Введение
На сегодняшний день язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК) и эрозивные гастродуодениты (ЭГД) представляют собой системные мультифакториальные заболевания с полигенным вариантом наследования. В настоящее время изучение генетических основ иммунного реагирования при ЯБДПК у детей, в частности полиморфизмов генов интерлейкина-1β (IL-1β), позволяет расширять этиопатогенетические представления о заболевании и выявлять генетические факторы риска определенных осложнений и вариантов течения, что может способствовать персонифицированному подходу к терапии заболевания [1, 2].
Цель исследования: изучение влияния полиморфизма-511c/t гена IL-1β на течение ЯБДПК и ЭГД у детей.
Методы
Обследованы 100 пациентов с эрозивно-язвенными поражениями гастродуоденальной зоны (основная группа), из них 46 детей с диагнозом ЯБДПК (1-я подгруппа) и 54 – с ЭГД (2-я подгруппа). Средний возраст постановки диагноза составил 8,14±0,25 (3–17 лет) года. Для проведения генетических исследований в контрольную группу вошли 100 здоровый жителей Астрахани. Для выполнения молекулярно-генетического анализа производили выделение тотальной ДНК из цельной крови с помощью стандартного метода фенол-хлороформной экстракции. Генотипирование полиморфных маркеров изучаемого гена осуществляли с помощью полимеразной цепной реакции и анализа полиморфизма длины рестрикционных фрагментов. Статистический анализ осуществлялся с помощью пакета программ Statistica for Windows.
Результаты
При анализе частот генотипов Т/Т, С/Т, С/С, а также аллелей Т и С IL-1β (-511c/t) достоверных различий между контрольной и основной группами не выявлено (табл. 1).
Согласно полученным данным, в контрольной группе генотип T/T встречался у 12,0%, генотип C/T – у 44,0%, генотип CC – у 44,0% детей, в то время как в основной группе у 10,0, 44,0 и 46,0% детей соответственно. Таким образом, ассоциация генотипов C/C, C/T, T/T и аллелей C и T полиморфизма C-511T гена IL-1β с эрозивно-язвенным поражением желудочно-кишечного тракта отсутствует (χ2CC/CT/TT=0,226; р=0,894).
В то же время, согласно полученным данным, генотип Т/Т является предрасполагающим в отношении развития ЯБДПК у детей среди когорты пациентов с эрозивно-язвенными поражениями гастродуоденальной зоны (табл. 2). Выявлено, что генотип С/С «протективен» для развития ЭГД у детей до 12 лет (табл. 3), в то время как генотип Т/Т является «предрасполагающим» к развитию ЯБДПК у детей младшего возраста (а именно до 12 лет) по отношению к пациентам старшей возрастной группы (табл. 4).
Мы проанализировали влияние генотипов и аллелей полиморфизма гена интерлейкина-1β (-511c/t) на фенотипические проявления заболевания в общей группе пациентов (табл. 5) и изолированно у детей первой и второй подгрупп.
Установлено, что генотип С/Т предрасполагает к возникновению типичной картины заболевания у детей как основной группы (OR=4,352 [ДИ: 1,841–10,292]), так и с ЯБДПК (OR=4,200 [ДИ: 1,132–15,587]) и ЭГД (OR=4,583 [ДИ: 1,442–14,571]) изолированно. В то же время генотип С/С выступает как протективный (OR=0,314 [ДИ: 0,133–0,744]) для развития классической картины заболевания и достоверно ассоциирован со стертой симптоматикой недуга у детей основной группы. Достоверных фенотипических различий между аллелями С и Т по характеру клинической картины между больными ЯБДПК (χ2=0,512; р=0,475) и ЭГД (χ2=1,257; р=0,263) не выявлено.
В основной группе и у детей с ЯБДПК выявлены статистические различия по частоте встречаемости генотипов Т/Т, С/Т и С/С полиморфизма гена IL-1β (-511c/t) и по частоте встречаемости Helicobacter pylori. Доказано протективное действие генотипа Т/Т на развитие геликобактерной инфекции у детей первой подгруппы (χ2=20,583; df 2; р<0,001; OR=3,182 [ДИ: 0,721–14,047]) (табл. 6).
Обсуждение
Наши результаты сопоставимы с таковыми Р.А. Файзулиной, в ходе исследования которого прослежена связь мутантного Т-аллеля полиморфизма гена IL-1β (-511c/t) с развитием хронического гастродуоденита и ЯБДПК у детей. Помимо этого выявлены ассоциации мутантного гомозиготного генотипа с характером клинической картины, а именно с типичной клинической картиной заболевания, характеризующегося выраженным болевым и абдоминальным синдромами. У детей с умеренными синдромами заболевания в отличие от больных с выраженной клинической картиной чаще встречался нормальный генотип С/С и С-аллель [3]. Схожие результаты при изучении влияния полиморфизма гена IL-1β (-511c/t) на развитие и течение ЯБДПК были представлены группой ученых под руководством В.П. Иванова в ходе исследования, проведенного на взрослой когорте больных [4]. Изучена ассоциация полиморфизма-511C/T в промоторной области гена IL-1β с предрасположенностью и особенностями клинических проявлений у 224 больных ЯБДПК и у 153 взрослых больных язвенной болезнью желудка в популяции русских Центрально-Черноземного региона России. Установлено, что изучаемый полиморфизм гена IL-1β является частью генетической компоненты подверженности как язвенной болезни желудка, так и ЯБДПК, оказывает существенное влияние на прогрессирование заболевания и развитие желудочных кровотечений. Показана ассоциация промоторного полиморфизма гена IL-1β с сочетанным поражением печени и желчевыводящих путей у больных язвенной болезнью. По всей видимости, выявленные в ходе исследования особенности течения, сроки дебюта заболевания могут быть определены заменой нуклеотида тимина на цитозин, что влияет на транскрипционную активность гена. В случае аллеля Т имеет место более высокая активность, соответственно, более высокая продукция IL-1β. В ходе многочисленных исследований доказано, что IL-1β – один из самых сильных среди известных ингибиторов кислотной продукции [1, 5]. Кроме того, его активация приводит к запуску каскада провоспалительных цитокинов, что может стать фактором прогрессирования патологического процесса, оказывая прямое повреждающее действие на клетки и ткани, индуцируя альтерацию, нарушение целостности сосудистой стенки, усиление и хронизацию воспалительного процесса [5].
Представляют интерес данные, полученные С.В. Сокольник в 2012 г. при изучении влияния полиморфизма на развитие и течение ЯБДПК кишки у детей Черновицкой области. Установлено, что аллель IL-1β -511*С и генотип IL-1β -511 С/С повышают риск развития ЯБДПК у детей, ассоциированной с Helicobacter pylori, а аллель IL-1β -511*Т и генотип IL-1β -511 С/Т снижают вероятность формирования заболевания [6]. Противоречивость и разнонаправленность результатов, на наш взгляд, могут быть вызваны разными причинами. Нельзя исключать, что они обусловлены различной активностью генов, кодирующих IL-1β, которая может быть связана с наличием в их структуре вариаций, с другой стороны, могут оказывать влияние национальные особенности изучаемой популяции больных. Все это диктует необходимость дальнейшего проведения исследований в данном направлении для уточнения генетических основ патогенеза ЯБДПК и хронических гастродуоденитов у детей для формирования персонифицированного подхода к терапии.
Заключение
В ходе исследования изучено влияние полиморфизма-511 T/C гена IL-1β на особенности клинической картины, течение ЯБДПК и ЭГД у детей. Доказано, что генотип T/T предрасполагает развитие ЯБДПК и ассоциирован со стартом заболевания в раннем возрасте и геликобактерной инфекцией. Выявлены ассоциации генотипа С/Т с типичным фенотипом заболеваний, в то время как генотип С/С ассоциирован с высокой значимостью наследственного фактора в развитии недуга. Таким образом, изучение генотипических основ ЯБДПК и ЭГД у детей является важной задачей, решение которой будет способствовать развитию фундаментальных представлений о патогенезе этих заболеваний и формированию персонифицированного подхода к лечению пациентов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования – Ихсанов С.Д., Штепо М.Н. Сбор и обработка материала – Ихсанов С.Д., Штепо М.Н. Статистическая обработка данных – Ихсанов С.Д. Написание текста – Штепо М.Н. Редактирование – Штепо М.Н.
