Топотекан (Гикамтин) – полусинтетический водорастворимый аналог камптотецина – является специфическим ингибитором фермента топоизомеразы I. В доклинических исследованиях топотекан продемонстрировал выраженную активность in vitro при различных солидных опухолях (колоректальный рак, рак молочной железы, яичников, почки, немелкоклеточный рак легкого – НМРЛ). Выраженная активность была также отмечена in vivo при использовании широкого спектра моделей опухолей животных. При исследованиях на иммунодефицитных мышах опухолевый регресс при постоянном введении топотекана был драматическим, а у животных с перевитым раком яичников (РЯ) человека был отмечен 75 %–ный регресс опухолей. При карциноме Льюиса и меланоме В–16 также наблюдался выраженный эффект при использовании топотекана внутрь и парентерально с увеличением медианы выживаемости на 56 и 49 % соответственно. Активность топотекана при пероральном введении в доклинических исследованиях обеспечила предпосылки для активного изучения его эффективности при пероральном приеме у онкологических больных. Хотя оптимальная доза топотекана в доклинических исследованиях не была определена, в них было установлено, что эффективность зависит от частоты введения топотекана и длительности его применения.
Фармакокинетические и фармакодинамические исследования топотекана в I фазе клинических испытаний показали, что при 24–часовой инфузии нелинейный фармакокинетический профиль достигается при использовании в дозах 2,5–10 мг/м2/сут с увеличением максимума концентрации в плазме обратно пропорционально увеличению дозы. Более предсказуемый фармакокинетический профиль был отмечен при введении топотекана в течение 30 минут ежедневно 5 дней подряд в дозах от 0,5 до 1,5 мг/м2/сут.
Дозолимитирующей токсичностью (ДЛТ) топотекана является миелосупрессия, которая встречается при всех схемах лечения. Негематологическая токсичность умеренная. ДЛТ с IV степенью нейтропении была отмечена при применении топотекана в дозе 2,7 мг/м2/сут. Максимальная толерантная доза препарата – 2,3 мг/м2/сут, при ее использовании нейтропения соответствовала II–III степени. В ряду проявлений легкой негематологической токсичности следует отметить тошноту, рвоту, астению, сыпь, диарею, алопецию.
В процессе I фазы клинических испытаний топотекана был достигнут полный регресс опухоли при НМРЛ, нейробластоме, рефрактерной острой лейкемии. Частичный и минимальный эффекты зарегистрированы у больных с рабдомиосаркомой, РЯ, раком молочной железы, толстой кишки, пищевода, почки, мелкоклеточным РЛ [1].
В большинстве клинических испытаний II–III фазы оценивалась эффективность применения топотекана при лечении больных, страдающих диссеминированным РЯ и раком легкого (МЛР и НМЛР).
Диссеминированный рак яичников
РЯ, будучи чувствительной к химиотерапии злокачественной опухолью, является ведущей причиной смерти среди злокачественных гинекологических новообразований. Стандартом
1–й линии лечения больных с распространенным РЯ является комбинация циклофосфан + цисплатин (карбоплатин), а в последние годы – паклитаксел + цисплатин (карбоплатин). Несмотря на высокую эффективность (более 75 %) стандартной химиотерапии 1–й линии препаратами платины и/или таксанами после циторедуктивных операций, у большинства больных развивается рецидив, приводящий к прогрессированию болезни. Ответ на 2–ю линию химиотерапии зависит от временного интервала до развития рецидива, что во многом предопределяет степень чувствительности опухоли к последующей химиотерапии. При “платиночувствительных” рецидивах (ремиссия более 6 месяцев) возможен наиболее высокий ответ на последующую химиотерапию (28–90 %), тогда как при “платинорезистентных” рецидивах (в течение 6 месяцев после первичного лечения) его частота составляет 7–40 %, а при “платинорефрактерном” РЯ (стабилизация или прогрессирование при 1–й линии терапии) эффективность паллиативной терапии наиболее низкая [2].
Большие надежды в последние годы возлагаются на ряд новых цитостатиков, активных в отношении платино– и таксанорезистентных опухолей. К ним относятся топотекан, гемцитабин, доцетаксел, алтретамин, оксалиплатин, иринотекан, ифосфамид, этопозид и др. По данным Оzols R.F. (1997), их эффективность во 2–й линии химиотерапии достигает 41 % [3].
В последнее десятилетие большое внимание уделяется изучению активности оригинального противоопухолевого препарата топотекана, который с конца 1990–х гг. широко используется в химиотерапии 2–й линии РЯ. В России препарат зарегистрирован под торговой маркой Гикамтин.
Исходя из результатов I фазы исследований, топотекан в монорежиме вводится в виде 30–минутной внутривенной инфузии по 1,5 мг/м2/сут 5 дней, цикл – 21 день.
В начальных исследованиях [4] противоопухолевой эффективности топотекана в качестве препарата 2–й линии у больных, чувствительных к производным платины, она колебалась в пределах 33–38 % со средней длительностью ремиссии 8–11 месяцев.
Особый интерес представляет исследование, проведенное McGuire W.С. и соавт. (2000) [5], показавшее высокую эффективность топотекана в качестве препарата первого выбора при применении в качестве “спасительной” (salvage) терапии у трети больных с платиночувствительными рецидивами РЯ. Объективный эффект был получен у 33 % больных, у 48 % зарегистрирована стабилизация процесса; средняя продолжительность ремиссии составила 11,2 месяцев; медиана до прогрессирования – 9,6 месяцев. Выраженная нейтропения наблюдалась у 91 % больных (с лихорадкой – у 15 %), однако была управляемой с помощью применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г–КСФ) при последующих курсах у 45 % больных, а также трансфузий эритроцитарной массы и тромбоконцентрата. Серьезная тромбоцитопения была отмечена у 23 % больных, анемия – у 44 %. В случаях гематологической токсичности дозы редуцировались до 1 мг/м2/сут 5 дней, а при ее отсутствии повышались при последующих курсах до 2 мг/м2/сут 5 дней.
Следует подчеркнуть, что эффективность топотекана, как и других цитостатиков, зависит от результатов предшествующего лечения и у платинорезистентных больных составляет 16 % [6], а, по данным Hochster c соавт. (1996), достигает 37 %.
В 1999 г. Malmstrom H. с соавт. [7] представили результаты лечения топотеканом в качестве 2–4–й линий химиотерапии (salvage) по 1,5 мг/м2 в 1–5–й дни, каждые 3 недели, 55 многократно леченных платино–таксанорезистентных больных РЯ. Объективный эффект был отмечен у 7,2 % пациенток, стабилизация – у 36 %. С учетом частоты стабилизации РЯ топотекан был расценен авторами как препарат выбора у больных с прогрессированием заболевания, ранее получавших различные схемы лечения.
Дальнейшие исследования были посвящены сравнительной оценке эффективности топотекана и других цитостатиков для определения его преимуществ и места в химиотерапии РЯ.
Huinink W.С. и соавт. (1997) [8] представили результаты большого многоцентрового рандомизированного исследования, проведенного в США и Европе [39], по сравнительной оценке топотекана и паклитаксела в качестве химиотерапии 2–й линии у 226 рефрактерных или резистентных к платиновым производным больных. Топотекан применяли у 112 пациенток в режиме 1,5 мг/м2 внутривенно ежедневно 5 дней, паклитаксел – у 114 женщин в дозе 175 мг/м2 каждые 3 недели. Результаты исследования представлены в табл. 1. В данном исследовании на большом количестве больных проанализирована эффективность топотекана и паклитаксела в зависимости от предшествующей химиотерапии:
- платиновая рефрактерность – прогрессирование или стабилизация во время лечения: эффективность топотекана — 8,8 %, паклитаксела – 2,9 %;
- платиновая резистентность – ранний рецидив в течение 3 месяцев после окончания платиносодержащей химиотерапии: эффективность топотекана — 16,7 %, паклитаксела – 10 %;
- промежуточный рецидив – в течение 3–6 месяцев: эффективность топотекана — 20 %, паклитаксела – 12,5 %;
- поздний рецидив – рецидив через 6 месяцев и более: эффективность топотекана — 28,8 %, паклитаксела – 20,4 %.
На ASCO 2001 г. были представлены результаты многоцентрового рандомизированного исследования по сравнительной оценке эффективности топотекана 1,5 мг/м2 5 дней и оксалиплатина 130 мг/м2 в 1–й день. В 2 группы по 78 пациенток в каждой были рандомизированы 156 больных. Эффективность оксалиплатина составила 11,4 %, топотекана – 8,9 %. Основным преимуществом оксалиплатина перед топотеканом являлась меньшая гематологическая токсичность (нейтропения II–IV степени – 3,9 и 94 % соответственно), однако характерная для оксалиплатина нейротоксичность не отмечалась при лечении топотеканом, что важно у больных, получавших нейротоксичную химиотерапию цисплатином и/или таксанами [9].
Комбинированная химиотерапия РЯ
На сегодня имеется некоторый клинический опыт применения комбинаций топотекана с другими активными цитостатиками в качестве 1 и/или 2–й линии лечения РЯ (табл. 2).
Первая линия комбинированной химиотерапии
С учетом кумулятивной токсичности производных платины и таксанов при длительном лечении, в частности нейтропении и анемии, топотекан может быть альтернативным средством при рецидиве РЯ, а также рассматриваться в качестве препарата для включения в комбинации 1–й линии химиотерапии.
В настоящее время проводятся исследования эффективности в качестве 1–й линии химиотерапии РЯ комбинации топотекана с производными платины. Еще в 1998 г. Speyer [11] c соавт. показали, что топотекан в дозе 0,3 мг/м2/сут 14 дней + цисплатин 75 мг/м2 в 1–й день эффективен у 74 % больных, а управляемая гематологическая токсичность позволяет проводить лечение в полном объеме.
На ASCO 2005 г. Estape R. и соавт. [19] представили результаты II фазы исследования комбинации топотекана 1,0 мг/м2/сут 3 дня и карбоплатина (AUC–5) в 1–й день (цикл – 21 день) у больных РЯ I–II стадии, с остаточной опухолью < 1 см. Объективный эффект, включая полные ремиссии, составил 90,3 % (28 из 31 больной). Нейтропения III–IV степени отмечалась при проведении 35 % курсов лечения.
С 1998 г. в рамках I–II фазы исследований разными авторами [20–22] разрабатывались трехкомпонентные режимы (триплеты) с включением топотекана 0,3–1,0 мг/м2 1–3 день, паклитаксела 110–175 мг/м2 и карбоплатина AUC–5 или цисплатина 50–80 мг/м2 в различных режимах с применением КСФ у больных раком яичников. Раннее применение КСФ предотвращает серьезную гематологическую токсичность. Еженедельный режим введения всех трех цитостатиков предпочтителен и при поддержке КСФ возможен даже у предварительно многократно леченых больных. Исследования трехкомпонентных комбинаций продолжаются и в настоящее время, однако широкого клинического применения в практике лечения РЯ они не нашли в связи с необходимостью применения КСФ. Более перспективно использование последовательных режимов химиотерапии.
В тактике лечения больных РЯ в последние годы приобретают значение последовательные режимы химиотерапии. Например, 6 курсов карбоплатина с паклитакселом, 4 курса топотекана или 4 курса цисплатина и топотекана, 4 курса паклитаксела и цисплатина. Цель этой стратегии – преодоление и предупреждение возникающей резистентности путем максимального подавления различных клонов опухолевых клеток (23 Т, Г). Наиболее широко изучается топотекан в комбинации с производными платины и таксанами в альтернирующих режимах 1–й линии химиотерапии РЯ III–IV стадии. С учетом высокой эффективности подобных режимов перспективно последовательное использование различных комбинаций (табл. 3).
Следует особо отметить представленное на ASCO 2005 г. [28] большое многоцентровое рандомизированное исследование III фазы двух международных гинекологических исследовательских групп (AGO OVAR и GINECO), в которое были включены 1308 больных РЯ II–IV стадии, рандомизированных в группу ТС (n = 650), в которой назначали 6 курсов химиотерапии – паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин AUC–5 с последующим наблюдением, и группу ТС–Тор (n = 658), в которой проводилось 6 курсов аналогичной химиотерапии с последующими 4 курсами топотекана 1,25 мг/м2 в 1–5–й дни. На настоящий момент оценена только четверть больных в каждой группе, и при сравнительном анализе непосредственных результатов режима ТС (141 больная) и ТС–Тор (143 больных) достоверного различия не выявлено (объективный эффект – 76,2 и 68,1 %, соответственно). Целесообразность применения топотекана после 6 курсов паклитаксела и карбоплатина будет установлена после окончательной оценки непосредственных и отдаленных результатов лечения.
Альтернативные режимы введения топотекана
Поскольку многим ослабленным и пожилым онкологическим больным предпочтителен режим введения цитостатиков раз в неделю, растет интерес к изучению еженедельных режимов топотекана. Такие режимы лечения выгодны с фармакоэкономической точки зрения. На ASCO 2004–2005 гг. были представлены результаты нескольких исследований I–II фазы [29–33], продемонстрировавших преимущества еженедельного лечения топотеканом. Препарат вводили раз в неделю в виде длительной внутривенной инфузии или струйно. Удобство еженедельного применения и приемлемая токсичность позволяют длительно проводить лечение в амбулаторных условиях. Данные по переносимости и противоопухолевой активности топотекана, назначаемого раз в неделю пациенткам, страдающим РЯ, суммированы в табл. 4.
Новые еженедельные режимы не только удобны в амбулаторной химиотерапии, но и позволяют больным лучше переносить лечение с минимальными гематологическими осложнениями. Особого внимания заслуживает факт повышения частоты стабилизации болезни при прогрессирующих рецидивных формах РЯ, улучшения качества и продолжительности жизни больных.
Дальнейшее улучшение условий и возможностей химиотерапии топотеканом связано с разработкой его пероральной формы. Пероральный топотекан, по данным сравнительного многоцентрового исследования по лечению 270 больных РЯ (131 – внутривенно и 139 – внутрь по 2,3 мг/м2/сут с 1 по 5–й день), оказался столь же эффективным, что и внутривенный препарат (объективный эффект — 21,4 и 21,5 % соответственно), при менее выраженных побочных проявлениях токсичности III–IV степени: анемия 2,8 и 1,4 %, нейтропения – 57,4 и 19,6 % соответственно [34].
Пероральный топотекан в дозе 2,3 мг/м2 5 дней каждые 3 недели изучали также Clarke–Pearson D. и соавт. (1999) в качестве 2–й линии лечения у 116 пациенток, имевших рецидив или безуспешно лечившихся цисплатинсодержащими схемами химиотерапии. У 18 % больных был отмечен эффект (3 полные ремиссии, 18 частичных). Медиана времени до прогрессирования составила 15,1 недель [35].
Внутрибрюшинная химиотерапия топотеканом
У больных РЯ с хорошим прогнозом с остаточными опухолями менее 0,5 см в диаметре большое внимание уделяется внедрению внутриперитонеальной химиотерапии. Эффективность топотекана при этом режиме введения пока только изучается.
Robertson М. с соавт. [36] вводили топотекан в качестве консолидирующей терапии у больных с полным эффектом (отсутствие метастазов при операции second–look) после системной химиотерапии карбоплатином и циклофосфаном. Десять больных получали внутрибрюшинно топотекан по 20 мг/м2 в 1 л физиологического раствора 1 раз в течение 21 дня, 4–6 циклов. Было показано увеличение продолжительности полной ремиссии до 14 (6–23) месяцев.
Рак легкого
Топотекан эффективен в терапии 2–й линии при МРЛ и обладает активностью при распространенном НМЛР.
Мелкоклеточный рак легкого
В течение последнего десятилетия стандартом для лечения больных МРЛ стала комбинация ЕР или ЕС (этопозид + цисплатин либо карбоплатин), вытеснившая комбинации 1980–х – начала 1990–х гг., такие как САV (циклофосфан + доксорубицин + винкристин), АСЕ (доксорубицин + циклофосфан + этопозид), САМ (циклофосфан + доксорубицин + метотрексат) и другие. С середины 1990–х гг. в практику вошли новые цитостатики, обладающие противоопухолевой активностью при МРЛ, такие как таксаны (паклитаксел и доцетаксел), гемцитабин, иринотекан, винорелбин и топотекан [37].
Вторая линия химиотерапии
В качестве 2–й линии химиотерапии топотекан оказался эффективен у 14–37 % больных, ранее отвечавших на лечение, и у 2–6 % рефрактерных пациентов (табл. 5). Во всех исследованиях препарат назначался по 1,5 мг 5 дней при продолжительности курса 21 день.
Schiller J. и соавт. провели сравнительное изучение топотекана и комбинации САV у 211 больных МРЛ, ранее отвечавших на 1–ю линию химиотерапии (“чувствительный” рецидив) [42]. В этом рандимизированном исследовании топотекан вводился в дозе 1,5 мг/м2 по 5 дней каждые 3 недели. Результаты применения топотекана существенно не отличались от таковых схемы САV. Общая эффективность топотекана составила 24,3 %, САV – 18,3 %; время до прогрессирования – 13,3 и 12,3 недели; медиана выживаемости – 25 и 24,7 недель соответственно. Нейтропения IV степени осложнила терапию топотеканом у 70,2 % больных, терапию САV – у 71 %; фебрильная нейтропения — у 28 и 26 % соответственно. Преимуществом топотекана был значительно более выраженный симптоматический эффект, в связи с чем FDA CША рекомендовало этот препарат в качестве
2–й линии химиотерапии при МРЛ.
На ASCO 2004 г. Levin J. и соавт. [44] представили результаты ретроспективного анализа данных 5 клинических исследований (n = 479, оценено 98 больных), в которых изучали топотекан по 1,5 мг/м2/сут 1–5–й день с интервалом в 21 день у пациентов с рецидивом МРЛ, находящихся в удовлетворительном общем состоянии (PS (рerformance status) – 2). Опухоль, чувствительную к химиотерапии 1–й линии, имели 66 из 98 больных, 32 пациента были резистентны к химеотерапии. У 32 (33 %) пациентов с PS – 2 отмечено улучшение PS до 0–1 на фоне терапии топотеканом. У 24 из 32 больных улучшение PS до 0–1 наблюдалось после 1 курса топотекана и сохранялось как минимум в течение 2 курсов терапии. Улучшение общего состояния пациентов в процессе химиотерапии топотеканом коррелировало с частотой объективного эффекта. Общий противоопухолевый ответ на терапию топотеканом в группе больных с конверсией PS составил 46 % по сравнению с 8 % в группе без улучшения PS. Средняя общая выживаемость пациентов с конверсией PS составила 37 недель по сравнению с 12 неделями в группе без улучшения PS. Исследователями было сделано заключение, что улучшение общего состояния и ослабление симптомов болезни может являться ранним маркером эффективности химиотерапии топотеканом.
При сравнительном анализе эффективности пероральной (2,3 мг/м2 1–5–й день, цикл – 21 день – 52 больных) и внутривенной (1,5 мг/м2 1–5–й день, цикл – 21 день – 54 больных) форм топотекана у пациентов с МРЛ в качестве 2–й линии химиотерапии результаты лечения достоверно не различались – 23,1 и 14,8 % соответственно; медиана выживаемости — 31,4 и 25,7 недель соответственно. Существенным преимуществом перорального топотекана перед внутривенным оказалось удобство применения и значительно более низкая гематологическая токсичность (нейтропения III–IV степени – 37,9 % при приеме внутрь против 72,9 % при внутривенном введении) [45].
При распространенном рецидивирующем МРЛ топотекан изучался в качестве монотерапии при еженедельном введении. При альтернативном режиме введения Greco F. и соавт. [46] назначали топотекан в дозе 4 мг/м2 еженедельно (12 недель) 17 больным МРЛ (11 – платиночувствительных и
6 – платинорефрактерных). Было показано, что еженедельный режим терапии хорошо переносим, и гематологическая токсичность III–IV степени проявлялась лишь тромбоцитопенией у 17 % больных. Эффективность у 11 платиночувствительных пациентов составила: 9 % – частичный эффект (1 больная) и 18 % – стабилизация заболевания (2 больных); у одного платинорефрактерного больного была зарегистрирована стабилизация процесса.
В настоящее время изучаются эффективность и токсичность комбинаций топотекана с различными цитостатиками в качестве 1–2–й линий терапии МРЛ. В рамках I фазы клинического исследования проведено изучение топотекана с эскалацией дозы от 0,75 до 1,5 мг/м2 1–5–й день + винкристина 1 мг/м2 в 1 и 5–й дни + доксорубицина 30 мг/м2 в 5–й день (цикл – 28 дней) у 15 больных диссеминированным раком легкого IV стадии (6 – МРЛ, 9 – НМРЛ), получавших ранее 1–2–ю линии химиотерапии. У 2 из 6 (33,3 %) пациентов с МРЛ зарегистрирован объективный эффект (1 – полный, 1 – частичный), стабилизация отмечалась у одного больного. При НМРЛ у 1 из 9 больных был отмечен частичный регресс опухоли. В ходе оценки токсического профиля изучаемого комбинированного режима рекомендуемая доза топотекана составила 1,25 мг/м2 1–5–й день, при этом нейтро– и тромбоцитопения IV степени отмечались у 1 из 6 пациентов [47].
Первая линия химиотерапии
В 1996 г. Schiller J. и соавт. в исследовании ECOG показали, что топотекан в дозе 2 мг/м2 1–5–й день, назначаемый каждые 3 недели, эффективен у 39 % больных МРЛ (у 19 из 48 достигнут частичный эффект) в качестве 1–й линии химиотерапии. Медиана выживаемости составила 10,0 месяцев, один год прожили 39 % больных. 92 % пациентов, не получавших КСФ, имели нейтропению III–IV степени, тромбоцитопения III–IV степени была зарегистрирована у 38 % больных. Трое больных умерли от осложнений [48].
Eckardt J. и соавт. [49] рекомендовали топотекан в таблетированной форме по 1,7 мг/м2 1–5–й день в монорежиме с интервалом 21 день для применения у больных группы повышенного риска (пожилой и старческий возраст, тяжелые сопутствующие заболевания, распространенный опухолевый процесс с печеночной и/или почечной недостаточностью). У 9 (39 %) из 25 включенных в исследование больных пероральный топотекан в качестве терапии 1–й линии оказался эффективным. У 32 % пациентов отмечалась стабилизация болезни. Из токсических проявлений основным были нейтропения IV степени – у 58 % больных и тромбоцитопения IV степени – у 25 %.
Топотекан в дозе 1 мг/м2 1–5 день в комбинации с паклитакселом 135 мг/м2 – 3–часовая инфузия на 5–й день на фоне КСФ оказался эффективен у 100 % (n = 15) больных МРЛ (10 – полный, 5 частичный эффект), не получавших ранее химиотерапию. Лейкопения III степени отмечалась у 12 из 15 пациентов [50]. В другом аналогичном исследовании [51], включавшем 29 нелеченых больных МРЛ, топотекан вводили в том же режиме, а паклитаксел – по 135 мг/м2 в виде 24–часовой инфузии на фоне КСФ (цикл – 28 дней). У 17 из 28 (60 %) оцененных больных был зарегистрирован объективный эффект, при этом полный и частичный эффект достигались в 21 и 39 % случаев соответственно.
Следующим этапом в изучении топотекана стали рандомизированные исследования. На ASCO 2004 г. были представлены результаты рандомизированного исследования с включением 120 больных МРЛ, в котором сравнивали два режима 1–й линии химиотерапии: А (платиновый) – паклитаксел 200 мг/м2 в 1–й день + карбоплатин AUC–6 в 1–й день + этопозид 50–100 мг/день 10 дней внутрь; В (неплатиновый) – паклитаксел 175 мг/м2 в 1–й день + топотекан 1,5 мг/м2 1–3–й день. Было показано преимущество платинового режима (А) перед неплатиновым (В) как по непосредственной эффективности (77 против 49 %), так и по отдаленным результатам – 18–месячная выживаемость – 20 и 13 % соответственно [52].
В 2005 г. на ASCO Eckardt J. и соавт. [53] представили окончательные результаты III фазы большого рандомизированного исследования, в которое были включены 859 (оценены 784) первичных больных МРЛ с PS – 0. Сравнивались два платиновых режима: стандартный для 1–й линии ЕР (этопозид 100 мг/м2 1–3–й день + цисплатин 80 мг/м2 в 1–й день) и ТС (пероральный топотекан по 1,7 мг/м2 5 дней + цисплатин 60 мг/м2 на 5–й день). Было показано, что режимы имеют одинаковую эффективность (табл. 6) и токсический профиль.
Немелкоклеточный рак легкого
В монотерапии оральный топотекан в дозе 2,3 мг/м2 5 дней с интервалом в 21 день был изучен у 30 нелеченых неоперабельных больных НМРЛ III–IV стадии. Минимальный эффект зарегистрирован у 3 (11 %) пациентов, частичный – у 10 (37 %). Дозолимитирующей токсичностью являлась нейтропения III–IV степени, возникшая у 12 (40 %)/2 (6,6 %) больных; наблюдался один эпизод тромбоцитопении III степени. Медиана выживаемости составила 10,2 месяцев, что сравнимо с отдаленными результатами активных при НМРЛ цитостатиков [54].
В качестве терапии 1–й линии НМРЛ в рамках I–II фазы исследования была изучена комбинация топотекана с эскалацией дозы от 1 до 2 мг/м2/нед и гемцитабина 1250 мг/м2 в 1, 8 и 15–й дни. Частичный регресс опухоли отмечался у 4 из 16 (25 %) больных, сохраняясь 12 месяцев. Данная комбинация хорошо переносима и удобна для амбулаторного применения [55].
Ramlau R. и соавт. [56] провели III фазу сравнительного исследования у 829 больных НМРЛ. Оказалось, что оральный топотекан 2,3 мг/м2 1–5–й день в монотерапии и доцетаксел 75 мг/м2 в монотерапии (циклы – по 21 дню) имеют приблизительно одинаковую эффективность в качестве 2–й линии терапии: объективный эффект в каждой группе был достигнут у 4,6 % больных, стабилизация – у 26,8 и 35,7 % соответственно. Однолетняя выживаемость составила 25,1 % в группе топотекана и 28,7 % – доцетаксела. Преимуществами топотекана были таблетированная форма приема и отсутствие необходимости проведения пре– и постмедикации.
Другие злокачественные опухоли
Доклинические исследования показали, что топотекан не только проникает через гематоэнцефалический барьер, но его метаболиты определяются и в спинномозговой жидкости. Он также обладает радиосенсибилизирующими свойствами.
Двадцать пациентов с мультиформной глиобластомой мозга после хирургического удаления опухоли или стереотаксической биопсии в течение 3,5 недель в рамках I–II фазы исследования получали лучевую терапию на головной мозг на фоне топотекана по 0,3 мг/м2/сут – 21–дневные внутривенные инфузии с эскалацией дозы до 0,8 мг/м2/сут. Дополнительно проводились еще 3 курса химиотерапии одним топотеканом по 0,5 мг/м2/сут (всего 20 больных получили 71 курс терапии). Токсичность была невыраженной: нейтропения IV степени отмечалась только у одной больной при дозе 0,5 мг/м2/сут. У 15 из 20 больных на фоне топотекана в комбинации с лучевой терапией не было отмечено прогрессирования в течение 6 месяцев. Частичный регресс опухоли зарегистрирован у одного пациента [57].
Топотекан довольно хорошо изучен и продолжает изучаться при метастазах в головной мозг. При метастазах рака молочной железы [58] топотекан в дозе 1,5 мг/м2 1–6–й день, каждые 3 недели без облучения мозга был эффективен у 6 (38 %) из 16 больных. По данным Depierre и соавт. [59] и Korfel и соавт. [60], эффективность топотекана в режиме 1,5 мг/м2 1–5–й день, каждые 21 день без лучевой терапии на головной мозг при метастазах МРЛ составляла 56 и 33 % соответственно; полное исчезновение метастазов в головном мозге обнаружено у 11 и 10 % больных соответственно. При метастазах в головной мозг НМРЛ [61] топотекан эффективен в комбинации с лучевой терапией.
Изучается топотекан и его комбинации с другими цитостатиками при назофарингеальном раке, раке шейки матки [62, 63], раке эндометрия [64], нейробластомах и опухолях мозга у детей [65], при хроническом миеломоноцитарном лейкозе [1] и других опухолях. Частота объективных эффектов колеблется от 10 до 54 %.
Таким образом, на сегодняшний день топотекан является эффективным препаратом для лечения больных РЯ и раком легкого. Он также активно изучается в отношении опухолей других локализаций. Достоинствами препарата являются его хорошая непосредственная переносимость и возможность использования в пероральной форме.
