Введение
На сегодняшний день высокий темп роста урбанизации населения, глубокое внедрение в рацион питания биологически небезопасных продуктов, массивное загрязнение воздушной среды провоцируют увеличение распространенности аллергических заболеваний в детском возрасте, в т.ч. и бронхиальной астмы (БА). Несмотря на значительный прогресс в вопросах изучения патогенеза БА, появление знаний о фенотипах заболевания и разработка новых фармакологических препаратов с формированием персонализированного подхода к терапии больного, наблюдается уверенный тренд к увеличению пациентов с неконтролируемым течением недуга [1, 2]. Это связано, с одной стороны, с недостаточным комплаенсом пациента (несоблюдение гипоаллергенных мер, неудовлетворительное выполнение дыхательных паттернов во время ингаляций, игнорирование назначений лечащего врача и т.д.), с другой – с тяжелой степенью аллергического воспаления и наличием резистентности к стандартным инструментам базисной фармакотерапии в виде ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), антилейкотриеновых препаратов (АЛП), длительно действующих β2-агонистов (ДДБА) и их комбинаций. В связи с данной ситуацией стандартная терапия тяжелой БА требует поиска и разработки новых групп таргетных препаратов для осуществления эффективного контроля за симптомами заболевания [1].
На сегодняшний день основным документом, протоколирующим алгоритмы диагностики и лечения больных БА, является Глобальная стратегия по лечению бронхиальной астмы (GINA), которая ежегодно пересматривается. Согласно данному согласительному документу, основными целями терапии БА как у детей, так и у взрослых является обеспечение контроля над заболеванием, ассоциированным с купированием ночных и дневных симптомов, сохранение физической активности и низкая заинтересованность в бронходилятирующих препаратах короткого действия. Согласно руководству (GINA, 2019), для достижения контроля за больными со среднетяжелой и тяжелой формами БА при условии отсутствия эффективности использования ИГКС в средних или высоких дозах совместно с ДДБА и/или АЛП предусмотрено включение генно-инженерного препарата анти- lgЕ-терапии омализумаба [1, 3].
Целью нашего исследования стала оценка эффективности использования генно-инженерного препарата омализумаба в базисной терапии БА у детей со среднетяжелой и тяжелой формами бронхиальной астмы Астрахани.
Методы
Основу исследования составили 14 пациентов в возрасте от 6 до 17 лет (средний возраст – 10,8±2,1 года) с БА, в базисной терапии которых использовался генно-инженерный препарат омализумаб. Согласно современным международным согласительным документам (GINA, 2019), диагноз «бронхиальная астма» верифицировался на основании выявления синдрома обратимой бронхиальной обструкции или синдрома бронхиальной гиперреактивности в сочетании с характерной клинической картиной, лабораторными данными и наличием атопии. Исследование проводилось на основании анализа медицинской документации и опроса пациентов, а также их родителей согласно разработанной анкете-опроснику. Анкета состояла из трех блоков вопросов. Первый блок содержал паспортные данные пациента (пол, возраст) и клинико-анамнестические особенности заболевания (степень тяжести и длительность БА, наличие сопутствующей аллергической патологии, частоту и тяжесть симптомов, объем терапии для купирования приступов, степень переносимости физической и эмоциональной нагрузки, показатели функции внешнего дыхания и результаты АСТ-теста) до терапии омализумабом. Второй блок был направлен на выявление побочных действий препарата с уточнением местных и общих нежелательных реакций. Третий раздел анкеты содержал вопросы, характеризующие течение заболевания и степень контроля на фоне приема генно-инженерного препарата омализумаб с уточнением дозировки и длительности введения. Все больные проходили ежемесячное обследование и получали выбранную дозу препарата в пульмонологическом отделении ГБУЗ АО ОДКБ им. Н.Н. Силищевой в Астрахани с 2016 по 2020 г. Ежемесячно отслеживались общеклинические показатели крови и мочи пациентов, уровень общего иммуноглобулина Е, проводились функциональные дыхательные тесты и заполнялись тесты-опросники, позволяющие объективизировать субъективное отношение пациента к своей болезни (АСТ-тест: оценка 20 баллов и более соответствовала контролируемой бронхиальной астме, менее 19 баллов – неконтролируемому течению заболевания).Обработка статистических данных проводилась на компьютере с применением прикладной программы Microsoft Excel.
Результаты исследования
Среди пациентов, находящихся под наблюдением и получающий генно-инженерный препарат омализумаб, гендерные различия выявлены не были. Обследуемая когорта состояла из 7 мальчиков и 7 девочек. Возрастной состав пациентов представлен следующим образом: 6–10 лет – 6 детей, 11–14 лет – 5, 15 и более лет – 3 ребенка. Дебют заболевания с проявлениями обратимого бронхообструктивного синдрома у обследованных больных колебался от первого года жизни до старшего дошкольного возраста (3,6±1,2 года). Длительность наблюдения по поводу БА на момент начала включения в базисную противовоспалительную терапию омализумабом составила до 8 лет у 8 детей; от 8 до 10 лет – у 3; более 10 лет – у 3 больных. Из 14 пациентов у 12 с учетом комбинации клинических проявлений и функциональных показателей диагностирована тяжелая форма БА, у 2 больных – среднетяжелая. В качестве базисной терапии 12 пациентов получали фиксированную комбинацию ИГКС/ДДБ2 в высоких дозах (по флютиказона пропионату 1000 мкг или будесонитду 720 мкг) в сочетании с АЛП и/или М-холинолитиками пролонгированного действия. У двоих пациентов со среднетяжелым течением заболевания противовоспалительная терапия была представлена комбинацией ИГКС/ДДБА (в среднетерапевтических дозах по ИГКС) в сочетании с АЛП. Частота дневных и ночных симптомов до включения омализумаба варьировалась от 2 раз в неделю до ежедневных.
При этом приступы, требовавшие медицинской помощи, в т.ч. и стационарной, 1 раза в месяц наблюдались у 8 пациентов и более 2 раз в месяц – у 6. Из 100% респондентов 78,5% для купирования приступов требовались короткие курсы системных ГКС ≥3 раз в год. Все пациенты отмечали непереносимость физической и резкое ограничение эмоциональной нагрузки. При оценке уровня контроля, согласно АСТ-тесту, у всех детей астма трактовалась как неконтролируемая (суммарное число баллов варьировалось от 8 до 16). Необходимо отметить высокую комплаентность к терапии в семьях пациентов (строгое соблюдение гипоаллергенного быта и рекомендаций лечащего врача) и правильную технику использования индивидуального ингалятора пациентами. Среди сопутствующих аллергических заболеваний были выявлены атопический дерматит – 5 больных, круглогодичный аллергический ринит – 11, медикаментозная аллергия – 5, пищевая аллергия – 11 детей. С учетом отсутствия контроля над заболеванием при проведении базисной противовоспалительной терапии, соответствовавшей 4-й и 5-й ступеням, высокую приверженность терапии семей пациентов, согласно федеральным клиническим рекомендациям 2019 г. по лечению БА у детей, в терапию был включен генно-инженерный препарат омализумаб.
Согласно рекомендациям производителя, у пациентов определили уровень общего иммуноглобулина Е от 30 до 1500 МЕ Дозу препарата определили индивидуально, согласно таблице расчета доз на основании исходного уровня иммуноглобулинов E и массы пациента. Омализумаб в дозе 150 мг получают 7 больных; 225 мг – 1; 300 мг – 6 детей. Препарат вводили подкожно 1 раз в 4 недели. На фоне введения омализумаба отмечены следующие местные и общие побочные реакции: четыре ребенка отмечали незначительную головную боль и головокружение, у четверых на месте инъекции наблюдались незначительная гиперемия и отек. Согласно рекомендациям производителя, данные побочные эффекты препарата не служат противопоказанием к дальнейшему проведению терапии, в связи с чем ежемесячное введение препарата было продолжено. У одного ребенка на фоне первого введения омализумаба произошло развитие анафилаксии в виде острой крапивницы, в связи с чем последующее введение препарата было отменено, а пациент исключен из дальнейшего наблюдения.
На момент проведения исследования длительность использования препарата составила от 6 месяцев до 5 лет. В течение 6 месяцев он являлся компонентом базисной противовоспалительной терапии 1 пациента, от 6 до 18 месяцев – 7 больных, в течение 2 лет омализумаб получали 2 ребенка и более 3 лет – 3 пациента.
Результаты исследования свидетельствуют: 69,2% (9 больных) достигли стойкого контроля над заболеванием в виде отсутствия как ночных, так и дневных приступов (в течение от нескольких месяцев до года), удовлетворительной переносимости физической нагрузки и низкой заинтересованности в β2-агонистах короткого действия. У 4 (30,8 %) пациентов наблюдался частичный контроль над заболеванием, что выражалось в сохранении дневных и ночных симптомов легкой степени 1–2 раза за месяц. Двое из троих пациентов имели ограничение физической активности, что в большей мере было связано с гиперопекой родителей, нежели с сохраняющейся гиперреактивностью бронхов, ассоциированной с физической нагрузкой. Отражением контроля над заболеванием стали показатели АСТ-теста, которые колебались у всех пациентов от 18 до 25 баллов.
На фоне лечения омализумабом у 11 (84,6%) пациентов в связи с длительно сохраняющейся медикаментозной ремиссией и высоким уровнем контроля над заболеванием проведено уменьшение объема базисной противовоспалительной терапии в виде снижения дозы ИГКС. Таким образом, если до начала терапии омализумабом 12 детей получали терапию в высоких дозах по ИГКС и 2 в среднетерапевтических, то на фоне введения генно-инженерного препарата 10 детей перешли на среднетерапевтические, а 2 – на низкие дозы ИГКС. Один пациент продолжил получать высокие дозы ингаляционных гормонов для достижения контроля над заболеванием. При анализе показателей функции внешнего дыхания у всех пациентов отмечено повышение уровня ОФВ1 до нормативных значений.
В качестве примера эффективности и безопасности препарата представлен следующий клинический случай. Пациентка Ш. 2009 г.р. Основной диагноз: бронхиальная астма, атопическая, тяжелое персистирующее течение. Сопутствующий диагноз: аллергический ринит. Круглогодичный перетирающий средней степени тяжести.
Ребенок неоднократно поступал с стационар с жалобами на частый малопродуктивный кашель со свистящим компонентом, приступы затрудненного дыхания, одышку, слизистое отделяемое из носа.
Анамнез заболевания: С 1 года 3 месяцев неоднократно диагностировались обструктивные бронхиты, требующие стационарного лечения в связи с тяжелым течением синдрома бронхиальной обструкции. В 2011 г. по совокупности клинико-анамнестических данных и выставлен диагноз «бронхиальная астма атопического генеза средней тяжести», в 2012 г. степень тяжести БА пересмотрена на тяжелую. Согласно выставленному диагнозу, с учетом возраста пациентки проводилась базисная терапия в следующем объеме: будесонид-суспензия 1000 мкг/сут. в сочетании с АЛП (монтелукаст) в дозе 4 мг 1 раз в сутки. Несмотря на высокие дозы ИГКС, контроль над заболеванием достигнут не был. По достижении 4-летнего возраста базисная противовоспалительная терапия была пересмотрена и был назначен комбинированный препарат сальметерол/флутиказона пропионат 25/125 мкг/доза по 2 ингаляции 2 раза в день+монтелукаст 4 мг/сут в сочетании с назальными спреями и комбинации с антигистаминными препаратами для контроля аллергического ринита. Несмотря на противовоспалительную терапию 4-й ступени, контроль над заболеванием достигнут не был: приступы диагностировались 2–4 раза в неделю, тяжелые приступы – 4 раза в год, требовавшие госпитализации, однократно – астматический статус.
С учетом сочетанного характера атопической патологии неконтролируемое течение тяжелой БА на терапии высокими дозами ИГКС в сочетании с ДДБА и АЛП девочка была направлена на обследование и лечение в отделение пульмонологии «НИКИ педиатрии им. Ю.Е. Вельтищева» для решения вопроса о возможности проведения анти-IgЕ-терапии. Согласно проведенному консилиуму во главе с доктором медицинских наук, профессором, главным детским пульмонологом РФ Ю.Л. Мизерницким, было сделано заключение о необходимости и целесообразности назначения aнти-IgE-терапии омализумабом 150 мг 1 раз в месяц.
Первое введение омализумаба пациентке в дозе 150 мг было осуществлено в «НИКИ педиатрии им. Ю.Е. Вельтищева» 19.02.2016. Динамика в состоянии пациентки после 5 лет использования омализумаба: отсутствие тяжелых приступов за прошедший период; сокращение количества легких приступов до 3–4 в течение года на фоне ОРВИ; сокращение объема базисной противовоспалительной терапии до комбинации низких доз ИГКС в сочетании с ДДБА; длительная ремиссия аллергического ринита с контролем заболевания без использования базисной терапии топическими ГКС.
Обсуждение результатов
По структуре омализумаб является специфическим антителом к Fc-фрагменту иммуноглобулина Е. Препарат угнетает взаимодействие IgE с рецепторами тучных клеток и базофилов. Исходя из центральной роли иммуноглобулинов Е в генезе воспаления БА у детей его можно расценивать как наиболее удачную мишень для проведения патогенетической терапии. Результаты опубликованных обзоров эффективности и безопасности препарата продемонстрировали его удовлетворительную переносимость. А возникшие побочные эффекты не были показанием к отмене. В литературе имеются исследования, свидетельствующие о связи уровня IgE с предрасположенностью к респираторным вирусным инфекциям, которые относятся к ведущим триггерам обострения БА. В исследованиях ex vivo показано, что омализумаб улучшал противовирусный ответ на внедрение риновируса в виде повышения секреции интерферона (ИФН) α при обострении вирус-индуцированной БА. Возможно, это связано с подавлением активности рецепторов к IgE на плазмацитарных дендритных клетках, продуцирующих ИФН 1-го типа, что приводит к восстановлению их способности продуцировать ИФН-α и в результате может осуществляться протективное действие омализумаба в отношении риска вирус-ассоциированных обострений БА, что в конечном итоге создает условия для контроля над заболеванием и улучшает качество жизни пациентов [3, 4].
Заключение
Таким образом, в ходе проведенного исследования доказано, что препарат рекомбинантных гуманизированных моноклональных антител (IgG1) омализумаб в составе базисной противовоспалительной терапии при среднетяжелом и тяжелом течениях БА приводит к резкому снижению частоты обострений и числа экстренных обращений за медицинской помощью, позволяет уменьшать дозу ИГКС, повышать показатели функции внешнего дыхания, что характеризует обретение контроля над БА и улучшение качества жизни пациентов. Прослеживается прямая зависимость длительности использования препарата со степенью контроля заболевания и длительностью ремиссии.
