Меланома кожи является чрезвычайно опасным заболеванием, характеризующимся быстрым развитием, ранним метастазированием и недостаточной эффективностью современных лечебных методов. В настоящее время практически во всех странах мира наблюдается рост заболеваемости населения меланомой кожи.
Несмотря на отдельные успехи, достигнутые в лечении диссеминированной меланомы кожи за последние десятилетия, эта проблема актуальна и в настоящее время. Эффективность химио– и иммунотерапии остается достаточно низкой. Сведения о необычайно высоких результатах лечения с использованием какой–либо новой схемы, достигнутых в небольших группах пациентов, не подтверждаются в дальнейшем при проведении крупных многоцентровых исследований. Ремиссии, достигнутые при лечении отдельных больных меланомой, как правило, кратковременны. Серьезной проблемой остаются прогнозирование и преодоление резистентности опухолевых клеток к цитостатическим препаратам.
Основным направлением работы большинства исследователей, занимающихся лечением диссеминированной меланомы, является поиск новых эффективных цитотоксических препаратов и лекарственных комбинаций.
В настоящее время клиническое значение при лечении меланомы кожи имеет лишь небольшая группа химиопрепаратов, эффективность которых при монотерапии превышает 10 %.
Одним из наиболее активных препаратов, эффективность которого при меланоме считается эталонной, является дакарбазин (5–[3,3–димилил–1–триазенил]–1Н–имидазол–4–карбоксамид). Это препарат синтетического происхождения. Его механизм действия обусловлен, главным образом, блокированием алкилтрансферазы. Дакарбазин остается основным средством лечения меланомы как в моно–, так и в полихимиотерапии на протяжении последних 20 лет. Эффективность дакарбазина в монотерапии составляет около 20 % с широким спектром токсичности.
В 1984 г. Stevens и соавт. синтезировали новый цитостатический препарат второго поколения из класса имидазотетразинов – Темодал (темозоломид). Основными механизмами противоопухолевого действия Темодала являются метилирование ДНК и реакция алкилирования в O6 позиции гуанина с дополнительным алкилированием в позиции N7 [1, 2].
При приеме внутрь Темодал быстро абсорбируется и претерпевает спонтанный гидролиз с образованием активного метаболита MTIC [3]. Его биодоступность составляет практически 100 % [1]. В отличие от дакарбазина превращение Темодала в активный метаболит не требует прохождения препарата через печень. Это уникальное свойство Темодала устраняет влияние индивидуальных колебаний биохимического метаболизма на его фармакокинетику.
Другой важной особенностью Темодала является его способность легко проникать через гематоэнцефалический барьер и избирательно накапливаться в ткани опухоли. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости по отношению к концентрации в плазме составляет 29,4 %, а через 4 часа увеличивается до 40 %, что выгодно отличает Темодал от дакарбазина, который не проникает через гематоэнцефалический барьер [4]. Возможно, что замена дакарбазина Темодалом в лекарственных схемах лечения позволит снизить частоту возникновения метастазов меланомы в ЦНС и расширить показания к назначению некоторых режимов химиотерапии.
Следует отметить низкую токсичность Темодала. Из проявления негематологической токсичности отмечаются незначительные тошнота и рвота (у 30 % больных), которые полностью купируются назначением стандартных антиэметиков.
Гематологическая токсичность проявляется в основном лейкопенией и тромбоцитопенией, которые предсказуемы и легко обратимы. Миелосупрессия III–IV степени была отмечена в 5–11 % случаях. Кумулятивной токсичности не выявлено. Снижение количества гранулоцитов и тромбоцитов наблюдается на 21–22–й день применения Темодала, и только у 5–8 % пациентов может потребоваться редукция дозы при первых курсах [1, 5, 6].
В связи с удобством и простотой применения (прием внутрь), низким профилем токсичности Темодал рекомендуется использовать в амбулаторном режиме.
Другой важной особенностью Темодала является способность поддерживать качество жизни пациентов на достаточно высоком уровне. Больные, которым показано лечение этим препаратом зачастую относятся к наиболее тяжелой категории. Опухоли головного мозга, метастазы в головной мозг дают удручающую клиническую картину, поэтому очень важно, что по данным большинства авторов, приблизительно через 10 дней после начала лечения Темодалом наблюдается ослабление неврологической симптоматики [7].
Одним из важнейших механизмов действия этого препарата является его способность подавлять активность ряда ферментов, ответственных за репарацию ДНК [1, 3, 20]. Обнаружено, что терапевтический эффект алкилирующих агентов и препаратов из группы нитрозомочевины связан с образованием производных O6–алкилгуанина. Эти производные во время репликации ДНК связываются с тимидином вместо цитозина, блокируя в конечном итоге пролиферацию клеток и вызывая их гибель. Эффективность цитотоксического действия указанных препаратов определяется действием пострепликативной системы репарации последовательностей O6–метилгуанин/тимидин. Белок O6–алкилгуанин–ДНК алкилтрансфераза (АГТ) отвечает за репарацию повреждений, вызванных O6–алкилгуанином. Этот фермент осуществляет перенос алкильной группы с O6 атома гуанина ДНК на свой остаток цистеина [8]. При этом ДНК возвращается к нормальному немодифицированному состоянию, одновременно происходит инактивация АГТ.
Было показано, что чувствительность опухолевых клеток к химиотерапии зависит от уровня АГТ [9, 10]. Установлено, что дакарбазин и еще в большей степени Темодал способствуют снижению уровня АГТ в опухоли, что усиливает противоопухолевый эффект.
Эффективность Темодала в лечении метастатической меланомы была доказана в одном из ранних исследований [11], в котором препарат назначался 55 больным. Объективный ответ был отмечен у 21 % пациентов (5 % – полная и 16 % – частичная ремиссия), еще у 14 % больных наблюдалась стабилизация болезни. Медиана выживаемости при наличии объективного ответа и неэффективности лечения составляла 14,5 и 4,5 месяца соответственно.
В III фазе изучения сравнительной эффективности лечения диссеминированной меланомы Темодалом и дакарбазином была показана равная эффективность препаратов, но медиана выживаемости и качество жизни больных при применении Темодала были выше [6].
Особое внимание привлекает проблема лечения метастазов солидных опухолей в головной мозг. Наблюдаемый в последние годы рост частоты метастатических поражений головного мозга связан с достижениями современной химиотерапии, позволяющими повысить выживаемость онкологических больных. Сегодня метастазы в головной мозг развиваются у каждого пятого онкологического пациента. Наиболее часто это происходит при раке легкого (40 %), молочной железы (17 %) и меланоме (11 %) [1]. Эффективность лечения метастазов в головной мозг (частичная ремиссия и стабилизация болезни) Темодалом в дозе 150 мг/м2 (1–7 и 15–21–й день каждого 4–недельного цикла) составляет при немелкоклеточном раке легкого 24 %, раке молочной железы – 19 % и меланоме кожи – 40 % [12].
Эффективность химиотерапии при лечении диссеминированной меланомы кожи, как уже отмечалось выше, достаточно низка. В настоящее время перспективным подходом к лечению этой категории больных является использовании биохимиотерапии (сочетание цитостатиков и цитокинов), при которой удается добиться более высоких результатов. По результатам II фазы клинических исследований, частота объективных эффектов на фоне данного вида лечения достигает 40–50 %, причем у каждого шестого пациента наблюдается полная ремиссия, и у половины из них достоверно увеличивается продолжительность жизни [13].
Paul M.J. и соавт. провели ретроспективный анализ группы больных, получавших лечение дакарбазином (n = 21) или Темодалом (n = 20). Было показано, что у эффективно леченых больных Темодал предупреждает развитие метастазов в головной мозг. В группе пациентов, получавших Темодал, по сравнению с больными из группы дакарбазина частота метастазирования уменьшилась в четыре раза (только в 2 случаях против 9) [13]. Эти данные подтверждаются результатами исследования по оценке частоты метастазирования в головной мозг у пациентов, ответивших на терапию дакарбазином или Темодалом. При применении последнего частота метастазирования оказалась существенно ниже. Основываясь на полученных результатах, авторы предлагают включать Темодал в схемы биохимиотерапии, при применении которых у ответивших на лечение пациентов в последующем часто регистрируются метастазы в головной мозг [6].
Наиболее интересной представляется комбинация Темодала и интерферона (ИФН) альфа–2бета. Хорошая переносимость, высокая эффективность и низкая токсичность делают возможным использование данной комбинации в амбулаторном режиме. По данным рандомизированного многоцентрового исследования DeCOG, результаты которого были доложены на ASCO в 2003 г. [14], частота объективного ответа при лечении диссеминированной меланомы комбинацией ИФН альфа–2бета и Темодала составила 23,9 против 13,7 % при использовании Темодала в монорежиме. Темодал назначали в дозе 200 мг/м2 1–5–й день 28–дневного цикла, ИФН альфа–2бета – по 5 млн МЕ/м2 подкожно ежедневно в течение первой недели, далее через день. В исследование были включены 294 пациента в 35 европейских центрах. Следует, однако, отметить, что повышение частоты ответа при сочетанном применении Темодала и ИФН альфа–2бета не привело к повышению выживаемости. По данным различных авторов, общая эффективность комбинации Темодала и ИФН
альфа–2бета (в различных дозовых режимах) составляет до 27 % с медианой выживаемости более 14 месяцев. Режим лечения оказался малотоксичным [15, 16].
В 2003 г. de Gast G.C. и соавт. представили результаты лечения 74 больных диссеминированной меланомой кожи, которые получали Темодал в дозе 150–250 мг/м2 (1–5–й день каждые 28 дней), интерлейкин–2 – 4 млн МЕ/м2, гранулоцито–макрофагальный колониестимулирующий фактор – 2,5 мкг/кг и ИНФ альфа–2бета – 5 млн МЕ/м2 в виде подкожных инъекций 1–12–й день. Объективный эффект был отмечен в 31 % случаев (5,4 % полных ремиссий). Медиана выживаемости составила 252 дня, а одногодичная выживаемость – 41 %. У некоторых пациентов при достижении эффекта или длительной стабилизации болезни удавалось выполнить оперативное вмешательство, что значительно улучшило результаты лечения. Отмечено увеличение токсичности в виде тромбоцитопении и нейтропении III–IV степени при применении Темодала в дозе 250 мг/м2 [17].
Комбинация Темодала 200 мг/м2 1–5–й день и интерлейкина–2 в дозе 4,5 млн МЕ 4 раза в неделю, в течение 3 недель, начиная со второй недели курса оказалась менее эффективной. Общая эффективность (полная и частичная ремиссия) составила 22 %. Токсичность была незначительной. Отмечено значительное увеличение времени до прогрессирования у эффективно леченых больных (до 39+ месяцев), вероятнее всего связанное с эффектом лечения интерлейкином–2 [18].
Серьезной проблемой остается контроль рецидивов болезни, которые у успешно леченых больных в большинстве случаев реализуется в виде метастатического поражения ЦНС. С учетом высокой способности Темодала проникать через гематоэнцефалический барьер можно рассматривать вопрос о включении этого препарата в различные химиотерапевтические комбинации или замене в них дакарбазина Темодалом.
Существует продленный режим использования Темодала, используемый обычно при сочетанном назначении химио– и лучевой терапии. Наиболее часто он применяется при опухолях головного мозга и метастазах солидных опухолей в головной мозг. Впечатляющие результаты адъювантного лечения при мультиформных глиобластомах были доложены на пленарном заседании Американского общества клинических онкологов в 2004 г. В исследование были включены 573 больных. Темодал назначали в дозе 75мг/м2 ежедневно в течение до 42 дней и одновременно проводили лучевую терапию в дозе 60 Гр (30 ежедневных фракций по 2 Гр). Затем пациентам проводили еще 6 циклов Темодала в дозе 150–200 мг/м2 (1–5–й день каждого 28–дневного цикла). В группе больных, не получавших лучевой терапии, Темодал также назначался в продленном режиме, но без дополнительных 6 курсов. Токсичность была умеренной. Комбинированная терапия значительно улучшала результаты лечения [3]. Значительное повышение выживаемости было отмечено при комбинации Темодала в дозе 150 мг/м2 (1–5–й день каждого 4–недельного цикла) и лучевой терапии в дозе 24 Гр при лечении метастазов меланомы в головной мозг. Медиана выживаемости пациентов, получавших только лучевую терапию, составила 35 дней против 180 дней у больных, которым проводили комбинированное лечение. Токсичность лечения была минимальной [19].
Интересные результаты были получены при оценке комбинации Темодала и доцетаксела. Шестьдесят пять больных диссеминированной меланомой получили лечение Темодалом в дозе 150 мг/м2 1–5–й день и доцетакселом в дозе 80 мг/м2 в 1–й день 28–дневного цикла. Частота объективного эффекта составила 27 % (8 % – полная ремиссия). Среднее время до прогрессирования в группе ответивших на лечение составило 11,2 месяцев, а средняя продолжительность жизни – 16 месяцев [20].
Daponte A. и соавт. продемонстрировали необычайно высокую эффективность применения комбинации Темодала и цисплатина у больных диссеминированной меланомой кожи. Тридцать семь пациентов получали лечение по схеме: цисплатин 75 мг/м2 в 1–й день и Темодал 200 мг/м2 1–5–й день каждого 4–недельного цикла. В случае достижения эффекта по окончании химиотерапии продолжали лечение ИНФ альфа–2бета по 5 млн МЕ 3 раза в неделю в течение года. Общая эффективность данного режима лечения составила 48,6 % (24,3 % полных регрессов). Медиана выживаемости составила 48 недель. Токсичность режима была умеренной [21].
Интересной представляется комбинация Темодала и иринотекана (Кампто). Целесообразность ее использования основана на данных об усилении эффективности иринотекана после предварительного удаления метилгуаниновой метилтрансферазной метиловой группы Темодалом [22, 23]. Gruber M.L. опубликовал результаты лечения указанной комбинацией 32 больных с рецидивами злокачественных глиом. Темодал назначали в дозе 200 мг/м2 в течение 5 дней, иринотекан – по 350 мг/м2 (2–часовая инфузия на 6–й день 28–дневного цикла). Максимально проводили 6 курсов, далее лечение продолжали только Темодалом до 6 месяцев. Токсичность режима была умеренной. У 28 % больных был достигнут объективный эффект; 6–месячная выживаемость без прогрессирования достигала почти 40 %. При анапластических астроцитомах эти показатели составили 36 и 71 % соответственно [22].
Caraglis М. и соавт. оценивали комбинацию Темодала 200 мг/м2 1–5–й день и липосомального доксорубицина (Келикс) 40 мг/м2 в 1–й день 4–недельного цикла при лечении метастазов различных солидных опухолей в головной мозг. При применении данной схемы лечения было зарегистрировано 2 полных и 2 частичных эффекта у 12 пролеченных пациентов. Выживаемость больных с полной ремиссией превышала 27 месяцев [3]. Сходные результаты были получены при применении разных доз Темодала и доксорубицина при лечении различных солидных опухолей. Общая эффективность составила 38 % при умеренной токсичности [24].
Перспективными для будущего изучения являются комбинации Темодала и антиангиогенных препаратов. Отмечена высокая эффективность комбинации Темодала и талидомида при лечении диссеминированной меланомы. Тридцати восьми пациентам назначали Темодал 75 мг/м2, в течение 6 недель, с 2–недельным перерывом и талидомид 400 мг внутрь ежедневно. Объективный ответ был зарегистрирован у 32 % больных. У некоторых эффективно леченых пациентов удалось выполнить оперативное лечение. Медиана выживаемости составила 9,5 месяцев [25].
Использование целекоксиба в комбинации с Темодалом не увеличивает эффективность последнего (объективный эффект – 21,5 %) при лечении диссеминированной меланомы [26].
Таким образом, терапевтические методы лечения диссеминированной меланомы кожи не смогли до настоящего времени существенно улучшить показатели выживаемости больных. Особое внимание у этой категории больных придается качеству их жизни. Внедрение в клиническую практику Темодала позволило существенно улучшить данный показатель. Низкая частота побочных эффектов, предсказуемость и отсутствие кумулятивной токсичности позволяют широко использовать Темодал в амбулаторной практике как в монотерапии, так и в комбинациях. Способность легко проникать через гематоэнцефалический барьер делает Темодал препаратом выбора при лечении опухолей головного мозга и метастазов солидных опухолей в головной мозг. Темодал превосходит дакарбазин по способности снижать частоту метастазирования в головной мозг, что позволяет при его применении достигать более высоких показателей общей и безрецидивной выживаемости.
