Введение
Одной из острейших проблем современной педиатрии по-прежнему остается высокий уровень заболеваемости среди детей острыми респираторными инфекциями (ОРИ) [1]. При этом наибольшую актуальность эти вопросы приобретают для т.н. часто болеющих детей (ЧБД) и для детей с хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями органов дыхания [2, 3]. Последнее обусловлено тем, что для пациентов с указанной хронической патологией эпизоды ОРИ являются фактором высокого риска рецидивов основного заболевания. В связи с этим до недавнего времени в группу ЧБД относили не только здоровых детей с более высоким уровнем заболеваемости ОРИ в период их социализации (начало посещения организованного коллектива и т.д.), но и пациентов с различными рецидивирующими заболеваниями ЛОР-органов и органов дыхания. Это приводило к шаблонному подходу к оздоровлению детей и низкой результативности проводимых при этом лечебно-профилактических мероприятий. Внедрение же в практику обязательного определения причин рекуррентных респираторных инфекций (РРИ) и нозологической верификации патологических состояний позволило в каждом конкретном случае выстраивать реабилитационную стратегию с учетом индивидуальных особенностей ребенка и этиопатогенетических механизмов заболевания, что в конечном счете значительно повысило эффективность оздоровления [4–8]. При этом доказано, что одним из важнейших звеньев снижения респираторной заболеваемости у детей с РРИ является иммунопрофилактика [1–3, 9, 10]. Особо следует подчеркнуть, что обязательная вакцинация детей против вирусов гриппа, пневмококка и гемофильной палочки (тип b) в соответствии с Национальным календарем прививок позволит не только предотвращать развитие данных инфекций, но и значительно уменьшать частоту тяжелых и осложненных форм заболеваний [11]. С учетом ограниченной возможности активной специфической иммунизации против ОРИ (вакцинация разработана только против гриппа, пневмококковой и Hib-инфекции) для снижения респираторной заболеваемости у детей с разной степенью успеха используются различные неспецифические иммунопрофилактические лекарственные средства, т.н. иммуномодуляторы. При этом с позиций доказательной медицины наиболее высокий уровень эффективности и безопасности среди всех иммуномодуляторов имеют бактериальные лизаты (БЛ), среди которых выделяют препараты системного (ОМ-85 и др.) и местного применения (ИРС-19, Имудон) [3, 7, 9, 12–17].
Роль бактериальных лизатов в иммунопрофилактике
Основными компонентами БЛ являются антигенные и неантигенные структуры лизированных бактерий, что и определяет механизм действия этих препаратов. В основе иммуномодулирующего действия БЛ лежит активация ключевых механизмов врожденного и адаптивного иммунитета [12–17]. Это происходит благодаря тому, что толл-подобные рецепторы (TLR) нейтрофилов, циркулирующих моноцитов и тканевых макрофагов распознают те фрагменты разрушенных клеточных мембран бактерий, которые являются патоген-ассоциированными молекулярными паттернами – РАМР (Pathogen-Associated Molecular Patterns). К РАМР относятся липополисахариды, протеогликаны и другие структуры бактериальной стенки. В результате взаимодействия TLR с РАМР происходит активация клеток врожденного иммунитета (нейтрофилы, моноциты, макрофаги), в результате чего повышается их активность и ускоряется созревание дендритных клеток. Это приводит к усилению продукции интерлейкина-2 (ИЛ-2), ИЛ-10, ИЛ-12 и интерферона-γ (ИФН-γ), к активации натуральных киллеров, а также к возрастанию экспрессии ко-стимулирующих молекул на мембране дендритных клеток и повышению чувствительности рецептора к ИЛ-2 на лимфоцитах. Отмеченная выше активация факторов врожденного иммунитета при использовании БЛ позволяет запустить процессы презентации антигенов и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов, благодаря чему инициируются процессы адаптивного иммунитета.
В результате В-лимфоциты, рецепторы которых комплементарны бактериальным антигенам, представленным в БЛ, трансформируются в плазмоциты, которые начинают продукцию антител. При этом установлено, что повышение синтеза и продукции специфических антител при использовании БЛ происходит преимущественно в системе местного иммунитета. Таким образом, особенности механизма действия БЛ (комбинированный иммуномодулирующий эффект – одновременная активация врожденного и адаптивного иммунитета) определяют их лечебно-профилактическую эффективность, что позволяет существенно снижать частоту ОРИ, РРИ и рецидивов хронических инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания [12–17].
Топические БЛ
Среди БЛ особый интерес вызывают препараты местного применения (ИРС-19, Имудон), которые относятся к группе топических БЛ [17–34]. Обсуждая особенности механизмов действия топических БЛ (ИРС-19, Имудон), О.В. Калюжин (2016) подчеркивает, что зона первичной доставки компонентов указанных препаратов является и главной ареной их фармакологических эффектов. Автор высказывает также предположение, будто благодаря этому локусом финишной миграции антиген-примированных В-лимфоцитов и их окончательной дифференцировки в плазмоциты с последующей продукцией специфических антител является место применения препаратов [17]. Вероятно, это и определяет высокую лечебно-профилактическую эффективность топических БЛ, подтвержденную рядом клинических исследований, показавших достоверное снижение заболеваемости ОРИ и уменьшение числа обострений рецидивирующих заболеваний верхних дыхательных путей и бронхов [18–34].
Анализируя результаты клинических исследований по изучению лечебно-профилактической эффективности топических БЛ, целесообразно представить материалы, посвященные каждому из этих препаратов отдельно. Так, препарат ИРС-19 выпускается в виде спрея для интраназального применения и содержит смесь лизатов таких бактерий, как Streptococcus pneumoniae, type I; Streptococcus pneumoniae, type II; Streptococcus pneumoniae, type III; Streptococcus pneumoniae, type V; Streptococcus pneumoniae, type VIII; Streptococcus pneumoniae, type XII; Haemophilus influenzae, type B; Klebsiella pneumoniae ss pneumoniae; Staphylococcus aureus ss aureus; Acinetobacter calcoaceticus; Moraxella catarrhalis; Neisseria subflava; Neisseria perflava; Streptococcus pyogenes, group A; Streptococcus dysgalactiae, group C; Enterococcus faecium; Enterococcus faecalis; Streptococcus, group G. Препарат предназначен для лечения и профилактики острых и хронических заболеваний верхних дыхательных путей и бронхов. Топический БЛ ИРС-19 разрешен к применению в педиатрической практике с 3-месячного возраста. Противопоказания к использованию ИРС-19: повышенная чувствительность к препарату или его компонентам в анамнезе и аутоиммунные заболевания [35].
Следует отметить, что высокая клинико-иммунологическая, лечебная и профилактическая эффективность топического БЛ ИРС-19, а также его хорошая переносимость и безопасность были продемонстрированы отечественными и зарубежными авторами [18–24, 28, 30, 31, 33, 34]. В настоящей публикации считаем целесообразным поделиться собственным опытом применения препарата ИРС-19 в отношении ЧБД. Так, ранее нами было проведено открытое контролируемое рандомизированное исследование по изучению клинико-иммунологической эффективности топического БЛ ИРС-19 для 50 организованных детей (3,5–5 лет) с РРИ [30]. При этом 22 ребенка (основная группа) помимо стандартных общеукрепляющих мероприятий получали препарат ИРС-19 (продолжительность курса – 2 недели, режим дозирования в соответствии с официальной инструкцией) [35].
В группе сравнения (28 детей) использовали только общие оздоровительные мероприятия. Результаты проведенного исследования показали, что терапия препаратом ИРС-19 сопровождалась существенным повышением индуцированной продукции ИФН-α в отличие от контрольной группы. Так, если в основной группе восстановление способности лейкоцитов к адекватному синтезу ИФН-α было отмечено у 66,7% детей, в группе сравнения – только у 33,3% (p<0,05). Средние геометрические титры ИФН-α и его концентрация при этои составили 5,3 log2 и 57,7 МЕ/мл в основной группе и 3,2 log2 и 14,6 МЕ/мл – в группе сравнения (p<0,05).
Позитивные иммунологические сдвиги у детей, получавших препарат ИРС-19, сопровождались также лечебно-профилактическим эффектом. Так, анализ катамнестического наблюдения за детьми на протяжении последующих 15 месяцев после проведенного лечения свидетельствовал о том, что частота ОРИ в течение 1 года мониторинга снизилась на 42,6% в основной группе и только на 14,8% в группе сравнения (р<0,05). Снижение заболеваемости ОРИ сопровождалось достоверным уменьшением рецидивов хронических заболеваний носоглотки и сокращением использования антибиотиков. При этом было отмечено, что наиболее выраженные межгрупповые различия в уровне заболеваемости ОРИ имели место в течение первых 3 месяцев наблюдения, когда дети, получавшие иммунотерапию ИРС-19, болели респираторными инфекциями в 1,86 раза реже по сравнению с детьми группы сравнения (р<0,05). Следует также отметить, что благодаря снижению частоты ОРИ у детей основной группы уменьшилось и число пропусков посещения организованных детских коллективов (ОДК). Так, посещаемость ОДК в основной группе в 1 год наблюдения возросла на 43,8% по сравнению с исходным периодом, тогда как в группе сравнения только на 16,9% (р<0,05). Препарат хорошо переносился, побочных эффектов при его применении отмечено не было.
Таким образом, анализ результатов выполненного исследования позволил сделать вывод, согласно которому включение топического БЛ ИРС-19 в программу оздоровления детей с РРИ приводит к позитивным клинико-иммунологическим сдвигам и способствует повышению эффективности проводимых реабилитационных мероприятий. Особо следует подчеркнуть, что полученные данные, свидетельствующие о высокой клинической эффективности препарата ИРС-19, полностью согласуются с результатами других авторов [18–24, 28, 33, 34].
Кроме этого нами также была изучена возможность применения топического БЛ ИРС-19 для экстренной профилактики ОРИ у детей дошкольного возраста с РРИ и рецидивирующими инфекционно-воспалительными заболеваниями верхних дыхательных путей в условиях формирования нового организованного коллектива [31]. Оценка профилактической эффективности была изучена в открытом рандомизированном контролируемом исследовании, которое проводилось с момента заезда 41 ребенка (возраст – 3–6 лет) в пульмонологический санаторий. Все дети получали стандартное санаторное оздоровление (рациональный режим дня и питания, полноценная и сбалансированная диета, поливитамины, лечебная физкультура, массаж, климатотерапия и др.). При этом в основной группе с первого дня пребывания в санатории проводили ингаляции, фитотерапию, физиопроцедуры и др. Кроме этого в основной группе (n=24) с момента поступления в санаторий в качестве экстренной иммунопрофилактики на протяжении 2 недель использовали препарат ИРС-19 в стандартной дозировке [35]. Анализ полученных данных свидетельствовал о том, что применение топического БЛ ИРС-19 с первых дней пребывания детей в новом организованном коллективе не только приводило к снижению заболеваемости ОРИ, но и способствовало значимому уменьшению частоты обострений хронических очагов инфекции в носоглотке и использованию системных антибиотиков. Так, было показано, что за время пребывания в санатории эпизоды ОРИ у детей основной группы имели место только в 22,0% случаев, тогда как в группе сравнения – у 41,1% детей (p<0,05). В целом индекс эпидемиологической эффективности топического БЛ ИРС-19 при этом составил составил 1,87, а коэффициент эпидемиологической эффективности – 46,3%. Побочных эффектов при использовании топического БЛ ИРС-19 отмечено не было, во всех случаях препарат переносился хорошо. Особо следует подчеркнуть, что анализ результатов проведенного исследования позволил сделать вывод, согласно которому профилактическое применение препарата ИРС-19 с первых дней пребывания детей с РРИ во вновь организованном коллективе не только позволило существенно снизить заболеваемость ОРИ и частоту обострений хронических заболеваний ЛОР-органов, но и способствовало повышению уровня реализации восстановительного лечения: выполнение программы санаторной реабилитации в полном объеме отмечено у 87,5% детей основной группы, в то время как в группе сравнения – у 64,7% (р<0,05).
Таким образом, проведенные нами исследования и результаты, полученные другими авторами, свидетельствуют о высокой лечебно-профилактической эффективности и хорошей переносимости БЛ ИРС-19 среди ЧБД и пациентов с хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями верхних дыхательных путей и бронхов [18–24, 28, 30, 31, 33, 34].
К топическим БЛ относится также и препарат Имудон, который выпускается в виде таблеток для перорального рассасывания. Имудон содержит смесь лизатов Lactobacillus johnsonii; Lactobacillus helveticus; Lactobacillus delbrueckii ss lactis; Lactobacillus fermentum; Streptococcus pyogenes groupe A+Enterococcus faecium; Enterococcus faecalis; Staphylococcus gordonii; Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae ss pneumoniae; Corynebacterium pseudodiphtheriticum; Fusobacterium nucleatum ss fusiforme; Candida albicans. Топический БЛ Имудон разрешен к применению в педиатрической практике с 3-летнего возраста. Показаниями к назначению препарата Имудон являются лечение и профилактика заболеваний ротоглотки (тонзиллит, фарингит, стоматит, глоссит, гингивит, парадонтит, парадонтоз и др.), а также для предоперационной подготовки послеоперационного периода тонзилэктомии. Противопоказаниями для использования топического БЛ Имудон служат повышенная чувствительность к препарату или его компонентам в анамнезе и аутоиммунные заболевания [36]. Анализируя особенности препарата Имудон, О.В. Калюжин (2016) обращает внимание на то, что включение в его состав лизатов бактерий рода Lactobacillus, вероятно, потенцирует противовоспалительные эффекты [17]. В свою очередь добавление к БЛ фрагментов клеточной стенки разрушенных Candida albicans может усиливать стимулирующее действие противоинфекционного врожденного иммунного ответа [17]. При этом теоретические предпосылки действительно подтверждаются результатами клинических исследований, свидетельствующих, что применение препарата Имудон сопровождается положительным клиническим эффектом (как лечебным, так и профилактическим) при различных инфекционно-воспалительных заболеваниях ротоглотки [25, 27, 29, 32].
Так, Л.А. Лучихин и О.В. Мальченко (2001) показали, что применение топического БЛ Имудон при тонзиллофаригите способствовало более быстрому купированию болевого синдрома. Основываясь на полученных данных, через 5 дней на фоне лечения препаратом Имудон величина болего синдрома в основной группе уменьшилась на 65,7% от исходного, в тоже время в контрольной группе – лишь на 20,3%. При этом выраженность болевого синдрома до начала лечения в обеих группах не имела статистически доставерных различий. Помимо снижения болевого синдрома были полученны данные по таким клиническим проявлениям как сухость, першение, саднение в глотке, дисфония. На 5-й и 10-й дни лечения в основной группе эти симп-томы уменьшились на 57,5 и 84,5% от исходного, а в контрольной – на 22,2 и 61,7% соответственно [25]. В свою очередь Т.И. Гаращенко и соавт. (2009) изучали влияние препарата Имудон на течение хронического тонзиллита у 48 детей (возраст – 5–10 лет) [29]. При этом авторы обратили внимание на то, что у 42% пациентов также имела место гипертрофия небных миндалин 3-й степени, которая сопровождалась нарушениями фонации и дыхания во время сна, а также периодической дисфагией. Анализ результатов проведенного лечения позволил сделать вывод о высокой клинико-микробиологической эффективности препарата Имудон. Так, было установлено, что после проведенного лечения имело место значительное улучшение микробного пейзажа слизистой оболочки ротоглотки, выразившееся в снижении степени обсемененности такими возбудителями, как S. aureus, S. pyogenes, C. albicans. Авторы особо подчеркивают, что благодаря терапии было достигнуто значительное (в 3 раза) снижение частоты контаминации слизистых оболочек пиогенным стрептококком – основным патогеном для данного анатомического локуса [29].
Особо следует отметить, что при этом Т.И. Гаращенко и соавт. (2009) высказывают мнение, будто позитивное влияние БЛ Имудон, выражающееся в уменьшении носительства S. pyogenes у детей с хроническим тонзиллитом может снижать потребность в хирургическом лечении и позволит сохранить лимфоидную ткань у таких детей [29]. Результаты проведенного лечения также показали, что на фоне лечения у большей части пациентов уменьшилась выраженность гипертрофии небных миндалин. При этом авторы указывают, что число детей с гипертрофией небных миндалин 3-й степени сократилось в 2,5 раза. Указанные положительные сдвиги сопровождались также существенным уменьшением числа рецидивов заболевания и эпизодов ОРИ. Так, отсутствие рецидивов хронического тонзиллита в период наблюдения (3 месяца после окончания применения препарата Имудон) имело место у половины пациентов. К тому же частота обострений заболевания и эпизодов ОРИ благодаря лечению снизилась в 3,7, а частота применения антибиотиков – в 1, 8 раза. Авторы отмечают, что только 6% наблюдаемых детей не ответили позитивной клинической динамикой на проведенную терапию [29].
Заключение
Таким образом, представленные материалы свидетельствуют о хорошей переносимости и высокой клинической эффективности топических БЛ ИРС-19 и Имудон, которые могут быть с успехом использованы в педиатрической практике для профилактики и лечения острых и рекуррентных респираторных инфекций, а также для снижения частоты рецидивов хронических инфекционно-воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей и бронхов.
