Развитие концепции кардиоренальных взаимоотношений [1, 2], предполагающей общность факторов риска и механизмов прогрессирования заболеваний сердечно-сосудистой системы и хронической болезни почек, уже в настоящее время убедительно обосновало применение некоторых интегральных терапевтических стратегий, позволяющих рассчитывать на улучшение как сердечно-сосудистого, так и почечного прогноза. Данные стратегии обоснованы с патогенетической точки зрения и широко используются прежде всего при социально значимых заболеваниях – артериальной гипертензии (АГ), сахарном диабете 2 типа (СД2), метаболическом синдроме [3, 4]. В связи с этим понятие “кардиоренальный синдром” (КРС) уже фигурирует во многих рекомендациях профессиональных обществ [5]. Понятно, что подавляющее большинство пациентов, наблюдающихся амбулаторно и нуждающихся в профилактике сердечно-сосудистых и почечных осложнений (больные СД2, АГ, метаболическим синдромом), демонстрируют признаки КРС V типа, подразумевающего одновременное развитие поражения почек, миокарда и сосудистой стенки.
Очевидно, что выделение понятия КРС и внедрение его в широкую клиническую практику неизбежно требуют поиска маркеров его развития и прогрессирования, легко определимых и воспроизводимых на амбулаторном этапе, четко меняющихся при использовании соответствующих методов лечения и применимых при определении долгосрочного прогноза.
Важнейшим маркером почечного поражения, выявленным уже при скрининговом обследовании, является альбуминурия, в т. ч. в диапазоне, который не определяется рутинными методами, используемыми для обнаружения белка в моче при выполнении ее общего анализа (т. н. микроальбуминурия – МА). Увеличение экскреции альбумина с мочой является следствием нарушений межклеточных взаимодействий в капиллярных петлях почечных клубочков, связанных с глобальной дисфункцией гломерулярных эндотелиоцитов и последующим расстройством функции подоцитов – основных клеток, непосредственно регулирующих гломерулярную проницаемость [6]. Как правило, расстройство функции эндотелия носит не только “локально-почечный”, но и генерализованный характер. Именно поэтому у лиц с МА всегда возрастает риск сердечно-сосудистых осложнений – острого инфаркта миокарда, мозгового инсульта и хронической сердечной недостаточности, в т. ч. фатальных [7].
Эндотелиоцит представляет собой основную мишень для факторов, предрасполагающих к МА. Повышение артериального давления (АД) сопровождается существенной интенсификацией воздействия на эндотелий гемодинамического удара – т. н. shear stress, в условиях которого эндотелиоциты растягиваются, постепенно нарушаются взаимодействия между ними. Сам по себе гемодинамический удар способен приводить к увеличению экспрессии эндотелиальными клетками некоторых вазоактивных молекул с преимущественно вазоконстрикторными свойствами (ангиотензина II, эндотелина-1), молекул адгезии (VCAM-1 – vascular cellular adhesion molecule-1), компонентов эндотелий-зависимого звена гемостаза (ингибитора активатора плазминогена типа 1) [8]. Росту экскреции альбумина с мочой в первую очередь способствует повышение систолического АД. Вазоактивные молекулы, участвующие в патогенезе эссенциальной гипертензии и вовлечении органов-мишеней, например ангиотензин II, также непосредственно индуцируют нарушение функции эндотелиоцитов. Повреждающее действие на эти клетки оказывают перекиси и свободные кислородные радикалы, особенно интенсивно образующиеся у курильщиков, липопротеиды низкой и очень низкой плотности, липопротеид (а), триглицериды, избыток глюкозы, инсулина, а также конечные продукты гликозилирования [10]. Эффектами последних во многом объясняют выраженность эндотелиальной дисфункции у пациентов, страдающих СД2, прежде всего декомпенсированным.
Коррекция функции эндотелия у больных СД2 во многом определяет эффективность предупреждения органных поражений, улучшение сердечно-сосудистого и почечного прогноза. Среди используемых с этой целью терапевтических стратегий особое место по-прежнему занимают препараты, устраняющие избыточную активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) [11]. Необходимо подчеркнуть, что в качестве одного из основных критериев долгосрочной эффективности этих препаратов в крупных контролируемых клинических исследованиях очень часто используют именно альбуминурию. По ее уменьшению судят не только о достигнутом снижении темпа почечного поражения, но и об улучшении функции эндотелия, а также связанном с ним снижении риска сердечно-сосудистых осложнений [12]. Выявление альбуминурии, таким образом, занимает сегодня важное место не только с точки зрения диагностики потенциально обратимых стадий поражения почек, но и в стратификации сердечно-сосудистого риска. Сам факт ее обнаружения может рассматриваться как аргумент в пользу назначения ингибиторов АПФ или БРА II.
Олмесартан – представитель группы БРА, появившийся в арсенале клиницистов несколько позже, чем другие представители этой фармакологической группы (например, лозартан, валсартан или ирбесартан), однако именно его активно изучали с точки зрения возможностей коррекции проявлений КРС. В клинических исследованиях удалось четко продемонстрировать и его способность управлять основными факторами риска прогрессирования КРС. Так, S. Tofe Povedano и соавт. (2009) оценили влияние олмесартана на параметры суточной кривой АД (в т. ч. степень ночного снижения АД, являющуюся предиктором прогностически неблагоприятного его подъема, регистрируемого в ранние утренние часы) и альбуминурию среди 40 больных СД2 [13]. Пациентам, принимавшим олмесартан (40 мг/сут однократно утром или вечером), выполняли суточное мониторирование АД (СМАД) исходно, на 8-й и 16-й неделях; экскрецию альбумина с мочой измеряли исходно и на 8-й неделе лечения. В группе пациентов, принимавших олмесартан на ночь, были зарегистрированы наименьшие ночные значения систолического и среднего АД. Степень ночного снижения АД была максимальной, следовательно, риск его предутреннего подъема также в наибольшей степени уменьшился именно у больных, принимавших олмесартан вечером. Динамика альбуминурии в обеих группах была примерно одинаковой. Результаты настоящего клинического исследования свидетельствуют о том, что олмесартан не только улучшает контроль АД в течение суток, но и позволяет добиваться положительной динамики суточной кривой АД за счет коррекции его динамики ночью. Принимая этот препарат, бoльшее число больных имеют шанс перейти из категории “non-dipper” в категорию “dipper”, что в свою очередь приводит к уменьшению вероятности роста АД в ранние утренние часы, особенно опасного с точки зрения развития мозгового инсульта.
Клинические исследования четко продемонстрировали способность олмесартана уменьшать альбуминурию. Более того, имеются аргументы в пользу того, что по способности уменьшать мочевую экскрецию альбумина он может превосходить другие БРА. Это превосходство может быть заметным в первую очередь на ранних стадиях почечного поражения. H. Ikeda и соавт. (2009) изучили изменения отношения альбумин/креатинин мочи у больных СД2 и АГ при замене любого БРА, который они принимали исходно, олмесартаном [14]. После приема олмесартана было достигнуто дополнительное уменьшение мочевого соотношения альбумин/креатинин мочи. Ориентируясь на эти данные, можно предполагать, что олмесартан по степени антиальбуминурического действия может превосходить другие БРА именно при умеренной, потенциально обратимой альбуминурии, что в свою очередь расширяет возможности его применения больными СД2 и АГ с целью предупреждения прогрессирования поражения почек.
Нефропротективные свойства олмесартана удалось обосновать с патогенетических позиций в экспериментальных исследованиях. У мышей с ВИЧ-индуцированной нефропатией введение ангиотензина II приводило к заметному нарастанию протеинурии, морфологических признаков повреждения подоцитов и выраженности гломерулосклероза. Применение олмесартана сопровождалось заметным уменьшением распространенности гломерулосклероза и снижением экскреции белка с мочой. Использование гидралазина также приводило к умеренному снижению протеинурии, но не оказывало влияния на темп ремоделирования почечной ткани [15]. Кроме того, показано, что олмесартан блокирует специфические молекулярные сигнальные пути, активируемые ангиотензином II, которые играют важную роль в развитии и прогрессировании диабетического поражения почек [16]. В эксперименте олмесартан также уменьшал гломерулярную экспрессию десмина – маркера повреждения подоцитов с одновременным снижением экскреции альбумина с мочой [17].
Таким образом, олмесартан блокирует реализацию индуцируемых ангиотензином II внутриклеточных сигнальных путей, в конечном итоге приводящих к гломерулосклерозу. С клинической точки зрения наиболее демонстративным доказательством существования этих эффектов является именно достигаемое с его помощью уменьшение альбуминурии.
В связи с этим особую актуальность приобретает оценка способности олмесартана предупреждать появление МА у больных СД2 и/или АГ. С одной стороны, данный эффект олмесартана ожидаем с учетом установленной способности этого препарата заметно уменьшать уже возникшую альбуминурию. С другой стороны, далеко не всегда наблюдаемый в клинических исследованиях регресс признака поражения органа-мишени, достигнутый с помощью того или иного антигипертензивного препарата, был ассоциирован с его способностью предупреждать возникновение данного признака. Следовательно, возможности олмесартана в профилактике появления альбуминурии нуждались в специальном изучении. Именно с этой целью было начато крупное клиническое исследование ROADMAP (Randomized Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention).
Целью исследования ROADMAP была демонстрация способности олмесартана увеличивать период, предшествующий появлению МА, среди больных СД2. Первичной конечной точкой исследования была продолжительность периода, предшествующего появлению МА (показателем, по которой ее определяли, было соотношение альбумин/креатинин мочи); почечные и сердечно-сосудистые исходы анализировали в виде вторичных конечных точек. В исследование ROADMAP [18] были включены 4447 пациентов с СД2, средняя продолжительность которого составила 6,1 года; средняя величина гликированного гемоглобина у них была 7,7 %. Более 97,0 % больных имели еще не менее 2 сердечно-сосудистых факторов риска, у 67,7 % их число достигало 4. Исходная величина АД составляла 136 ± 15/81 ± 10 мм рт. ст.; к концу 48-го месяца наблюдения у 80 % пациентов, получавших олмесартан, и 71 % представителей группы плацебо АД достигло величин < 130/80 мм рт. ст. Примерно 13 % больных, включенных в исследование ROADMAP, амбулаторно было выполнено СМАД, его результаты, как и данные, полученные при измерении АД врачом, свидетельствовали о том, что у больных, принимавших олмесартан, его величины были ниже, чем у получавших плацебо.
Продолжительность периода наблюдения составила в среднем 3,2 года. МА была зарегистрирована у 8,2 % пациентов, получавших олмесартан, и у 9,8 % представителей группы плацебо. Продолжительность периода, предшествовавшего дебюту МА, составила 576 суток среди лиц, принимавших плацебо, и 722 суток среди пациентов, принимавших олмесартан. Таким образом, использование олмесартана позволило увеличить длительность периода, в течение которого МА отсутствовала, на 23 % (p = 0,01) по сравнению с плацебо. После стандартизации по индексу массы тела, систолическому АД, сывороточной концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности и триглицеридов стало понятным, что олмесартан уменьшает вероятность достижения первичной конечной точки на 25 % (р = 0,006). Этот эффект олмесартана сохранился и после исключения из анализа больных, досрочно выбывших из участия в исследовании.
Детерминантами хорошего ответа на лечение олмесартаном были систолическое АД > 135 мм рт. ст., уровень гликированного гемоглобина < 7,3 %, расчетная скорость клубочковой фильтрации < 83,79 мл/мин/1,73 м², а также величина соотношения альбумин/креатинин > 4. Расчетная скорость клубочковой фильтрации снизилась в обеих группах: с 85 ± 17 до 80,1 ± 18,5 мл/мин/1,73 м² – у получавших олмесартан и с 84,7 ± 17,3 до 83,7 ± 18,3 мл/мин/1,73 м² – у получавших плацебо. Различие в динамике расчетной скорости клубочковой фильтрации, отмеченное при сравнении двух групп, было статистических достоверным в пользу тех, кто принимал олмесартан. Ни у одного из пациентов, включенных в исследование ROADMAP, не сформировалась терминальная почечная недостаточность, а число больных, у которых было отмечено удвоение креатининемии, было одинаковым в обеих группах.
Развитие сердечно-сосудистых осложнений или сердечно-сосудистую смерть наблюдали среди 4,3 % больных, принимавших олмесартан, и 4,2 % представителей группы плацебо. Различие в показателях общей смертности в обеих группах также было статистически недостоверным. Число сердечно-сосудистых смертей (от острого инфаркта миокарда или внезапная смерть) было бoльшим в группе пациентов, получавших олмесартан. Почти 70 % случаев сердечно-сосудистой смерти было зарегистрировано среди пациентов, страдавших ишемической болезнью сердца, у которых достигнутая величина систолического АД относилась к наименьшему квартилю его значений, а степень снижения систолического АД была наибольшей.
Необходимо отметить, что исходно в группе пациентов, рандомизированных к приему олмесартана, чаще регистрировали синдром перемежающейся хромоты, различие в его частоте с группой, получавшей плацебо, стремилось к статистической достоверности (0,8 и 0,4 % соответственно; р = 0,07). Эти данные позволяют в определенной степени предполагать, что у пациентов, рандомизированных к приему олмесартана, распространенность и тяжесть атеросклеротического процесса были несколько более выраженными. Кроме того, анализ профиля нежелательных явлений показал, что прием олмесартана был сопряжен с достоверно бoльшей частотой не только головокружения, но и артериальной гипотензии. Очевидно, что в группе плацебо заметно чаще удавалось достигать целевой дозы β-адреноблокаторов, в то время как у больных, принимавших олмесартан, увеличение дозы этих препаратов (как и многих других, используемых для лечения стабильной стенокардии) было ограничено развитием или усугублением артериальной гипотензии. Именно поэтому, по-видимому, число сердечно-сосудистых смертей среди больных ишемической болезнью сердца, получавших олмесартан, оказалось несколько большим. Таким образом, эти результаты исследования ROADMAP не следует интерпретировать как аргумент в пользу того, что олмесартан или иные БРА могут увеличивать сердечно-сосудистую смертность среди больных СД2. Факт положительного влияния БРА на сердечно-сосудистый прогноз в целом не вызывает сомнения, более того – это влияние, как показали крупные контролируемые клинические исследования, в частности исследование LIFE [19], наиболее заметно именно среди больных СД2.
Ранее способность уменьшать частоту возникновения МА, т. е., по существу, предупреждать ее возникновение при СД2, удалось продемонстрировать в исследовании BENEDICT (Bergamo NEphrologic DIabetic Complications Trial), в котором была оценена данная составляющая нефропротективного действия комбинации ингибитора АПФ с недигидропиридиновым антагонистом кальция [20]. У больных, включенных в исследование BENEDICT, величины АД в целом были выше, чем у включенных в исследование ROADMAP. По существу, вся популяция исследования BENEDICT страдала АГ. Следует подчеркнуть, что и в исследовании ROADMAP у пациентов, получавших олмесартан, было зарегистрировано достоверное по сравнению с группой, принимавшей плацебо, снижение АД, в т. ч. систолического. Таким образом, его результаты в определенной степени согласуются с данными, полученными в исследованиях HOPE [21], TRANSCEND [22] и ADVANCE [23], в которых снижение вероятности возникновения альбуминурии также во многом зависело от динамики систолического АД, хотя далеко не у всех больных исходно наблюдалась АГ. Результаты исследования ROADMAP, свидетельствующие в пользу способности олмесартана предупреждать возникновение МА у больных СД2, у которых величины АД близки к нормальным, важны с практической точки зрения, поскольку в других подобных клинических исследованиях, в которых применяли другие БРА, например в исследовании DIRECT [24], в котором использовали кандесартан, это продемонстрировать не удалось.
Очевидно, что данные, полученные в исследовании ROADMAP, будут анализироваться и в дальнейшем, что позволит еще в бoльшей степени приблизиться к пониманию закономерностей формирования КРС при СД2. Так, E. Ritz и соавт. (2010) оценили детерминанты МА до начала лечения олмесартаном или плацебо [25]. Прямо коррелировали с величиной отношения альбумин/креатинин мочи ночное систолическое АД; гликированный гемоглобин; тощаковая гликемия; ночное диастолическое АД; офисное систолическое АД, измеренное сидя и стоя; расчетная скорость клубочковой фильтрации; частота сердечных сокращений, измеренная сидя; уровни гемоглобина, триацилглицерола и мочевой кислоты в сыворотке крови. Наибольшие значения соотношения альбумин/креатинин мочи были отмечены среди лиц с максимальными величинами окружности талии, метаболическим синдромом; курильщиков, женщин, получавших препараты инсулина и амлодипин; а также лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями в семейном анамнезе (особенно у женщин). В пользу ранее обсуждавшихся связей между динамикой систолического АД и альбуминурией свидетельствует и отмеченная в исследовании ROADMAP корреляция между пульсовым АД и величиной соотношения альбумин/креатинин [26].
Таким образом, в настоящее время БРА могут претендовать на роль самостоятельной стратегии управления КРС, в т. ч. его прогностически неблагоприятными вариантами, например при СД2, когда, как свидетельствуют результаты исследования ROADMAP, эти препараты могут предупреждать появление МА. В связи с этим при наличии факторов риска КРС (АГ, СД2, метаболический синдром) можно обсуждать целесообразность максимально раннего назначения БРА. Возможность предупреждения ключевых проявлений КРС, в частности МА, по существу, определяет ключевые подходы к улучшению долгосрочного почечного и сердечно-сосудистого прогнозов больных.
