Детальное изучение патогенеза ряда сердечно-сосудистых заболеваний (эссенциальная гипертоническая болезнь, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца) выявило целый ряд общих патогенетических механизмов, которые необходимо учитывать при проведении лечения. Первое место среди них занимает активация ренин-ангиотензиновой системы (РАС), центральным звеном которой является ангиотензин II (АТ II). Как известно, АТ II обусловливает ряд процессов, каждый из которых имеет значение в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы. К этим процессам можно отнести:
- рост (пролиферацию и гипертрофию) гладкомышечных клеток сосудистой стенки;
- миграцию гладкомышечных клеток в очаг атеросклеротического поражения;
- образование супероксидных радикалов;
- активацию молекул адгезии и медиаторов воспаления;
- активацию моноцитов/макрофагов;
- стимуляцию выработки ингибитора активатора плазминогена (ИАП);
- активацию функции тромбоцитов.
Усиление активации плазменной и особенно тканевой РАС можно выявить уже на ранних стадиях как артериальной гипертензии (АГ), так и атеросклеротического процесса и хронической сердечной недостаточности (ХСН). РАС, по существу, играет исключительно важную роль в следующей цепи событий: повреждающие факторы -> оксидативный стресс -> эндотелиальная дисфункция -> активация РАС -> нарушение баланса оксид азота/АТ II -> усиление оксидативных реакций -> дальнейшее усугубление дисфункции эндотелия -> дальнейшие патологические процессы, затрагивающие органы-мишени.
Естественно, что существенное воздействие на эту патологическую цепь оказывают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента АПФ. Эти препараты обладают широким спектром действия, потенциально полезным при нарушениях нейрогормональной регуляции не только при АГ и ИБС, но и при ХСН. По современным представлениям, ингибиторы АПФ не только снижают уровень тканевого и плазменного ангиотензинпревращающего фермента, но и уменьшают активность симпатико-адреналовой системы (САС), увеличивают продукцию и уменьшают деградацию брадикинина. Снижение распада брадикинина обусловливает вазодилатирующий эффект, повышение продукции оксида азота, простациклина и тканевого активатора плазминогена. Оксид азота, кроме мощной вазодилатации, предупреждает агрегацию тромбоцитов и активацию ряда клеток (особенно моноцитов, способных трансформироваться в липидосодержащие макрофаги), а также тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток – неотъемлемых компонентов атеросклеторического поражения артерий.
При АГ (на органном уровне) ингибиторы АПФ влияют, прежде всего, на выраженность гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), являющейся независимым предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений. В исследованиях TOMHS и CAPPP была убедительно показана способность ингибиторов АПФ столь же эффективно, как диуретики ибетаадреноблокаторы, предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ.
При ХСН следует обязательно назначать ингибиторы АПФ. В ряде больших исследований (CONSESSUS, NETWORK, ATLAS, ACHIEVE) убедительно доказана способность препаратов этого класса значительно улучшать отдаленный прогноз у пациентов с ХСН, что выражалось снижением смертности, особенно смертности от прогрессирующей сердечной недостаточности, а также уменьшением потребности в госпитализации в связи с ухудшением течения ХСН.
В настоящее время существует более 30 оригинальных ингибиторов АПФ. Их совершенствование шло по пути создания препаратов с большей тканевой специфичностью и длительностью действия. Таким лекарственным средством стал трандолаприл – липофильный препарат, который выпускается под патентованным названием “Гоптен”. После всасывания трандолаприл подвергается гидролизу и превращается в высокоактивный метаболит трандолаприлат. Хотя трандолаприл считается пролекарством, он сам по себе обладает фармакологической активностью. Трандолаприл и его метаболит отличаются от других ингибиторов АПФ длительностью подавления активности этого фермента. Через 24 ч после однократного приема препарата внутрь активность АПФ оставалась на 60 % ниже исходного уровня. Трандолаприл является ингибитором АПФ сверхдлительного действия, поскольку продолжительность его антигипертензивного эффекта значительно превышает 24 ч.
Изучению клинической эффективности трандолаприла посвящен целый ряд исследований. Так, в открытом проспективном исследовании THOR [1] 2871 больной с мягкой и умеренной АГ, гиперлипидемией, ожирением и сахарным диабетом 2 типа получал 2 мг/cут трандолаприла однократно. Спустя 28 дней систолическое АД снизилось на 19,7 ± 13,7 и диастолическое – на 12,6 ± 8,2 мм рт. ст. В данном исследовании [2] было показано, что антигипертензивное действие трандолаприла остается значительным через 48 ч после приема последней дозы препарата, составляя 36–58 % от максимального.
В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, исследовании TRACE [3] изучали влияние трандолаприла на смертность 1749 пациентов с острым инфарктом миокарда, имевших дисфункцию левого желудочка (фракция выброса Ј 35 %). Препарат назначали однократно в первые 2–6 дней после перенесенного инфаркта миокарда в дозе 1–4 мг/сут; наблюдение продолжалось в течение 2–4 лет. Общая смертность снизилась на 22 %, смертность в результате сердечно-сосудистых осложнений уменьшилась на 25 %, риск внезапной смерти снизился на 24 %, повторных инфарктов миокарда – на 14 %, сердечной недостаточности – на 29 %. При анализе состояния этих больных спустя 6 лет [4] отмечено дальнейшее увеличение продолжительности жизни на 27 %.
В настоящее время заканчивается масштабное исследование PEACE [5], посвященное оценке кардио- и вазопротективного влияния трандолаприла у больных ИБС, получающих стандартную терапию. В исследование включены 8100 лиц обоего пола в возрасте 50 лет и старше, с документированной ИБС, имеющих один или более из следующих признаков: перенесенный инфаркт миокарда, чрескожная коронарная ангиопластика или коронарное шунтирование, ангиографически документированный стеноз одной или более коронарных артерий с сужением на >= 50 %. Критерием включения было отсутствие признаков сердечной недостаточности: фракция изгнания составляла 40 % и более или эхокардиографически определялся нормальный левый желудочек, или ангиографически определяемое движение стенок левого желудочка было нормальным. Трандолаприл назначали в дозе 2 мг/сут. Длительность наблюдения составила 5,5 лет. Результаты исследования должны быть опубликованы в 2004 г.
В факультетской терапевтической клинике ММА им. И.М. Сеченова было проведено исследование влияния трандолаприла на уровень АД у больных мягкой и умеренной АГ [6]. В исследование были включены 34 пациента (средний возраст – 48,6 ± 8,78 лет) с I и II стадиями гипертонической болезни (согласно классификации ВОЗ). Уровень диастолического АД колебался в пределах 95–105 мм рт. ст. (у 13 больных – I стадия АГ, у 21 – II стадия). Продолжительность заболевания (с момента выявления АГ) составила 13–14 лет. Трандолаприл применялся в дозе 1–4 мг/сут (однократный прием). Спустя 4 недели лечения со стороны показателей центральной гемодинамики обращало на себя внимание достоверное снижение ОПСС на 16,6 % (р < 0,01) и среднесуточного среднего АД на 10,2 % (р < 0,05). По результатам суточного мониторирования АД была выявлена высокая антигипертензивная активность трандолаприла в течение 24 ч. Дневные показатели систолического и диастолического АД снизились соответственно на 10,0 и 9,4 %, ночные – на 7,3 и 8,8 % (р < 0,05). Существенно уменьшилась доля измерений за сутки, превышающих норму (систолическое АД – с 71,8 % до 43,3 %; диастолическое АД – с 58,5 до 25,3 %). Трандолаприл выравнивал циркадный ритм (уменьшение over-dipper и night-peakers). У 7 больных снижение среднесуточного среднего АД было менее 10 мм рт. ст., в связи с чем к терапии добавляли гидрохлоротиазид (12,5–25 мг) или верапамил – 240 SR (120–240 мг), что позволило нормализовать АД.
В других исследованиях [7, 8] также выявляли высокую антигипертензивную активность препарата и возможность его комбинирования с гидрохлоротиазидом или антагонистами кальция (из группы фенилалкиламинов).
Изучению комбинаций трандолаприла с другими антигипертензивными препаратами посвящен ряд исследований. Так, в исследовании EDICTA [9] сравнивали антигипертензивную активность комбинации трандолаприла с верапамилом SR (препарат “Тарка”) с монотерапией любыми препаратами у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа. В открытое рандомизированное исследование были включены 775 больных СД 2 типа с АД > 140/90 мм рт. ст. У пациентов основной группы (381 человек), получавших комбинацию трандолаприла (2 мг) и верапамила SR (180 мг) в течение 8 недель, диастолическое АД снизилось на 5,6 мм по сравнению с 2,9 мм в контрольной группе (р < 0,0005). У 82 % больных, получавших комбинированную терапию, диастолическое АД достигло уровня ниже 90 мм рт. ст., что было достоверно больше, чем в группе больных, получавших один препарат (74 %).
В исследовании TRAVEND [10] изучали влияние комбинации трандолаприла с верапамилом (по сравнению с комбинацией эналаприла и гидрохлоротиазида) на АД и уровень глюкозы в крови у больных СД 2 типа, имеющих альбуминурию. В исследование, продолжавшееся 6 месяцев, были включены 103 пациента с АГ и СД 2 типа, сопровождавшимися альбуминурией. Пациенты основной группы получали 2 мг трандолаприла в сочетании с 180 мг верапамила SR, контрольной группы – 20 мг эналаприла в сочетании с 12,5 мг гидрохлоротиазида. Спустя 6 месяцев отмечался более эффективный гликемический контроль в группе больных, получавших трандолаприл в комбинации с верапамилом. У этих пациентов не изменялся уровень HbA1c, тогда как у лиц, получавших другую комбинацию лекарственных препаратов, отмечалось его отчетливое повышение (5,91 и 5,96 %, 5,94 и 6,41 % соответственно). Степень снижения АД в обеих группах не различалась.
В другом исследовании [11] антипротеинурический эффект комбинации трандолаприла с верапамилом сравнивали с эффектом монотерапии трандолаприлом или верапамилом. После 1 года лечения было выявлено большее снижение (р < 0,001) протеинурии в опытной группе (-62 ± 10 %), чем в группах верапамила (-27 ± 8 %) или трандолаприла (-33 ± 8 %). В конце исследования степень снижения АД была одинаковой во всех трех группах больных. Однако средняя доза верапамила в группе, получавшей фиксированную комбинацию трандолаприла и верапамила, была ниже (219 ± 21,1 мг), чем в группе, получавшей один верапамил (314,8 ± 4,3 мг). Точно такое же соотношение наблюдалось и у пациентов, получавших один трандолаприл (2,9 ± 0,8 мг и 5,5 ± 1,1 мг соответственно). Выраженность снижения протеинурии не зависела от снижения АД.
В исследовании BENEDICT [12] изучают возможность влияния фиксированной комбинации трандолаприла и верапамила (препарат “Тарка”) на прогрессирование диабетической нефропатии. В исследование включены 1200 больных СД 2 типа, которым назначают фиксированную комбинацию трандолаприла (2 мг) и верапамила SR (180 мг), либо верапамил SR (240 мг) или трандолаприл (2 мг), либо плацебо. Фаза “А” предусматривает наблюдение за больными в течение 3 лет, затем следует фаза “В” (наблюдение в течение 2 лет). В фазе “А” оценивают возможность предупреждения нефропатии (микроальбуминурия >= 20 мг/мин), в фазе “В” – предупреждения перехода микроальбуминурии в макроальбуминурию (альбуминурия >= 200 мг/мин).
Наконец, в рандомизированном, двойном слепом, параллельном исследовании DAVIT [13] изучали способность трандолаприла предупреждать большие сердечно-сосудистые события у 100 больных с высоким риском осложнений (в исследование включали пациентов спустя 3–10 дней после перенесенного острого инфаркта миокарда, которые имели признаки застойной сердечной недостаточности). В течение 3 месяцев две группы больных получали следующую схему терапии: в течение 1 месяца – трандолаприл 2 мг или комбинацию трандолаприла (2 мг) и верапамила SR (240 мг); в течение 2 и 3 месяцев – 2 мг трандолаприла или 2 мг трандолаприла + 360 мг верапамила SR. Кардиопротективный эффект при назначении комбинации препаратов был выше, чем при применении одного ингибитора АПФ: повторный инфаркт миокарда развивался соответственно в 2 и 14 % случаев; нестабильная стенокардия – соответственно в 6 и 18 % случаев, повторное назначение препаратов вследствие прогрессирования сердечной недостаточности требовалось в 4 и 12 % случаев соответственно.
Обзор проведенных исследований убеждает в высокой эффективности трандолаприла при разных патологиях. Высокая тканевая специфичность, длительность действия после однократного приема, минимальное количество побочных эффектов свидетельствуют в пользу широкого применения этого ингибитора АПФ. Сочетание трандолаприла и верапамила SR является высокоэффективной комбинацией.
