Введение
Актуальность метаболического синдрома (МС) в ХХI в. возрастает в связи с его высоким кардиометаболическим риском (КМР), подтвержденным результатами проспективных исследований [1–3]. В динамике современных представлений о сути МС от вопросов G.M. Reaven (2004) «The metabolic syndrome or the insulin resistance syndrome? Different names, different concepts, and different goals» [4] до консенсусного междисциплинарный документа 2009 г. [5] о включении в понятие МС кластера как минимум трех из пяти факторов риска: повышенных уровней артериального давления (АД), параметров дислипидемии (повышение уровня триглицеридов [ТГ] и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности [ХС-ЛПВП]), повышенного уровня гликемии натощак (ГН) и окружности талии (ОТ), маркирующей висцеральное ожирение, прослеживается четкий акцент на объединяющую их патогенетическую основу – инсулинорезистентность (ИР) [6].
ИР и зеркальное к ней понятие инсулинчувствительности, лежащие в основе взаимосвязи различных нозологий кластера КМР/МС, имеют возрастные, расовые и половые различия [7–9]. Уникальным дополнительным фактором риска для женщин служит менопауза [10]. Вследствие менопаузальных гормональных и метаболических изменений ежегодная заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) у женщин в этот период возрастает почти на 50% [1]. Несмотря на идентификацию менопаузального перехода как ключевого периода неблагоприятных изменений и общего риска ССЗ, количество изучающих его исследований остается крайне ограниченным [11].
Предполагается, что формирование менопаузального МС стартует в перименопаузе и обусловлено изменением функционального состояния оси гипофиз–яичники: уровни эстрадиола (Е2) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в этот период резко меняются [12]. Менопаузальный переход тесно связан с накоплением висцеральной жировой ткани, значимыми изменениями АД и артериальной гипертензией (АГ), а также с нарушениями углеводного обмена (НУО) [13], при этом гипергликемия является отдаленным следствием ИР [14]. Не вызывает сомнений необходимость изучения ассоциаций ИР с компонентами менопаузального МС, являющимися маркерами КМР в соответствии с консенсусом AACE Obesity Scientific Committee [15].
В качестве суррогатного показателя ИР широко использовался индекс HOMA-IR (гомеостатическая модель оценки ИР). Разработана математическая модель HOMA2-IR, преимуществом которой перед предшественником, отражающим только печеночную ИР, является оценка ее периферийного компонента [16]. C учетом отсутствия стандартизации уровней инсулина вследствие выраженной вариабельности их референсных значений, а также диагностическую и прогностическую роль дислипидемии в кластере МС, для суррогатной характеристики ИР предложен индекс TyG (логарифмическое соотношение уровней ТГ и глюкозы плазмы натощак) [17].
Индекс TyG, тесно коррелируя с клэмп-тестом и НОМА-IR, обладает высокой чувствительностью и специфичностью для выявления ИР и предложен в качестве ее надежного альтернативного маркера [18].
M. Massimino et al. (2022) считают наиболее интригующим, что TyG (индекс, не основанный на инсулине) продемонстрировал тесную согласованность с клэмп-тестом, «золотым» стандартом оценки тяжести ИР, и равен или даже превосходит индекс HOMA-IR [19]. Однако информативность суррогатных тестов для диагностики и прогностической оценки ИР варьируется в тесной связи с ее возрастными, половыми и этническими особенностями [7–9] при ограниченном числе сравнительных исследований инсулиновых и неинсулиновых индексов.
Цель исследования
Оценить влияние возраста на взаимосвязи суррогатных индексов ИР, TyG и семейства HOMA2 с параметрами МС в процессе его формирования в когорте женщин 35–59 лет без дисгликемии в зависимости от наличия АГ.
Пациенты и методы
Проведено одноцентровое поперечное сравнительное исследование амбулаторных пациенток с АГ и нормотензивных женщин в зависимости от возраста и функционального состояния оси гипофиз–яичники. Критерии исключения: НУО и другие эндокринные заболевания; ранее диагностированные ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность; указания в анамнезе на перенесенные острые сердечно-сосудистые осложнения; нарушения ритма и проводимости; менопаузальная гормональная терапия; сопутствующие заболевания в стадии обострения.
Группу 1 составили 30 условно здоровых женщин в возрасте 43,00 (40,00; 46,25) лет без наследственной отягощенности по ССЗ и НУО. В группу 2 вошли 58 женщин 50,00 (43,75; 53,00) лет с длительностью АГ 3,21 (1,00; 5,00) года без регулярной терапии. Никакой фоновой терапии, кроме гипотензивной при наличии АГ, пациентки не получали.
Обследованные женщины имели различное функциональное состояние яичников: в группе 1 менопауза была у 6 (20,0%) женщин, в группе 2 у 32 (55,2%). Отметим, что в обеих группах часть женщин находились в перименопаузе, включая позднюю пременопаузу и раннюю постменопаузу, что характеризуется повышением уровней ФСГ >25 мЕД/л [20].
Оценивали антропометрические показатели: индекс массы тела (ИМТ), окружность талии (ОТ); метаболические: средние показатели двукратной глюкозы капиллярной крови натощак (ГН) глюкозоксидазным методом; на анализаторе IMMULITE 2000 XPi ферментативным калориметрическим методом параметры липидного спектра: ХС-ЛПВП, ТГ; иммуноферментным методом гормональные показатели: инсулин (ИРИ), ФСГ, Е2. Индексы HOMA2-IR, HOMA-2S и HOMA2-%B рассчитывали по инсулину с помощью HOMA2-calculator [21]. Индекс ТГ/глюкоза (TyG-индекс) рассчитывали по формуле [17]: TyG-индекс=Ln [ТГ (мг/дл)×ГН (мг/дл)/2].
Статистическая обработка данных выполнена с помощью программ SPSS (версия 13). При проверке на нормальность распределения критерием Колмогорова–Смирнова описательная статистика представлена в виде Me (25;75%), где Me – медиана, 25 и 75 – квартили 1 и 3; оценка значимости межгрупповых различий величин проводилась с помощью U-критерия Mann–Whitnеy. Для выявления зависимостей использовали корреляционный (ранговая корреляция Спирмена). Для нивелирования влияния возраста применили частичную корреляцию (partial correlation). В процедурах статистического анализа критический уровень значимости для отклонения нулевой статистической гипотезы (р) принимался равным 0,05. Статистический анализ частично проведен в рамках ГЗ № 122031700094-5.
Исследование выполнено с соблюдением этических принципов проведения научных медицинских исследований с участием человека, изложенных в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации и в соответствии с этическими нормами и правилами, предусмотренными бюллетенем Высшей аттестационной комиссии Министерства образования Российской Федерации № 3 от 2002 г. «О порядке проведения биомедицинских исследований у человека». Проведение исследования одобрено комитетом по этике Новосибирского государственного медицинского университета.
Результаты и их обсуждение
Группы различались по возрасту, что в соответствии с целью исследования определяет необходимость оценки его ассоциаций с параметрами функционального состояния оси гипофиз–яичники. Ее показатели между группами были сравнимыми (табл. 1) при тенденции к повышению уровней ФСГ у пациенток с АГ, что объяснимо динамикой ФСГ и Е2 в зависимости от периода менопаузального перехода [22]. В группе 1 выявлена лишь тенденция к корреляции возраста с ФСГ (R=0,327; р=0,078) в отсутствие таковой с Е2. Наличие и характер этих ассоциаций в группе 2: с ФСГ (R=0,517; р<0,000) и Е2 (R= -0,325; р=0,013), а также их сохранение в группе 1+2: с ФСГ (R=0,542; р<0,001) и Е2 (R= -0,336; р=0,001) объяснимо за счет пациенток с АГ вследствие преобладания в группе 2 женщин в постменопаузе при значимом отличии по возрасту.
Большая сила корреляционных связей возраста с ФСГ логична с учетом возможного его увеличения за 6–10 лет до последней менструации [23]. Кроме того, перименопаузальный период, наступающий в конце репродуктивного возраста женщины, может начаться как в 40, так и в 55 лет [11]. При этом периферические половые гормоны снижаются уже в постменопаузальном периоде. Также обсуждается возможная роль ФСГ в стимуляции секреции ренина при гипертензии в постменопаузе [24] наряду с известным фактом повышения АД вследствие потери эндогенных эстрогенов после менопаузы, что способствует высокой распространенности АГ в тот период и отражает наступление возрастных изменений у женщин быстрее, чем у мужчин [25].
Основные характеристики МС у больных АГ женщин: антропометрические (ОТ), гемодинамические (САД и ДАД) и метаболические (ТГ, ХС-ЛПВП и ГН) – превышали таковые в группе 1 (табл. 1). При этом уровни ГН в группе 2 находились в референсных пределах, согласуясь с сохранением секреторной способности β-клеток по данным индекса HOMA2-%В (p1–2 >0,05), однако при значимом повышении индексов ИР, TyG и HOMA2-IR и снижении индекса инсулинчувствительности, HOMA-2S. Уточним, что зеркальные друг к другу по смыслу индексы HOMA2-IR и HOMA2-S (ИР/инсулинчувствительность) образуют ассоциации со всеми параметрами с близким значением коэффициента корреляции, но с противоположным знаком.
В группе 1+2 выявлены корреляционные связи возраста с рядом определяемых и расчетных показателей: положительные с ОТ и ИМТ (r=0,456 и 0,382; р<0,001); САД (r=0,374; р<0,001) и ДАД (r=0,306; р=0,004); ГН (r= 0,309; р=0,004), ТГ (r=0,236; р=0,027) и отрицательные с ХС-ЛПВП (r= -0,289; р=0,006). Также возраст коррелировал с индексами ИР: слабо с HOMA2-IR (R=0,257; p=0,019), сильнее с TyG (R=0,320; p=0,002), которые в свою очередь имели ассоциации с ОТ (соответственно R=0,507 и 0,526; p<0,001), что согласуется с мнением об увеличении ОТ как маркере висцерального ожирения в тесной связи с ИР [26]. Внимание к ОТ как к показателю МС сохраняется, несмотря на появление ряда показателей висцерального отложения жира. ОТ является основным фактором риска для высокого балла МС, где его баллы оценивались по сумме наличия АГ, дисгликемии, повышению ТГ и снижению ХС-ЛПВП [27].
Выявленные корреляционные связи оставляют вопрос: является ли ИР следствием хронологического возраста и маркером старения, либо обусловлена частотой дисфункции органов и тканей, участвующих в ее формировании [28]? Для уточнения вклада возраст-ассоциированных характеристик: длительности постменопаузы (ДлПМ), длительности АГ (ДлАГ), ФСГ и Е2 во взаимосвязи изучаемых показателей в общей когорте обследованных женщин (группа 1+2) и отдельно по группам в зависимости от наличия АГ наряду с корреляционным анализом по Спирмену (R) проведен частичный анализ (partial correlation, Rpc).
Логичны выявленные ассоциации ОТ с ДлПМ (R2=0,314; р=0,016 и R1+2=0,361; р=0,001), ДлАГ (R1+2=0,600; р <0,001), с Е2 (R2= -0,313 и R1+2= -0,348; р≤0,003), но не с ФСГ. Эти ассоциации отсутствовали в группе нормотензивных женщин, проявляясь лишь в общей когорте обследованных, однако они исчезали при коррекции по возрасту. Нестабильность корреляционных взаимоотношений ОТ с уровнями ФСГ и Е2 привлекает внимание к взаимосвязям индексов ИР как с этими гормональными показателями, так и с характеристиками МС. Особый интерес представляет прочность этих ассоциаций при partial correlation по сравнению с анализом по Спирмену.
Индекс TyG во всех группах коррелировал положительно с HOMA2-IR и отрицательно с HOMA2-S, сохранив эти ассоциации и при нивелировании влияния возраста (табл. 2). Соответственно, эти индексы семейства HOMA также коррелируют с HOMA2%-B, свидетельствуя о тесной связи функциональной способности β-клеток с ИР. В отличие от упрощенного подхода к оценке ИР по HOMA-IR, предполагающего линейную зависимость в обратной связи глюкоза–инсулин, вторая версия модели (HOMA2-IR) установила нелинейную зависимость, которая лучше отражает реальное физиологическое взаимодействие между глюкозой плазмы и инсулином, соответственно, не только печеночную ИР к глюкозе (в отличие от HOMA-IR), но и периферическую ИР и потерю глюкозы почками [29].
Однако вследствие ограниченной точности измерений инсулина и его вариабельности [17, 30] разработаны более легкие в определении и экономичные неинсулиновые индексы, имеющие серьезное патогенетическое обоснование. Так, активно обсуждается роль феномена липоглюкотоксичности как «перекрестка» метаболических нарушений с последующим воспалением, в т.ч. в дисфункции β-клеток и патогенезе сахарного диабета 2 типа (СД2) [31]. Впервые использовали термин «липотоксичность» Lee et al. (1994) в контексте выяснения патогенеза изменений β-клеток, связанных с ожирением как до, так и в начале СД2 [32]. Позднее была сформулирована концепция липоглюкотоксичности в отношении β-клеток, включающая комбинированное вредное воздействие высоких уровней свободных жирных кислот и глюкозы [33].
Наличие большего числа значимых возраст-независимых ассоциаций с маркерами МС именно у TyG, а не HOMA2-IR у пациенток с АГ (рисунок) в отличие от нормотензивных женщин привлекает особое внимание к оценке ИР именно по индексу триглицериды–глюкоза, отражающему феномен липоглюкотоксичности. Обращает внимание ассоциация TyG с ИРИ в отсутствие таковой с HOMA2%-B при сравнимых показателях этого индекса между группами 1 и 2 (табл. 1). Полагаем, что подобная ситуация отражает хотя и сохраненную, но напряженную секреторную способность β-клеток, необходимую для сохранения нормогликемии, уже повышенной у пациенток с АГ в отличие от нормотензивных женщин, хотя и в пределах референсных значений. Более того, отсутствие корреляционных связей HOMA2%-B с TyG, объясняемых его неинсулиновым характером, позволяет предполагать более раннюю прогностическую информативность триглицерид-глюкозного индекса на донозологических стадиях НУО в процессе формирования менопаузального МС.
Проведенный нами ранее анализ подтверждает вклад ИР/инсулиночувствительности в прогрессирование НУО с участием феномена липоглюкотоксичности на предиабетическом этапе их формирования, начиная с уровней HbA1c ≥5,7% [34]. Также рассчитаны отрезные точки индекса TyG для прогнозирования НУО у женщин в постменопаузе с признаками МС [17]. Результаты ретроспективных когортных исследований подтверждают, что TyG, надежный предиктор СД в группах высокого риска, особенно у женщин [35], может быть индикатором риска возникновения СД2, а его прогностическая ценность сопоставима с метаболическим здоровьем [36].
На основании крупномасштабного популяционного исследования и данных метаболомики установлено, что инсулинорезистентные люди без СД подвергаются такому же неблагоприятному постпрандиальному метаболическому воздействию и такому же КМР, как и пациенты с СД2 [37]. Что касается уровней гликемии, надежным предиктором будущего риска развития СД при МС является уровень гликемии через час во время перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) с пороговым ее значением 155 мг/дл (NGT-1h-high) [38]. M. Massimino et al. (2022), отталкиваясь от установленного факта, что нормогликемические субъекты с уровнем глюкозы NGT-1h-high имеют более высокие показатели частоты осложнений СД, ССЗ и смертности [19], показали в поперечном исследовании крупной выборки амбулаторных пациентов европейского происхождения (n=1474), что более высокие значения индекса TyG значимо связаны с риском наличия NGT-1h-high (OР=1,703, 95% ДИ: 1,34–2,17).
Во взаимосвязях с параметрами МС и состоянием оси гипофиз–гонады TyG имеет спектр значимых, стабильных при нивелировании влияния возраста корреляционных отношений у пациенток с АГ (рис. 1). Именно TyG, а не HOMA2-IR положительно коррелирует с показателями ФСГ и отрицательно с Е2 и ХС-ЛПВП, при этом также образуя ассоциации с ИРИ и HOMA2-IR. В обобщенной матрице группы 1+2 при нивелировании влияния возраста сохраняются корреляции TyG с антропометрическими индексами, HOMA2-IR, ХС-ЛПВП, появляются с уровнями АД (табл. 3), но исчезают с ФСГ и Е2.
Полученные нами данные совпадают с основным направлением исследований последних лет относительно информативности суррогатных индексов ИР. Так, результаты partial correlation фиксируют большее значение TyG по сравнению с HOMA2-IR как показателя ИР и роль ОТ как маркера менопаузального МС, тесно с ней связанного. E.S. Correia et al. (2022) также подчеркивают, что ОТ, наиболее простой и дешевый среди других индексов висцерального ожирения, является хорошим предиктором диагноза менопаузального МС [39]; при этом в указанной работе индексы ИР не оценивались.
Из наиболее тесных связей в общей когорте женщин TyG, кроме корреляций с ОТ (r=0,526; р <0,001), отражающих ее роль как клинического маркера ИР, имеет аналогичные по силе отрицательные ассоциации с ХС-ЛПВП (r= -0,557; p<0,001), подчеркивая значимость этого показателя в качестве биохимической характеристики МС (табл. 3). При частичной корреляции эти ассоциации несколько ослабевают, но сохраняются средней силы, за исключением ФСГ и Е2. По сути, корреляционные связи индекса TyG, отражающего соотношение уровней ТГ и ГН, связывают все параметры МС между собой, акцентируя внимание на ассоциациях с ОТ и ХС-ЛПВП (рисунок).
Роль гипертриглицеридемии в нарушении метаболизма глюкозы и прогнозе СД2 признана, конкретные механизмы этой связи уточняются. Наиболее вероятным считают прямое воздействие повышенных уровней ТГ на гомеостаз глюкозы как раннего и ключевого признака [40]. На основании проспективных исследований акцентируют тандемное влияние повышения уровня ТГ и снижения уровня ХС-ЛПВП в развитии нарушений углеводного обмена [41].
С этим согласуются полученные нами данные о более высоких референсных уровнях гликемии у пациенток с АГ в отличие от нормотензивных женщин (табл. 1). ГН в обобщенной когорте женщин при partial correlation положительно коррелировала с показателями ТГ (r=0,297; р=0,007) и отрицательно с ХС-ЛПВП (r= -0,297; р=0,012). Yu W. et. (2022) подчеркивают, что у женщин в перименопаузе с низким уровнем ХС-ЛПВП риск СД выше в 2,2 раза по сравнению со здоровыми [42].
Поскольку МС объединяет ряд нарушений, связанных с развитием ССЗ, включая гипергликемию, гипертриглицеридемию, повышенное АД, висцеральное ожирение и снижение уровни ХС-ЛПВП, он связан с риском развития не только СД2 [43]; соответственно TyG рассматривают как независимый предиктор основных конечных событий, не только диабетических, но и различных сердечно-сосудистых [44]. Подчеркивается генерализованный характер липотоксичности, которая приводит к множеству одновременно возникающих нарушений: чаще всего поражаются клетки поджелудочной железы, печени, скелетных мышц, миокарда, почек [45].
Таким образом, менопауза служит уникальным дополнительным фактором риска для женщин вследствие снижения уровня половых стероидов, инициирующего снижение ХС-ЛПВП, повышение уровня ТГ, висцерального жироотложения и в конечном итоге увеличение ИР; на этом фоне отмечается рост заболеваемости АГ и СД2, которые являются основными факторами риска ИБС [10]. Распространенность компонентов МС и их связь с впервые возникшим СД2 или АГ зависят от пола и заболевания [46]. Поскольку переход от пременопаузы к постменопаузе различается по продолжительности и симптоматике, оценка менопаузального статуса в эпидемиологических исследованиях представляется сложной задачей [47]. Однако не вызывает сомнений необходимость выделения специфических фенотипов преметаболического синдрома с акцентом на параметры ИР в прогностических и профилактических схемах в перименопаузе [42].
Выводы
1. Возраст-зависимость функциональной активности оси гипофиз–гонады, оцененной по ее ассоциативным связям, положительным с уровнями ФСГ и отрицательным с уровнями эстрадиола, проявляется только в когорте пациенток с АГ в отличие от нормотензивных женщин с сохранением этих отношений в обобщенной группе вследствие преобладания в группе 2 женщин в постменопаузе при значимом отличии по возрасту.
2. Возраст оказывает наиболее значимое прямое влияние в обобщенной когорте женщин на ОТ, которая положительно коррелирует с индексами ИР, длительностью менопаузы и отрицательно с Е2, но не с ФСГ, что определяет роль ОТ в качестве маркера висцерального ожирения в постменопаузе в тесной связи с ИР.
3. Среди индексов ИР максимальное число и наиболее тесные возраст-независимые ассоциации с параметрами МС и функциональной активностью оси гипофиз–яичники образовывал TyG в когорте пациенток с АГ, сохранив эти связи в обобщенной группе женщин с антропометрическими и метаболическими показателями и потеряв их с уровнями ФСГ и эстрадиола.
4. Наличие у TyG ассоциаций практически одинаковой силы во всех группах обследованных женщин: положительных с HOMA2-IR и отрицательных с HOMA2-S, а также сохранение этих ассоциаций при нивелировании влияния возраста отражают большую информативность неинсулинового индекса в оценке ИР.
5. Значимые ассоциации TyG с ИРИ, частично возраст-зависимые в отсутствие корреляций с HOMA2%-B, отражают длительное стимулирующее влияние ИР на секреторные способности β-клеток, предполагая возможность нарушений углеводного обмена в отсутствие профилактической коррекции ИР.
Вклад авторов. Руяткина Л.А. – идея, участие в статистическом анализе, анализ литературных данных, участие в написании статьи, ее редактирование; Руяткин Д.С. – идея, набор материала, участие в статистическом анализе, поиск и анализ литературных данных, участие в написании статьи; Щербакова Л.В. – участие в статистическом анализе.
Финансирование. Статья подготовлена за счет личных средств авторов.
