматриваться как независимый фактор риска развития СД 2 типа, а во многих нормативных документах национальных гепатологических ассоциаций СД 2 типа рассматривается как одно из внепеченочных проявлений ХГС [14].
Влияние ИР и СП на эффективность противовирусной терапии ХГС
Классическая ПВТ ХГС – еще один пример, свидетельствующий о наличии неслучайной ассоциации между HCV и развитием ИР. М. Romero-Gomez и соавт. показали, что чувствительность к инсулину может значительно и достоверно улучшаться у больных, достигших клиренса РНК HCV, в то время как у пациентов с сохраняющейся репликацией вируса чувствительность к инсулину не меняется, несмотря на сопутствующее снижение массы тела в процессе ПВТ [15]. Экспериментальные данные показывают, что HCV напрямую влияет на инсулиновый каскад реакций, угнетая инсулиновые рецепторные субстрат-1 и субстрат-2, а также воздействуя на функциональную активность и экспрессию рецепторов посредством повышения уровня таких провоспалительных цитокинов, как ФНО-α, или посредством нарушения пострецепторных механизмов [16].
С середины 1990-х гг., когда была дана детальная характеристика прогностических факторов достижения СВО у больных ХГС, СП стал рассматриваться как отрицательный прогностический фактор формирования СВО [17]. Впоследствии данное предположение было подтверждено в многочисленных клинических исследованиях [18]. Результаты крупных рандомизированных исследований показали, что у больных ХГС, инфицированных HCV 1-го и 2-го генотипов и, следовательно, имеющих “метаболический” СП, частота СВО на комбинированную ПВТ интерфероном α (ИФН-α) и рибавирином была в 2–3 раза ниже, чем у больных с нормальной массой тела и без признаков СП. При этом у больных, инфицированных HCV 3-го генотипа (т. е. “вирусным” СП), наличие СП не влияло на эффективность ПВТ; более того, элиминация вируса приводила к достоверному снижению выраженности СП и в ряде случаев нормализации повышенного уровня холестерина в крови [19]. В эпоху применения комбинации пегилированного ИФН-α и рибавирина, несмотря на большую эффективность ПВТ, СП по-прежнему выступает в качестве отрицательного прогностического признака ответа на лечение [20].
Коррекция ИР и лечение СП
Принимая во внимание, что СП способствует прогрессированию фиброза печени при ХГС, целесообразно выстраивать стратегию лечения таких больных с учетом снижения его степени. Это может быть достигнуто как за счет снижения массы тела, так и с помощью лекарственных препаратов, корригирующих разные компоненты метаболического синдрома: снижающих гипергликемию, повышающих чувствительность к инсулину, нормализующих липидный спектр. Задержку начала ПВТ от нескольких недель до нескольких месяцев в таких случаях следует признать оправданной.
Снижение массы тела достигается с помощью смены образа жизни, увеличения физической активности, фармакологических методов, хирургических пособий, применяемых в комплексе или по отдельности [21]. Согласно рекомендациям Национального института здоровья США, фармакологическая коррекция ожирения показана при индексе массы тела (ИМТ) ≥ 30 кг/м² или ≥ 27 кг/м² при наличии осложнений, вызванных ожирением. Для длительной фармакотерапии используется сибутрамин (ингибитор захвата серотонина и норадреналина, подавляющий чувство голода и способствующий быстрому наступлению чувства сытости во время приема пищи) и орлистат (ингибитор кишечной липазы, снижающий всасывание жиров). Недостатками фармакотерапии ожирения является обратный быстрый рост массы тела при отмене препаратов и наличие противопоказаний к назначению сибутрамина больным ожирением с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, например артериальной гипертензией [22].
Для лиц с морбидным ожирением или в отсутствие эффекта от фармакотерапии в качестве альтернативы выступает хирургическое лечение. Оно показано при ИМТ ≥ 40 кг/м² или ≥ 35 кг/м² при наличии осложнений ожирения [23]. Из хирургических методик лечения ожирения используются операции гастроеюнального и гастроинтестинального шунтирования с выключением двенадцатиперстной кишки, осложнением которых могут быть синдром нарушенного всасывания, авитаминозы. Одним из вариантов является наложение бандажа на желудок, что не исключает последующей дилатации желудка или соскальзывания бандажа. Вертикальная гастропластика – формирование малого объема желудка путем прошивания его малой кривизны – характеризуется самым быстрым снижением массы тела, однако при систематическом превышении объема желудка объемом принимаемой пищи также возможна его дилатация и снижение эффекта от операции [24]. В настоящее время наложение илеоеюнального анастомоза не применяют в связи с возможностью прогрессирования СП и воспалительно-фибротических изменений в печени, несмотря на снижение массы тела.
Соответствующая подготовка больного: изменение образа жизни, использование гипокалорийной диеты, а в ряде случаев – фармакологическая коррекция СП и неалкогольного стеатогепатита – может быть полезной для больных ХГС с избыточной массой тела перед началом ПВТ [25]. Среди препаратов особенно многообещающими являются лекарства, увеличивающие чувствительность периферических тканей к инсулину, – метформин (диметилбигуанид), росиглитазон и пиоглитазон (тиазолидиндионы второго поколения) [26]. Одной из основных причин использования этих препаратов больными ХГС с метаболическим синдромом были экспериментальные данные, показавшие, например, что метформин может значительно снижать жировую дистрофию печени у лептиндефицитных мышей ob/ob и у больных неалкогольным стеатогепатитом [27]. Глитазоны способствуют перераспределению висцеральной жировой ткани под кожу, что также способствует повышению чувствительности рецепторов к инсулину в самой печени, а это в свою очередь ведет к стимуляции синтеза адипонектина, уменьшая выработку и биологическую реализацию действия провоспалительных цитокинов [28].
Все ли из перечисленных эффектов инсулиносенситайзеров будут способствовать повышению частоты достижения СВО при ПВТ ХГС? Может оказаться, что повышение чувствительности к инсулину (уменьшение ИР) не будет достоверно влиять на результаты ПВТ ХГС. Однако очевидно, что имеется еще одна причина (помимо уже известных ранее), индуцирующая и ускоряющая фиброгенез у больных ХГС, – метаболический синдром. При этом следует учитывать, что такие меры его коррекции, как изменение образа жизни и снижение массы тела, далеко не всегда приводят к снижению уровня ИР у больных ХГС. Однако практически во всех исследованиях, в которых данной категории больных была рекомендована дозированная физическая нагрузка, наблюдалось значительное и достоверное уменьшение слабости и выраженности астенического синдрома, являющихся основными спутниками ХГС. Это может быть косвенным отражением антагонизма в системе лептинпровоспалительных адипокинов [29].
Таким образом, очевидно, что сегодня формируется новая составляющая ПВТ у больных ХГС и метаболическим синдромом. Когда ее начинать, как долго, какими препаратами, в какой период (предшествующий ПВТ и/или совместно с ней) – на все эти вопросы, как представляется, будут получены ответы, и, вполне возможно, гепатологи очень скоро будут иметь в своем арсенале еще один стратегический подход к проведению ПВТ ХГС.
