Итогом последнего десятилетия стало признание того факта, что при восстановлении равновесия открытой биологической системы – желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), необходимо нормализовать не только экосистему живых микроорганизмов (биотических элементов), но и окружающую их среду (абиотические факторы) [1].
Как известно, в кишечнике первично абиотическими факторами являются:
- конкретные уровни рН;
- степень анаэробиоза;
- желчные кислоты;
- панкреатические ферменты;
- наличие эндогенных и экзогенных (попавших с пищей) веществ;
- концентрация слизи;
- перистальтическая активность стенки кишечника (рис. 1).
С учетом нестабильности этих факторов в отдельных участках пищеварительного тракта по мере продвижения в дистальном направлении каждый отдел кишечника должен изучаться как своеобразная биоценотическая ниша [2].
Многочисленные специальные публикации доказывают, что по мере продвижения содержимого внутри кишечной трубки снижается парциальное давление кислорода и повышается рН среды, в связи с чем появляется “этажность” расселения различных видов бактерий по вертикали: выше всего располагаются аэробы, ниже – факультативные анаэробы и еще ниже – строгие анаэробы [2, 6, 9]. Справедливо считают, что толстая кишка является важным органом и не только потому, что ей присущи специфические функции, но и в связи с тем, что ее экосистема определяется факторами постоянства: стабильной температурой, строгим анаэробиозом, большим разнообразием эндогенной микрофлоры, высокими концентрациями микроорганизмов и низкими концентрациями экзогенных веществ (остатков непереваренной пищи).
Несмотря на то что существует официально рекомендованный алгоритм проведения коррекции дисбактериозов кишечника, его широкое применение ограничено наличием определенных недостатков [3]. Современная клиническая практика свидетельствует о том, что при восстановлении микроэкологического равновесия корректируют в основном только биотические факторы. Коррекцию осуществляют путем деконтаминации (с помощью антибиотиков и антибактериальных средств), посредством введения живых микроорганизмов – пробиотиков (которые, проходя через ЖКТ, не образуют в нем колоний) или обеспечивая питательными факторами (пребиотиками) нормальные бактериальные популяции в толстой кишке.
Патогенез дисбактериоза
Необходимость и целесообразность использования антибактериальных средств при дисбактериозе обусловлены механизмом его развития. Естественной реакцией на изменение функциональной стабильности эпителиального слоя становится усиление транслокации бактериальной микрофлоры с параллельным изменением ее состава (рис. 2). На этом фоне происходит дальнейшая закономерная дестабилизация, которая характеризуется высокой изменчивостью профилей бактериальных популяций в биоценотических нишах (не только ЖКТ, но и других отделов открытых биологических систем: носоглотки, ротовой полости, кожи, мочеполового тракта и др.) в сторону ассоциативного роста грамотрицательных бактерий, не свойственных данному биотопу [4]. Доказано, что грамотрицательные бактерии по сравнению с грамположительными являются более сильными иммуногенами для детского организма, они более устойчивы к антибактериальному действию как окружающей среды, так и широкоспекторных антибиотиков [5].
Утверждается точка зрения, согласно которой при возникающем микроэкологическом дисбалансе происходит формирование штаммов персистирующих потенциально-патогенных бактерий, способных при ослаблении защитных сил организма ребенка утяжелять течение хронического заболевания. Вместе с тем особого внимания заслуживает установленный факт формирования дефицита ряда микроорганизмов, прежде всего бифидобактерий и лактобацилл, в соответствующих экологических нишах. В результате значительно ослабляются естественные защитные системы организма (микрофлора и “барьерный эффект”, эпителий/слизь и иммунитет) [6, 7].
Антибиотикотерапия при кишечных инфекциях и дисбактериозах
В настоящее время показания к применению антибиотиков с целью коррекции кишечной микрофлоры относительно ограниченны, за исключением терапии, направленной на устранение кишечных инфекций.
Антибиотики назначают:
- для профилактики диареи путешественников при наличии высокого риска;
- для профилактики инфицирования асцитической жидкости в случае цирроза печени с факторами риска;
- для деконтаминации кишечника у пациентов с апластической анемией или лиц с ослабленным иммунитетом в первоначальный период после пересадки костного мозга;
- для деконтаминации перед некоторыми хирургическими процедурами на ЖКТ;
- для профилактики осложнений эндоскопических процедур на ЖКТ у лиц с высоким риском;
- при наличии воспалительных процессов в кишечнике (например, болезни Крона) [2].
В этих случаях используют различные антибактериальные препараты, которые подразделяют на две группы:
- Антибиотики, которые после приема внутрь не адсорбируются из кишечника (т. е. имеют низкую биодоступность) и обеспечивают антимикробный эффект только в кишечнике, не оказывая общерезорбтивного действия (т. н. кишечные антисептики – нитрофураны, нефторированные хинолоны и хинолины, некоторые сульфаниламиды, аминогликозиды и др.).
- Антибиотики, которые хорошо всасываются из тонкой кишки, оказывая системное действие, и одновременно обеспечивают терапевтические концентрации в содержимом кишечника (фторхинолоны, хлорамфеникол, нитроимидазолы и др.) [8].
Эксперименты последних лет убедительно продемонстрировали, что антибиотики второй группы оказывают свой специфический эффект не только на возбудителя в месте локализации инфекции, но и на нормальную микрофлору, в процессе своей жизнедеятельности высвобождающую низкомолекулярные пептиды, необходимые для реализации адекватного иммунного ответа. Деконтаминация кишечника антибиотиками приводит к нарушению образования микробных пептидов и иммуносупрессии, подобно тому, как это происходит при введении гидрокортизона [9].
В последнее время появляется все больше данных, подтверждающих способность различных антибиотиков даже при парентеральном введении и использовании в терапевтических дозах вызывать существенные изменения в микроэкологии ребенка. Уменьшение плотности популяции анаэробных бактерий является главной причиной нарушения “барьерного эффекта”, что обусловливает повышенный риск появления патогенов, главный из которых – Clostridium difficile. Другим механизмом, провоцирующим диарею, является модификация бактериального метаболизма, при котором уменьшаются гидролиз и брожение и появляются не полностью адсорбированные нутриенты [2].
Установлено, что характерной особенностью воздействия цефалоспоринов на микробиоценозы толстой кишки является снижение в них содержания кишечных палочек, лактобацилл и бифидобактерий с заметным увеличением количества клебсиелл, энтеробактеров, протеев, псевдомонад, энтерококков, стафилококков. Ампициллин при пероральном введении вызывает значительные дисбиотические нарушения: с одной стороны, уменьшается число кишечных палочек, энтерококков, лактобацилл, бифидобактерий, клостридий, с другой – увеличивается титр клебсиелл, энтеробактеров, цитробактеров, протеев, морганелл и грибов. В этих условиях ингибируются процессы брожения, активные углеводы остаются в просвете ободочной кишки и являются причиной осмотической диареи. Карбенициллин оказывает на микроэкологию кишечника схожее действие, однако оно менее выражено по отношению к лактобациллам, бактероидам и фузобактериям. Аминогликозидные антибиотики заметно снижают в кишечнике число аэробных грамотрицательных бактерий, включая кишечные палочки и клебсиеллы, и практически не оказывают действия на протеев, псевдомонады, энтерококки, лактобациллы. Характерной особенностью этих химиопрепаратов является увеличение содержания в фекалиях грибов рода Candida. Линкозамиды (линкомицин, клиндамицин) сильно изменяют микрофлору толстой кишки: происходит резкое угнетение или даже элиминация грамотрицательных анаэробных бактерий, аэробных кокков, лактобацилл, стафилококков, стрептококков, бифидобактерий, эубактерий, при этом возрастает количество протеев, псевдомонад, цитробактеров, кандид, кишечных палочек и клостридий. Макролидные антибиотики при пероральном введении снижают концентрацию аэробных и анаэробных бактерий, хотя и в незначительной степени, и одновременно увеличивают титры клебсиелл, энтеробактеров, протеев и псевдомонад [9]. По нашему убеждению, подобные детальные исследования должны быть сдерживающим фактором при назначении антибактериальной терапии для коррекции микроэкологических нарушений.
Наибольшее распространение в отечественной педиатрической практике получили препараты первой группы, высокие концентрации которых в ЖКТ являются важной гарантией успеха селективной деконтаминации кишечника. Тем не менее выбор рациональной антимикробной терапии при кишечных дисбактериозах остается еще достаточно сложной задачей для врачей.
В качестве неадсорбируемых топически активных антисептиков широко известны нитрофурановые препараты (фуразолидон, фуразидин, нитрофурантоин, нифуроксазид и др.). Нитрофураны проявляют антимикробную активность в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Они конкурируют с флавиновыми ферментами, нарушают синтез нуклеиновых кислот, угнетают метаболизм пирувата, активность дегидрогеназ, альдолаз и транскетолаз, что в целом изменяет энергетический обмен микробной клетки, блокируя тем самым ее рост и размножение. В отличие от антибиотиков нитрофураны стимулируют иммунитет за счет повышения фагоцитарной активности лейкоцитов, усиления комплементсвязывающей способности сыворотки крови, повышения содержания антител в крови, увеличения адсорбционно-поглотительной способности ретикулоэндотелиальной системы печени и селезенки [10].
Фармакоэпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что в России остается широко распространенной практика назначения фуразолидона, к которому наблюдается высокий уровень резистентности основных патогенных микроорганизмов. В последних клинических исследованиях доказано, что санирующая эффективность фуразолидона в отношении шигелл составляет всего 57,2 %, сальмонелл – 33,3 %, клебсиеллы пневмонии и энтеробактер практически не чувствительны к препарату [11]. Кроме того, известно, что практически во всех экономически развитых странах применение фуразолидона строго ограничено не только в связи с высоким уровнем устойчивости к нему микроорганизмов, но и по причине его низкой безопасности, особенно у детей и лиц пожилого возраста.
Одним из современных представителей производных нитрофурана, содержащим в качестве активного вещества нифуроксазид, является Энтерофурил (АО “Босналек”, Босния и Герцеговина), который активно используется на протяжении последних лет благодаря ряду его положительных свойств.
Энтерофурил в детской гастроэнтерологии
Энтерофурил является местнодействующим кишечным антисептиком и из просвета ЖКТ не всасывается. В результате интенсивного изучения Энтерофурила доказано, что в терапевтических дозах препарат оказывает бактериостатическое, а в высоких – бактерицидное действие. Предположительно он ингибирует активность дегидрогеназ и синтез определенных бактериальных белков, в результате чего нарушаются процессы роста и деления бактериальной клетки.
Прямой антимикробный эффект Энтерофурила установлен в отношении ряда возбудителей кишечных инфекций и активных условно-патогенных микроорганизмов:
- Salmonella tylihimurium;
- Yersinia enterocolitica;
- Shigella dysenteriae;
- Escherichia coli;
- Clostridium difficile;
- Klebsiella lineumoniae;
- Enterobacter slili.;
- Camliylobacter slili.;
- Citrobacter slili.;
- Strelitococcus liyogenes;
- Stalihylococcus liyogenes.
Такой широкий спектр антимикробного действия обосновывает применение Энтерофурила как антидиарейного и антисептического средства при острых кишечных инфекциях (в качестве разумной альтернативы антибиотикам), а также при дисбактериозе кишечника.
Положительными качествами препарата считаются его хорошая переносимость при минимуме побочных эффектов, что представляет значительный практический интерес, ибо безопасность Энтерофурила позволяет использовать его у детей раннего возраста, а также беременных и кормящих женщин. С учетом существующих рекомендаций, разработанных ведущими специалистами в области клинической фармакологии, важно напомнить, что недоношенным и детям до месяца жизни все препараты нитрофуранового ряда, в т. ч. Энтерофурил, противопоказаны, поскольку вследствие незрелости глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы они могут вызывать гемолиз.
Энтерофурил является одним из наиболее доступных антимикробных препаратов, выпускаемых в детской форме (суспензии), обеспечивающей легкость предписанного режима дозирования в зависимости от возраста ребенка. Среднесуточные дозы препарата в суспензии составляют у детей в возрасте от 2 до 6 месяцев – 7,5 мл при трехкратном приеме, до 2 лет – 10 мл при четырехкратном приеме, старше 2 лет – 15 мл при трехкратном приеме. Детям с 6 лет и взрослым назначают по 2 капсулы Энтерофурила 3–4 раза в сутки. Длительность лечения острой диареи при неосложненном течении должна составлять не более 7 дней, в случае селективной деконтаминации дисбактериоза Энтерофурил может применяться более коротким курсом – до 5 дней.
Углубленное изучение механизмов действия Энтерофурила в детской гастроэнтерологии позволило подойти к оптимальному решению проблемы дисбактериоза в проксимальных и дистальных отделах кишечника. Отмечен отчетливый корригирующий эффект препарата на качественный и количественный состав энтерофлоры. Согласно данным бактериологического исследования, все основные условно-патогенные микроорганизмы (гемолизирующие штаммы эшерихий, протей, стафилококк золотистый и др.) оказались чувствительными к Энтерофурилу. Доказано, что данный препарат не оказывает отрицательного влияния на состав кишечных комменсалов и не изменяет нормального микробиоценоза [12, 13]. Очень важно, что даже при повторном применении Энтерофурила его минимальная подавляющая концентрация в отношении условно-патогенных микроорганизмов не изменяется. Это означает, что резистентность микроорганизмов к нему не развивается. Есть данные, что при инфицировании энтеротропными вирусами нифуроксазид препятствует развитию бактериальной суперинфекции. При острой диарее бактериальной этиологии препарат восстанавливает эубиоз кишечника. [14]. Энтерофурил рекомендован для эмпирической антимикробной терапии среднетяжелых кишечных инфекций [14].
Мы обладаем собственным опытом успешного применения Энтерофурила в программе комплексной коррекции нарушений микрофлоры толстой кишки. В анализ были включены более 1000 детей разного возраста, у которых применяли оптимальную схему лабораторной диагностики и соответствующий ей рекомендательный перечень основных лекарственных средств, используемых в коррекции дисбактериозов [15].
После целенаправленного и углубленного исследования качественного и количественного состава микрофлоры толстой кишки при I степени дисбактериоза назначали пре- и пробиотики + витаминно-минеральные комплексы. При II степени дисбактериоза коррекцию начинали со специфических бактериофагов (после определения фаголизабельности) или Энтерола, далее использовали Смекту с последующим комплексным назначением пре- и пробиотиков + иммуномодуляторы + ферментные препараты + витаминно-минеральные комплексы. III степень дисбактериоза ликвидировали с помощью кишечных антисептиков (Энтерофурила) в сочетании с иммуномодуляторами, затем – Смекты и далее – пре- и пробиотиков + ферменты + витамины.
