Концепция кардиоренальных взаимодействий с позиции современного мирового сообщества
Поражение почек у пациентов с артериальной гипертензией (АГ), а также доказанная достоверная двусторонняя связь риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) с почечной патологией, концепция кардиоренального синдрома [1, 2] обусловливают необходимость пристального внимания специалистов кардиологического профиля к данной проблеме.
Согласно заявлению рабочей группы ADQI (Acute Dialysis Quality Initiative) 7-й конференции 2010 г. (Workgroup statements from the 7th ADQI Consensus Conferen), выделены подтипы кардиоренального синдрома [3].
Общим термином «кардиоренальный синдром» авторы рабочей группы подчеркивают тот факт, что существует несколько его типов, клинически легко узнаваемых и представляющих собой конкретные виды взаимодействия между сердцем и почками, с учетом необходимости указания двунаправленности данного процесса, приводящего к увеличению смертности, заболеваемости, а также сложности и стоимости медицинской помощи [4, 5].
По данным ряда многочисленных крупномасштабных исследований (ACCOMPLISH, ADVANCE, ALTITUDE и др.), распространенность хронической болезни почек (ХБП) достигает до 20% среди населения [6]. Концепция ХБП в современном медицинском мировом сообществе получила широкое признание в связи с высокой распространенностью данной патологии среди разных категорий лиц и ее социальным характером: более чем у трети больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН), у 36% лиц старше 60 лет, а также у ряда лиц трудоспособного возраста выявляется снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и снижение функции почек [7]. Повреждение почечной ткани, сопряженное с высоким риском развития ССО, требует использования высокозатратных методов заместительной почечной терапии, в терминальной стадии ХБП – диализа и трансплантации почки [8].
Немаловажную этиологическую роль занимает стеноз почечной артерии, вызывающий два синдрома – артериальную гипертензию (АГ) и ишемическую нефропатию (ишемическую болезнь почек). Сужение почечной артерии может быть обусловлено такими заболеваниями, как атеросклероз (занимающий лидирующие позиции и встречающийся в 90% случаев), фибромускулярная дисплазия, васкулиты, воспаление при аортоартериите Такаясу, нейрофиброматоз, врожденная патология ренальных сосудов, а также приобретенная сосудистая патология при воздействии радиации [9].
Как было сказано выше, атеросклеротический стеноз почечных артерий является наиболее частой причиной прогрессирующего заболевания почек, запускающего патологический рено-кардиальный каскад. В связи с этим атеросклеротическое поражение сосудов почек следует рассматривать как важный и агрессивный фактор риска сердечно-сосудистой патологии, а также смертности.
Стратегия и тактика кардионефропротекции в свете современных рекомендаций: позиция лерканидипина
Почки являются органом-мишенью при АГ, но могут быть и причиной развития АГ. В результате почки остаются объектом внимания специалистов кардиологического профиля с целью ранней диагностики, профилактики и лечения хронических неинфекционных заболеваний.
Стратегия кардионефропротекции, занимая одно из лидирующих мест в современной мировой кардиологии, имеет четкие позиции и отражена в Национальных рекомендациях по сердечно-сосудистому риску и ХБП (2014), а также в Национальных и Европейских рекомендациях по АГ (2013) [6, 10].
Строгий контроль целевого уровня артериального давления (АД), снижение риска ССО и предотвращение почечной недостаточности при обоснованном своевременном и адекватном медикаментозном лечении (с учетом патофизиологических особенностей) служат основным принципом предотвращения поражения органов-мишеней и ренопротекции при АГ [6–8].
Таким образом, согласно Европейским и Национальным рекомендациям по диагностике и лечению АГ, в настоящее время выделяют следующие классы антигипертензивных препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), диуретики, блокаторы медленных кальциевых каналов (БКК), β-адреноблокаторы (БАБ) [10, 11]. При этом показано что, выбор определенной группы антигипертензивных препаратов зависит от конкретной клинической ситуации [6].
Особое значение в Европейских рекомендациях отводится раннему выявлению и профилактике поражения органов-мишеней, в частности, в связи с высокой распространенностью, сопоставимой с таковой при ишемической болезни, поражения почек.
Согласно современным представлениям о патофизиологических особенностях кардиоренальных взаимодействий, ведение пациентов с атеросклеротическим стенозом почечных артерий должно быть направлено прежде всего на контроль уровня АГ, уменьшение скорости прогрессирования почечной дисфункции, замедление активности атеросклеротических процессов, улучшение прогноза. С данной целью в состав комбинированной терапии лиц с наличием атеросклероза при АГ при сопутствующем заболевании почек должны быть включены препараты групп БКК и статины, замедляющие прогрессирование атеросклероза и атерокальциноза и способствующие эффективной нефропротекции [6, 7, 10].
Результаты крупных рандомизированных исследований последних лет (LEAD, COHORT, ALLHAT, INSIGHT, INVEST, ASCOT, VALUE, NORDIL) доказали высокую эффективность и безопасность применения препаратов группы БКК в контроле АД, а также их выраженное нефропротективное действие на отдельных пациентов как с АГ, так и имеющих в анамнезе коморбидные заболевания (например, АГ в сочетании с сахарным диабетом) [12–20].
В литературе имеются доказанные данные о способности препаратов группы БКК угнетать метаболизм и пролиферацию клеток мезангия, тем самым замедляя темп прогрессирования почечной недостаточности, а также уменьшать гипертрофию почек.
Все БКК делятся на три основные группы: фенилалкиламины (верапамил), бензотиазепины (дилтиазем), дигидропиридиновые БКК. Последняя группа (дигидропириновые БКК) включает препараты трех поколений: первого (нифедипин), второго (подгруппа А – препараты замедленного высвобождения: нифедипин, фелодипин; подгруппа Б – фелодипин, нисолдипин, исрадипин, нимодипин) и третьего (амлодипин, лацидипин, лерканидипин, S-амлодипин) поколений, обладающие наибольшим преимуществом перед предыдущими лекарственными средствами [21].
Современные представления о нефропротективном эффекте БКК занимают неоднозначную позицию, имея определенные различия и особенности подгрупп и поколений [21]. БКК дигидропиридиновой группы расширяют в основном приводящую артериолу почечных клубочков, приводя к повышению внутриклубочкового давления и прогрессированию нефроангиосклероза. При изучении фармакологических и патофизиологических особенностей второй группы БКК доказано, что нефропротективные свойства в большей степени присущи недигидропиридиновым препаратам (фенилалкиламины – верапамил, бензотиазепины – дилтиазем). Однако данные препараты имеют определенные ограничения в сфере их применения лицами с АГ, т.к. имеют прямое влияние на сократимость и проводимость сердца и способствуют уменьшению частоты сердечных сокращений (ЧСС) [21].
Из вышеперечисленных препаратов группы БКК лидирующие позиции в отношении ренопротекции при лечении АГ отводятся лерканидипину. Как известно, повышение системного АД способствует нарушению внутриклубочковой гемодинамики и повреждению почечной мембраны, что приводит к микроальбуминурии (МАУ) вследствие трансмембранной белковой диффузии. Нефропротективный эффект лерканидипина обусловлен способностью воздействия как на афферентную, так и на эфферентную артериолу почек, благодаря чему происходит увеличение почечного кровотока, а также быстрое падение внутриклубочкового давления и снижение экскреции альбумина [22]. Данный ренопротективный механизм препарата доказан в ходе ряда проведенных исследований (DIAL, ZAFRA и др.) пациентов с АГ и хронической почечной недостаточностью (ХПН) [23–25].
Так, высокую клиническую эффективность нефропротективного эффекта отразило исследование DIAL (Diabete, Ipertensione, Albuminuria, Lercanidipina), в котором сравнивалось влияние рамиприла и лерканидипина на состояние почек 277 больных АГ и сахарным диабетом 2 типа. Пациентов с АГ 1-й и 2-й степеней и МАУ рандомизировали для лечения лерканидипином (суточная доза – 10–20 мг) или рамиприлом (суточная доза – 5–10 мг) в течение года. Во время лечения осуществлялся клинический и лабораторный контроль самочувствия, динамики и показателей АД, а также уровня МАУ. При анализе полученных данных и показателей через год проводимой терапии в обеих группах оказалось достоверным снижение цифр АД при лечении как рамиприлом, так и лерканидипином и достоверно не различалось между обследуемыми группами. Было показано достоверное (p<0,05) уменьшение скорости экскреции альбуминов в группе лиц, принимавших лерканидипин (17,4±65 мкг/мин), а также в группе лиц, принимавших рамиприл (19,7±52,5 мкг/мин). При этом обращает на себя внимание более выраженное снижение экскреции альбуминов у пациентов группы лерканидипина. Анализ динамики альбуминурии достоверных различий между группами не дал [23].
N.R. Robles и соавт. в 2010 г. опубликовали исследование, в котором показали эффективность комбинированной антигипертензивной терапии, включившей лерканидипин, больных ХБП в отношении нефропротекции и контроля АД. В исследовании принимали участие 69 пациентов с АГ и ХБП, имеющих протеинурию более 50 мг/сут.
Исходно все обследуемые лица с целью контроля уровня АД получали препараты группы ингибиторов АПФ или сартанов, однако показатели АД превышали 130/80 мм рт.ст. При недостигнутых целевых уровнях АД к терапии был добавлен лерканидипин в дозе 20 мг/сут. На фоне комбинированной антигипертензивной терапии отмечено достоверное снижение систолического АД (p<0,05). Мониторинг оценки степени протеинурии, а также клиренса креатинина на основе измерения суточного диуреза проводился через 1, 3 и 6 месяцев лечения. Было отмечено, что 42,5% больных достигли целевой уровень АД, а у оставшихся 58,8% пациентов отмечено снижение АД ниже 140/90 мм рт.ст. Достоверных данных по снижению уровня креатинина в крови и клиренса креатинина на фоне терапии получено не было. При этом значимый нефропротективный эффект в виде снижения протеинурии был отмечен через месяц терапии на 23%, через 3 – на 37%, через 6 месяцев лечения – на 33%. Авторы также отметили достоверное снижение показателей липидограммы (уровня общего холестерина и триглицеридов) [26].
Аналогичные данные по положительным эффектам в виде ренопротекции и целевого контроля уровня АД у лиц с ХПН были получены и опубликованы в исследовании ZAFRA. Включенные лица с АГ и ХПН при уровне креатинина в крови более 1,4 мг/дл, а также клиренсе креатинина менее 70 мл/мин, согласно протоколу исследования, вначале получали терапию ингибитором АПФ и БРА. При этом больными нефропатией целевой уровень АД не был достигнут, для чего к лечению был добавлен лерканидипин в течение 6 месяцев. Авторы оценивали влияние терапии на степень снижения, достижение целевых цифр АД и функциональное состояние почек. Через 6 месяцев комбинированной терапии более половины (58,1%) всех лиц достигли уровня АД 130/85 мм рт.ст., также было отмечено достоверное увеличение клиренса креатинина: с 41,8±16,0 мл/мин в начале исследования до 45,8±18,0 в конце исследования (p=0,019), снижение уровня общего холестерина [24].
C. Topal и соавт. в течение 8 недель оценивали безопасность и эффективность применения БКК и БАБ – лерканидипина и карведилола – лицами с терминальной стадией ХПН. В ходе проводимой терапии у лиц, включенных в исследование, контролировали уровень АД, биохимические показатели – уровни глюкозы, креатинина, общего белка, общего холестерина, триглицеридов, а также уровень калия крови. По завершении исследования достоверных данных по гипотензивному эффекту обоих препаратов получено не было, как и по динамике основных биохимических параметров. При этом наблюдалось достоверное увеличение уровня калия на фоне лечения БАБ карведилолом в конце лечения, что является диагностическим показателем и маркером усугубления функционального состояния почек [25].
Такое системное заболевание, как атеросклероз на фоне АГ, поражая почечные артерии, с возрастом неизбежно приводит к ишемической нефропатии (ишемической болезни почек) и ХПН. С учетом вышеописанных патофизиологических особенностей течения АГ при стенозе почечных артерий в состав комбинированной терапии, согласно Национальным и Европейским рекомендациям, должны быть включены препараты групп БКК и статины [6, 7, 10, 27].
Лерканидипин, неоднократно доказавший свое достоверное снижение уровня АД до целевых значений [12–20, 23–26], а также гиполипидемический эффект (снижение уровня общего холестерина и триглицеридов) [24, 26], также может значимо улучшать функцию почек у лиц со стенозом почечных артерий, подвергшихся оперативному вмешательству [28].
Завершившие в 2015 г. исследование M.I. Peng и соавт. подтвердили выраженный нефропротективный эффект лерканидипина в отношении пациентов с резистентной АГ и ишемической нефропатией, перенесших оперативное лечение по поводу атеросклеротического стеноза почечной артерии. Было проведено проспективное единоцентровое когортное исследование, включившее 55 пациентов в возрастном диапазоне 30–75 лет, перенесших пластику почечных артерий по поводу выраженного атеросклеротического поражения (более 60%). После оперативного вмешательства все лица регулярно получали лерканидипин в суточной дозе 10–20 мг.
Последующие визиты проводились через 3 и 6 месяцев после операции. Оценка почечной функции включала определение уровня креатинина сыворотки крови, СКФ, клинического уровня АД, 24-часовое суточное мониторирование АД, определение скорости пульсовой волны, 24-часовую экскрецию белка в моче (суточную протеинурию). Через 3 месяца достоверных статистических данных по СКФ и объему суточной протеинурии по сравнению с исходными данными получено не было. Достоверные и клинически значимые нефропротективные эффекты были отмечены спустя 6 месяцев регулярного приема лерканидипина: существенный рост СКФ (78±23 против 71±21мл/мин/1,73 м2; р=0,021 при начале терапии), значительное снижение суточной протеинурии (0,02 против 0,03 г; р=0,042).
В конце периода наблюдения уменьшилась потребность в приеме высоких доз антигипертензивных препаратов в связи с улучшением профиля АД (достоверно снизилось клиническое систолическое АД, диастолическое АД и их средние значения за сутки). Было отмечено уменьшение скорости пульсовой волны. По завершении исследования не было отмечено ни одного из следующих неблагоприятных событий: смерть, гемодиализ, инфаркт миокарда или мозговой инсульт [28].
Заключение
Выраженные нефропротективный, антигипертензивный, а также гиполипидемический эффекты лерканидипина при его высокой безопасности применения, подтвержденные в ряде клинических исследований с участием пациентов с ХПН, ХБП и послеоперативным стенозом почечных артерий, позволяют рассматривать данный препарат как предпочтительный для ренопропротекции при контроле АД в отношении лиц как среднего возраста, так и пожилых пациентов с проявлениями выраженного атеросклероза.
