По данным эпидемиологических исследований, распространенность клапанных пороков сердца неуклонно растет за счет дегенеративных (атеросклеротических) заболеваний в индустриально развитых странах мира и хронической ревматической болезни сердца – в развивающихся [1–3]. Смертность при клапанных болезнях сердца за последние 20 лет увеличилась более чем вдвое и в связи с постарением населения может в будущем стать еще более высокой [4]. Протезирование клапанов сердца остается эффективным методом коррекции пороков сердца, позволяющим устранять субстрат патологических изменений, продлевать жизнь больных, улучшать внутрисердечную гемодинамику и качество жизни (КЖ) пациентов [5]. Замена клапанов сердца в настоящее время проводится механическими либо биологическими протезами открытым хирургическим путем или с помощью транскатетерной методики [5], причем каждый вариант требует тщательного отбора пациентов и сопряжен с различными осложнениями [6]. Известно, что дисфункция левого желудочка (ЛЖ) и хроническая сердечная недостаточность (ХСН) могут сохраняться и ухудшаться в послеоперационном периоде [5]. Эпидемиологические данные также свидетельствуют об увеличении числа пациентов с протезированными клапанами сердца, имеющих дальнейшие осложнения [1]. Ведение больных пороками сердца должно осуществляться, по определению авторов современных руководств, «heart team» – «сердечной командой» высококвалифицированных специалистов с персонифицированным подходом к диагностике, оценке, лечению и реабилитации [5].
Целью настоящей работы явилась оценка клинической симптоматики, кардиогемодинамики и КЖ больных после хирургической замены митрального или аортального клапана механическими протезами, принимающих в составе комплексной терапии триметазидин – антиишемический препарат с прямым кардиоцитопротективным действием.
Материал и методы
В открытое исследование были включены 150 больных в возрасте 55,3 ± 3,2 года, подписавших информированное согласие. Из них 87 (58 %) мужчин и 63 (42 %) женщины после хирургической замены аортального (n = 84) или митрального (n = 66) клапана механическим протезом: 60 (40 %) пациентов в связи с дегенеративным, 48 (32 %) – ревматическим, 18 (12 %) – миксоматозным, 15 (10 %) – врожденным пороком клапанов и 9 (6 %) – с инфекционным эндокардитом. Дооперационное распределение больных по функциональным классам (ФК) ХСН, согласно Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA – New York Heart Association), было следующим: I ФК – 0, II ФК – 57 (38 %), III ФК – 93 (62 %), IV ФК – 0. Средняя дистанция 6-минутной ходьбы (Д6МХ) составила 354 м (межквартильный интервал 159–438 м); средняя фракция выброса (ФВ) ЛЖ – 58,5 ± 2,9 %.
В аортальной позиции использовались искусственные протезы «Мединж», «Medtronic», «Carbo-Seal», «Valslava», «Sorin», «Carbomedics», «Vascutec», «МИКС», в митральной – «Мединж». Сопутствующую стабильную болезнь коронарных артерий имели 58 (38,7 %) пациентов, 36 (24 %) пациентам одновременно с протезированием клапанов сердца проведено коронарное шунтирование.
Через 2–4 недели после операции больные были рандомизированы 1 : 1 на применение либо оптимальной стандартной терапии (включившей антагонисты витамина К, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/антагонисты рецепторов ангиотензина II, β-адреноблокаторы, диуретики, по показаниям – статины и дигоксин), либо триметазидина (Предизин®, Gedeon Richter) по 35 мг дважды в сутки в дополнение к традиционной терапии. Срок наблюдения составил 12 месяцев. Конечные точки оценки эффективности включали изменения от исходных дооперационных данных в симптомах и признаках ХСН, Д6МХ, ФК NYHA, рентгенографии грудной клетки, электрокардиографии (ЭКГ), Холтеровского мониторирования ЭКГ, гемодинамических параметрах, определяемых по трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ), частоте госпитализаций по поводу ХСН и смертности от всех причин. Медицинские аспекты КЖ больных оценивали с помощью опросника Short Form (SF-36 v.1) Health Survey.
Проведение работы было одобрено Комитетом по биомедицинской этике ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» МЗ РФ.
Для математической обработки данных использованы стандартные методы вариационной статистики. После проверки характера распределения данные представлены в виде средних (M) с ошибкой репрезентативности (m) и относительных (Р) величин. Для установления достоверности различий между группами сопоставления использованы критерии t, U, χ2. Различия считали достоверными при вероятности ошибок p < 0,05.
Результаты и их обсуждение
До окончания исследования (1 год) наблюдали всех 75 больных, дополнительно принимавших триметазидин, и 74 пациентов контрольной группы (1 больной с протезированным митральным клапаном умер от послеоперационной инфекции, p = 0,78). Динамика наиболее характерных клинических симптомов и признаков представлена в табл. 1.
Основные жалобы, предъявляемые пациентами с клапанными болезнями сердца до операции: одышка, снижение толерантности к физическим нагрузкам, слабость, повышенная утомляемость, увеличение времени восстановительного периода после физических нагрузок, сердцебиение, кардиалгии (в т.ч. ангинальные), перебои в работе сердца, головокружение. Признаки ХСН определены в виде венозного застоя в легких, акроцианоза, тахикардии, периферических отеков, гепатомегалии, нарушений ритма сердца (включая эпизоды неустойчивой желудочковой тахикардии). Наряду с характером и степенью порока сердца выраженность миокардиальной недостаточности, согласно современным руководствам [5], служила показанием к протезированию клапанов.
Успешная хирургическая коррекция клапанного порока считается вариантом радикального излечения больных [5, 7], однако послеоперационное ведение требует от врачей и пациентов полной самоотдачи, тщательного выявления и лечения осложнений, связанных в первую очередь с ХСН.
В 1988 г. в Удмуртской Республике в рамках целевой задачи по профилактике сердечно-сосудистой патологии была принята программа «Пороки сердца». Она была направлена на выявление и лечение пациентов с врожденными, приобретенными пороками сердца и инфекционным эндокардитом, определение показаний и противопоказаний к хирургическому лечению, подготовку больных к операции [8]. Согласно программе, данный контингент пациентов подлежал строгому диспансерному наблюдению. Работа проводилась по принципу «сквозной бригады» между отделением пороков сердца стационара и поликлиническими отделениями диагностики и реабилитации пороков сердца регионального кардиоцентра (РКДЦ). Это позволяло осуществлять своевременную плановую или экстренную госпитализацию пациентов для проведения консервативной терапии или оперативного лечения [8]. В настоящий момент данная программа не существует, но все пациенты с врожденными и приобретенными пороками сердца подлежат диспансерному наблюдению в отделении пороков сердца поликлиники РКДЦ и регулярно, раз в 1–2 года, проходят лечение в стационарном отделении пороков сердца РКДЦ.
У большинства больных, включенных в исследование через 12 месяцев после операции протезирования митрального/аортального клапана уменьшились одышка, слабость, усталость, исчезли боли в области сердца, сердцебиение, головокружение, снизились частота застойных явлений, число изолированных и парных желудочковых экстрасистол, эпизодов желудочковой тахикардии, отмечено повышение переносимости физических нагрузок (табл. 1). Наиболее выраженное уменьшение симптомов и признаков наблюдалось при дополнительном применении триметазидина, достоверно отличное от группы традиционной терапии.
К концу 12-го месяца пациенты, принимавшие триметазидин, имели в среднем повышение Д6МХ на 168 м (p < 0,0001), в контрольной группе – на 124 м (p < 0,001), различие с контролем составило +44 м (p = 0,036) [рис. 1] .
Статус NYHA улучшился на два ФК у 32 (42,7 %) пациентов, получавших триметазидин, и у 18 (24 %) – контрольной группы (p = 0,032), на один класс – у 43 (57,3 %) и 54 (72 %) соответственно (p = 0,045), остался прежним у 3 (4 %) больных контрольной группы (p = 0,12) [рис. 2].
Среднее время до клинического ухудшения ХСН у больных, принимавших триметазидин, составило 10,5 ± 0,8 месяца, в контрольной группе – 8,2 ± 0,6 (p = 0,018). По поводу ХСН были госпитализированы 12 (16,2 %) пациентов контрольной группы и ни одного в группе триметазидина (p = 0,0038).
Мета-анализ 16 рандомизированных клинических исследований (РКИ), в которых наблюдались 884 больных ХСН со сниженной фракцией выброса ЛЖ, также выявил при лечении триметазидином достоверное снижение частоты госпитализаций, связанных с заболеваниями сердца (отношение рисков [ОР] – 0,43; р = 0,03), без статистически значимого снижения летальности от всех причин (ОР – 0,47; р = 0,27) [9]. Было показано преимущество лечения триметазидином над плацебо при оценке ФК NYHA (взвешенная разность средних – ВРС = -0,57; р = 0,0003) и общего времени выполнения физической нагрузки (ВРС = 63,75 секунды; р < 0,0001) [9]. Исследований с участием больных пороками сердца не было или их результаты не анализировали; наибольшая эффективность лечения триметазидином наблюдалась у больных ишемической ХСН с исходной ФВ ЛЖ ≥ 30 % [9].
Результаты мета-анализа показали, что дополнительная терапия ХСН триметазидином имела преимущество по сравнению со стандартной терапией с точки зрения улучшения ФВ ЛЖ (ВРС = 6,46 %; р < 0,0001) [9]. Также было выявлено, что терапия триметазидином приводит к уменьшению конечного систолического размера (КСР) ЛЖ (ВРС = -6,67 мм; р < 0,0001), конечного диастолического размера (КДР) ЛЖ (ВРС = -6,05 мм; р < 0,0001) и конечного систолического объема (КСО) ЛЖ (стандартизированная разность средних – СРС = -0,61; р = 0,02), также наблюдалась тенденция к снижению конечного диастолического объема (КДО) ЛЖ (СРС = -0,38; р = 0,10) [9].
Анализ чувствительности, проведенный L. Zhang и соавт., подтвердил результаты оценки влияния триметазидина на ФВ ЛЖ по направлению и величине статистической значимости [9]. По данным мета-регрессионного анализа, не было статистически значимой связи между выявленным преимуществом терапии триметазидином и годом публикации результатов РКИ, возрастом пациентов, этиологией ХСН, исходной ФВ ЛЖ, исходным ФК ХСН, продолжительностью наблюдения, но была обнаружена значимая связь между женским полом больных и улучшением ФВ ЛЖ (р = 0,03) [9]. Оригинальный немодифицированный триметазидин значительно увеличивал ФВ ЛЖ (р < 0,0001), тогда как модифицированная лекарственная форма триметазидина такого действия не оказывала [9]. Систематических ошибок, связанных с предпочтительной публикацией положительных результатов, как показали авторы мета-анализа, не было [9].
В нашем исследовании при лечении больных с протезированными клапанами сердца генерическим триметазидином пролонгированного высвобождения были отмечены улучшения по сравнению с контролем в постоперационном ремоделировании сердца: в динамике средней ФВ ЛЖ (+4,2 %; p = 0,0024), КСР ЛЖ (-3,8 мм; p = 0,004), КДР ЛЖ (-5,8 мм; p = 0,0015) и КСО ЛЖ (-3,4 мл; p = 0,029) – табл. 2.
Известно, что антиишемический эффект триметазидина опосредован уменьшением β-окисления жирных кислот и увеличением окисления глюкозы, в результате чего образуется больше АТФ [10]. Если связать эти данные с гипотезой «энергетического голода», которая предполагает, что недостаточное обеспечение АТФ лежит в основе сократительной дисфункции, развивающейся при ХСН [11], кажется правдоподобным, что улучшение энергетического обмена в кардиомиоцитах под влиянием триметазидина может реализовываться в усилении механической функции кардиомиоцитов и в конечном счете – вносить вклад в улучшение функции сердца и клинических симптомов [9]. Кроме того, триметазидин оказывает кардиопротективное действие, восстанавливая процесс фосфорилирования, подавляя воспалительный ответ, окислительное повреждение и апоптоз [12–15]. Триметазидин также улучшает функции эндотелия и коронарной микроциркуляции [15, 16], что может обусловливать улучшение показателей структурного и электрического ремоделирования сердца [9]. Поэтому кажется логичным, что уровень натрийуретического пептида, который имеет отрицательную связь с нарушением структуры и снижением функции сердца [17], может быть подавлен лечением триметазидином [9].
У пациентов, перенесших протезирование клапанов сердца, отмечается низкое послеоперационное КЖ, оцененное с помощью опросника SF-36 v.1 (теоретический диапазон варьируется от 0 до 100 баллов, более высокие показатели свидетельствуют о более высоком КЖ) – табл. 3.
В обеих группах больных параметры SF-36 существенно выросли в ходе наблюдения. Наиболее заметное улучшение медицинских аспектов КЖ через год после протезирования клапанов сердца было отмечено в показателях социального функционирования, жизнеспособности, ролевого эмоционального функционирования, общего здоровья, психического и общего психического здоровья (табл. 3). Пациенты, принимавшие триметазидин, имели более значительное, чем в группе контроля, улучшение КЖ, особенно выраженное в аспектах общего и психического здоровья. Общий показатель SF-36 вырос в контрольной группе с 36,4 ± 1,9 до 62,4 ± 2,5 (р = 0,00083), в группе триметазидина – с 35,3 ± 1,8 до 72,5 ± 2,8 (р = 0,00056).
КЖ, определяемое как интегральная характеристика физического, психологического и социального функционирования человека, основанная на его субъективном восприятии, остается одним из критериев успешного лечения в современной клинической практике [18]. Улучшение медицинских аспектов КЖ, произошедшее у наших пациентов с клапанными болезнями сердца через год после хирургического протезирования клапанов, свидетельствует о позитивном влиянии реабилитационного лечения на повседневную жизнедеятельность больных (и существенном дополнительном эффекте триметазидина), уменьшении ограничений их функциональных способностей, наступивших в результате заболевания.
Выводы
Протезирование клапанов сердца при клапанной патологии и последующая длительная комплексная терапия с включением триметазидина оказывают благотворное влияние на выраженность клинических проявлений ХСН, кардиалгического и аритмического синдромов, способствуют обратному ремоделированию сердца, улучшая структуру и функцию ЛЖ, уменьшают число госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и повышают медицинские аспекты КЖ пациентов. Результаты исследования указывают на то, что триметазидин (Предизин) может быть дополнительным средством в лечении больных с протезами клапанов сердца.
