ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Кардиоренальная концепция и современные позиции нефропропротекции лерканидипина

Н.П. Лямина, А.В. Наливаева

ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава РФ, Саратов
Обсуждается проблема нефропротекции у больных артериальной гипертензией с поражением почек (кардиоренальным синдромом). Выраженные нефропротективный, антигипертензивный, а также гиполипидемический эффекты лерканидипина при его высокой безопасности применения, подтвержденные в ряде клинических исследований, позволяют рассматривать данный препарат как предпочтительный для ренопропротекции при контроле артериального давления как у лиц среднего возраста, так и у пожилых пациентов с проявлениями выраженного атеросклероза.

Ключевые слова

кардиоренальный синдром
артериальная гипертензия
хроническая болезнь почек
стеноз почечной артерии
нефропротекция
лерканидипин

Концепция кардиоренальных взаимодействий с позиции современного мирового сообщества

Поражение почек у пациентов с артериальной гипертензией (АГ), а также доказанная достоверная двусторонняя связь риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) с почечной патологией, концепция кардиоренального синдрома [1, 2] обусловливают необходимость пристального внимания специалистов кардиологического профиля к данной проблеме.

Согласно заявлению рабочей группы ADQI (Acute Dialysis Quality Initiative) 7-й конференции 2010 г. (Workgroup statements from the 7th ADQI Consensus Conferen), выделены подтипы кардиоренального синдрома [3].

Общим термином «кардиоренальный синдром» авторы рабочей группы подчеркивают тот факт, что существует несколько его типов, клинически легко узнаваемых и представляющих собой конкретные виды взаимодействия между сердцем и почками, с учетом необходимости указания двунаправленности данного процесса, приводящего к увеличению смертности, заболеваемости, а также сложности и стоимости медицинской помощи [4, 5].

По данным ряда многочисленных крупномасштабных исследований (ACCOMPLISH, ADVANCE, ALTITUDE и др.), распространенность хронической болезни почек (ХБП) достигает до 20% среди населения [6]. Концепция ХБП в современном медицинском мировом сообществе получила широкое признание в связи с высокой распространенностью данной патологии среди разных категорий лиц и ее социальным характером: более чем у трети больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН), у 36% лиц старше 60 лет, а также у ряда лиц трудоспособного возраста выявляется снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и снижение функции почек [7]. Повреждение почечной ткани, сопряженное с высоким риском развития ССО, требует использования высокозатратных методов заместительной почечной терапии, в терминальной стадии ХБП – диализа и трансплантации почки [8].

Немаловажную этиологическую роль занимает стеноз почечной артерии, вызывающий два синдрома – артериальную гипертензию (АГ) и ишемическую нефропатию (ишемическую болезнь почек). Сужение почечной артерии может быть обусловлено такими заболеваниями, как атеросклероз (занимающий лидирующие позиции и встречающийся в 90% случаев), фибромускулярная дисплазия, васкулиты, воспаление при аортоартериите Такаясу, нейрофиброматоз, врожденная патология ренальных сосудов, а также приобретенная сосудистая патология при воздействии радиации [9].

Как было сказано выше, атеросклеротический стеноз почечных артерий является наиболее частой причиной прогрессирующего заболевания почек, запускающего патологический рено-кардиальный каскад. В связи с этим атеросклеротическое поражение сосудов почек следует рассматривать как важный и агрессивный фактор риска сердечно-сосудистой патологии, а также смертности.

Стратегия и тактика кардионефропротекции в свете современных рекомендаций: позиция лерканидипина

Почки являются органом-мишенью при АГ, но могут быть и причиной развития АГ. В результате почки остаются объектом внимания специалистов кардиологического профиля с целью ранней диагностики, профилактики и лечения хронических неинфекционных заболеваний.

Стратегия кардионефропротекции, занимая одно из лидирующих мест в современной мировой кардиологии, имеет четкие позиции и отражена в Национальных рекомендациях по сердечно-сосудистому риску и ХБП (2014), а также в Национальных и Европейских рекомендациях по АГ (2013) [6, 10].

Строгий контроль целевого уровня артериального давления (АД), снижение риска ССО и предотвращение почечной недостаточности при обоснованном своевременном и адекватном медикаментозном лечении (с учетом патофизиологических особенностей) служат основным принципом предотвращения поражения органов-мишеней и ренопротекции при АГ [6–8].

Таким образом, согласно Европейским и Национальным рекомендациям по диагностике и лечению АГ, в настоящее время выделяют следующие классы антигипертензивных препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), диуретики, блокаторы медленных кальциевых каналов (БКК), β-адреноблокаторы (БАБ) [10, 11]. При этом показано что, выбор определенной группы антигипертензивных препаратов зависит от конкретной клинической ситуации [6].

Особое значение в Европейских рекомендациях отводится раннему выявлению и профилактике поражения органов-мишеней, в частности, в связи с высокой распространенностью, сопоставимой с таковой при ишемической болезни, поражения почек.

Согласно современным представлениям о патофизиологических особенностях кардиоренальных взаимодействий, ведение пациентов с атеросклеротическим стенозом почечных артерий должно быть направлено прежде всего на контроль уровня АГ, уменьшение скорости прогрессирования почечной дисфункции, замедление активности атеросклеротических процессов, улучшение прогноза. С данной целью в состав комбинированной терапии лиц с наличием атеросклероза при АГ при сопутствующем заболевании почек должны быть включены препараты групп БКК и статины, замедляющие прогрессирование атеросклероза и атерокальциноза и способствующие эффективной нефропротекции [6, 7, 10].

Результаты крупных рандомизированных исследований последних лет (LEAD, COHORT, ALLHAT, INSIGHT, INVEST, ASCOT, VALUE, NORDIL) доказали высокую эффективность и безопасность применения препаратов группы БКК в контроле АД, а также их выраженное нефропротективное действие на отдельных пациентов как с АГ, так и имеющих в анамнезе коморбидные заболевания (например, АГ в сочетании с сахарным диабетом) [12–20].

В литературе имеются доказанные данные о способности препаратов группы БКК угнетать метаболизм и пролиферацию клеток мезангия, тем самым замедляя темп прогрессирования почечной недостаточности, а также уменьшать гипертрофию почек.

Все БКК делятся на три основные группы: фенилалкиламины (верапамил), бензотиазепины (дилтиазем), дигидропиридиновые БКК. Последняя группа (дигидропириновые БКК) включает препараты трех поколений: первого (нифедипин), второго (подгруппа А – препараты замедленного высвобождения: нифедипин, фелодипин; подгруппа Б – фелодипин, нисолдипин, исрадипин, нимодипин) и третьего (амлодипин, лацидипин, лерканидипин, S-амлодипин) поколений, обладающие наибольшим преимуществом перед предыдущими лекарственными средствами [21].

Современные представления о нефропротективном эффекте БКК занимают неоднозначную позицию, имея определенные различия и особенности подгрупп и поколений [21]. БКК дигидропиридиновой группы расширяют в основном приводящую артериолу почечных клубочков, приводя к повышению внутриклубочкового давления и прогрессированию нефроангиосклероза. При изучении фармакологических и патофизиологических особенностей второй группы БКК доказано, что нефропротективные свойства в большей степени присущи недигидропиридиновым препаратам (фенилалкиламины – верапамил, бензотиазепины – дилтиазем). Однако данные препараты имеют определенные ограничения в сфере их применения лицами с АГ, т.к. имеют прямое влияние на сократимость и проводимость сердца и способствуют уменьшению частоты сердечных сокращений (ЧСС) [21].

Из вышеперечисленных препаратов группы БКК лидирующие позиции в отношении ренопротекции при лечении АГ отводятся лерканидипину. Как известно, повышение системного АД способствует нарушению внутриклубочковой гемодинамики и повреждению почечной мембраны, что приводит к микроальбуминурии (МАУ) вследствие трансмембранной белковой диффузии. Нефропротективный эффект лерканидипина обусловлен способностью воздействия как на афферентную, так и на эфферентную артериолу почек, благодаря чему происходит увеличение почечного кровотока, а также быстрое падение внутриклубочкового давления и снижение экскреции альбумина [22]. Данный ренопротективный механизм препарата доказан в ходе ряда проведенных исследований (DIAL, ZAFRA и др.) пациентов с АГ и хронической почечной недостаточностью (ХПН) [23–25].

Так, высокую клиническую эффективность нефропротективного эффекта отразило исследование DIAL (Diabete, Ipertensione, Albuminuria, Lercanidipina), в котором сравнивалось влияние рамиприла и лерканидипина на состояние почек 277 больных АГ и сахарным диабетом 2 типа. Пациентов с АГ 1-й и 2-й степеней и МАУ рандомизировали для лечения лерканидипином (суточная доза – 10–20 мг) или рамиприлом (суточная доза – 5–10 мг) в течение года. Во время лечения осуществлялся клинический и лабораторный контроль самочувствия, динамики и показателей АД, а также уровня МАУ. При анализе полученных данных и показателей через год проводимой терапии в обеих группах оказалось достоверным снижение цифр АД при лечении как рамиприлом, так и лерканидипином и достоверно не различалось между обследуемыми группами. Было показано достоверное (p<0,05) уменьшение скорости экскреции альбуминов в группе лиц, принимавших лерканидипин (17,4±65 мкг/мин), а также в группе лиц, принимавших рамиприл (19,7±52,5 мкг/мин). При этом обращает на себя внимание более выраженное снижение экскреции альбуминов у пациентов группы лерканидипина. Анализ динамики альбуминурии достоверных различий между группами не дал [23].

N.R. Robles и соавт. в 2010 г. опубликовали исследование, в котором показали эффективность комбинированной антигипертензивной терапии, включившей лерканидипин, больных ХБП в отношении нефропротекции и контроля АД. В исследовании принимали участие 69 пациентов с АГ и ХБП, имеющих протеинурию более 50 мг/сут.

Исходно все обследуемые лица с целью контроля уровня АД получали препараты группы ингибиторов АПФ или сартанов, однако показатели АД превышали 130/80 мм рт.ст. При недостигнутых целевых уровнях АД к терапии был добавлен лерканидипин в дозе 20 мг/сут. На фоне комбинированной антигипертензивной терапии отмечено достоверное снижение систолического АД (p<0,05). Мониторинг оценки степени протеинурии, а также клиренса креатинина на основе измерения суточного диуреза проводился через 1, 3 и 6 месяцев лечения. Было отмечено, что 42,5% больных достигли целевой уровень АД, а у оставшихся 58,8% пациентов отмечено снижение АД ниже 140/90 мм рт.ст. Достоверных данных по снижению уровня креатинина в крови и клиренса креатинина на фоне терапии получено не было. При этом значимый нефропротективный эффект в виде снижения протеинурии был отмечен через месяц терапии на 23%, через 3 – на 37%, через 6 месяцев лечения – на 33%. Авторы также отметили достоверное снижение показателей липидограммы (уровня общего холестерина и триглицеридов) [26].

Аналогичные данные по положительным эффектам в виде ренопротекции и целевого контроля уровня АД у лиц с ХПН были получены и опубликованы в исследовании ZAFRA. Включенные лица с АГ и ХПН при уровне креатинина в крови более 1,4 мг/дл, а также клиренсе креатинина менее 70 мл/мин, согласно протоколу исследования, вначале получали терапию ингибитором АПФ и БРА. При этом больными нефропатией целевой уровень АД не был достигнут, для чего к лечению был добавлен лерканидипин в течение 6 месяцев. Авторы оценивали влияние терапии на степень снижения, достижение целевых цифр АД и функциональное состояние почек. Через 6 месяцев комбинированной терапии более половины (58,1%) всех лиц достигли уровня АД 130/85 мм рт.ст., также было отмечено достоверное увеличение клиренса креатинина: с 41,8±16,0 мл/мин в начале исследования до 45,8±18,0 в конце исследования (p=0,019), снижение уровня общего холестерина [24].

C. Topal и соавт. в течение 8 недель оценивали безопасность и эффективность применения БКК и БАБ – лерканидипина и карведилола – лицами с терминальной стадией ХПН. В ходе проводимой терапии у лиц, включенных в исследование, контролировали уровень АД, биохимические показатели – уровни глюкозы, креатинина, общего белка, общего холестерина, триглицеридов, а также уровень калия крови. По завершении исследования достоверных данных по гипотензивному эффекту обоих препаратов получено не было, как и по динамике основных биохимических параметров. При этом наблюдалось достоверное увеличение уровня калия на фоне лечения БАБ карведилолом в конце лечения, что является диагностическим показателем и маркером усугубления функционального состояния почек [25].

Такое системное заболевание, как атеросклероз на фоне АГ, поражая почечные артерии, с возрастом неизбежно приводит к ишемической нефропатии (ишемической болезни почек) и ХПН. С учетом вышеописанных патофизиологических особенностей течения АГ при стенозе почечных артерий в состав комбинированной терапии, согласно Национальным и Европейским рекомендациям, должны быть включены препараты групп БКК и статины [6, 7, 10, 27].

Лерканидипин, неоднократно доказавший свое достоверное снижение уровня АД до целевых значений [12–20, 23–26], а также гиполипидемический эффект (снижение уровня общего холестерина и триглицеридов) [24, 26], также может значимо улучшать функцию почек у лиц со стенозом почечных артерий, подвергшихся оперативному вмешательству [28].

Завершившие в 2015 г. исследование M.I. Peng и соавт. подтвердили выраженный нефропротективный эффект лерканидипина в отношении пациентов с резистентной АГ и ишемической нефропатией, перенесших оперативное лечение по поводу атеросклеротического стеноза почечной артерии. Было проведено проспективное единоцентровое когортное исследование, включившее 55 пациентов в возрастном диапазоне 30–75 лет, перенесших пластику почечных артерий по поводу выраженного атеросклеротического поражения (более 60%). После оперативного вмешательства все лица регулярно получали лерканидипин в суточной дозе 10–20 мг.

Последующие визиты проводились через 3 и 6 месяцев после операции. Оценка почечной функции включала определение уровня креатинина сыворотки крови, СКФ, клинического уровня АД, 24-часовое суточное мониторирование АД, определение скорости пульсовой волны, 24-часовую экскрецию белка в моче (суточную протеинурию). Через 3 месяца достоверных статистических данных по СКФ и объему суточной протеинурии по сравнению с исходными данными получено не было. Достоверные и клинически значимые нефропротективные эффекты были отмечены спустя 6 месяцев регулярного приема лерканидипина: существенный рост СКФ (78±23 против 71±21мл/мин/1,73 м2; р=0,021 при начале терапии), значительное снижение суточной протеинурии (0,02 против 0,03 г; р=0,042).

В конце периода наблюдения уменьшилась потребность в приеме высоких доз антигипертензивных препаратов в связи с улучшением профиля АД (достоверно снизилось клиническое систолическое АД, диастолическое АД и их средние значения за сутки). Было отмечено уменьшение скорости пульсовой волны. По завершении исследования не было отмечено ни одного из следующих неблагоприятных событий: смерть, гемодиализ, инфаркт миокарда или мозговой инсульт [28].

Заключение

Выраженные нефропротективный, антигипертензивный, а также гиполипидемический эффекты лерканидипина при его высокой безопасности применения, подтвержденные в ряде клинических исследований с участием пациентов с ХПН, ХБП и послеоперативным стенозом почечных артерий, позволяют рассматривать данный препарат как предпочтительный для ренопропротекции при контроле АД в отношении лиц как среднего возраста, так и пожилых пациентов с проявлениями выраженного атеросклероза.

Список литературы

  1. Ronco С., Cullough P., Anker S.D., et al. Cardio-renal syndromes: report from the consensus conference of the Acute Dialysis Quality Initiative. Europ. Heart J. 2010;31:703–11.
  2. Мухин Н.А., Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. и др. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек. Терапевт. арх. 2004;(6):39–46.
  3. House A.A., Anand I., Bellomo R. Definition and classification of Cardio-Renal Syndromes: workgroup statements from the 7th ADQI Consensus Conference. Nephrol. Dial. Transplant. 201;25(5):1416–20.
  4. Heywood J.T. The cardiorenal syndrome: lessons from the ADHERE database and treatment options. Heart. Fail. Rev. 2004;9:195–201.
  5. Forman D.E., Butler J., Wang Y., Abraham W.T., O’Connor C.M., Gottlieb S.S., Loh E., Massie B.M., Rich M.W., Stevenson L.W., Young J.B., Krumholz H.M. Incidence, predictors at admission, and impact of worsening renal function among patients hospitalized with heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2004;43:61–7.
  6. Национальные рекомендации: Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардионефропротекции. Российский кардиологический журнал. 2014;8(112):7–37.
  7. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. Смирнов А.В и члены рабочей группы. СПб., 2012. 51 с.
  8. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г. и др. Эпидемиология и социально-экономические аспекты хронической болезни почек. Нефрология. 2006;10(1):7–13.
  9. Lao D., Parasher P.S., Cho K.C., Yeghiazarians Y. Atherosclerotic Renal Artery Stenosis – Diagnosis and Treatment. Mayo Clin. Proc. 2011;86(7):649–57.
  10. Рекомендации по лечению артериальной гипертензии ESH/ESC 2013: рабочая группа по лечению артериальной гипертензии Европейского Общества Гипертонии (European society of hypertension, ESH) и Европейского общества кардиологов (European society of Cardiology, ESC). Росс. кардиол. журн. 2014;1(105):7–94.
  11. Чазова И.Е., Ощепкова Е.В., Жернакова Ю.В. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Клинические рекомендации. М., 2013.
  12. Romito R., Pancini M., Francesco P.F., et al. Comparative effect of Lercanidipine Felodipine and Nifedipine GITS on blood pressure and heart rate in patient with mild and moderate arterial hypertension. The Lercanidine in adults (LEAD) study. JCN. 2003;4(5):249–53.
  13. Agrawal R., Marx A., Haller Y. Efficiency and safety of lercanipine versus hydrochlorothiazide as add on to enalapril in diabetic population with uncontrolled hypertension. J. Hypertens. 2006;24(1):185–92.
  14. Zancetti A. Emerging data on calcium channel blockers: the COHORT study. Clin. Cardiol. 2003;26(Supple. 2)II:17–20.
  15. Brown M.J., Palmer C.R., Castaigne A., de Leeuw P.W., Mancia G., Rosenthal T., Ruilope L.M. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet. 2000;356:366–72.
  16. The ALLHAT officers and coordinators for the ALLHAT Collaborative research group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981–97.
  17. Pepine C.J., Handberg E.M., Cooper-Dehoff R.M., Marks R.G., Kowey P., Messerli F.H., Mancia G., Cangiano J.L., Garcia-Barreto D., Keltai M., Erdine S., Bristol H.A., Kolb H.R., Bakris G.L., Cohen J.D., Parmley W.W. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil–Trandolapril Study (INVEST), a randomized controlled trial. JAMA. 2003;290:2805–16.
  18. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M., et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with valsartan – or amlodipine – based regimens: VALUE, a randomised trial. Lancet. 2004;363:366–72.
  19. Dalhöf B., Sever P.S., Poulter N.R., et al. Prevention of cardiovascular events with antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendrofluazide as required, in Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet. 2005;366:895–906.
  20. Hansson L., Hedner T., Lund-Johansen P., Kjeldsen S.E., Lindholm L.H., Syvertsen J.O., Lanke J., de Faire U., Dahlöf B., Karlberg B.E. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and β-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet. 2000;356:359–65.
  21. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. Изд. 4-е. М., 2008.
  22. Borghi C. Lercanidipine in hypertension. Vasc. Health Risk Manag. 2005;1(3):173–82.
  23. Vestra M.D., Pozza G., Mosca A., Grazioli V., Lapolla A., Fioretto P., Crepaldi G. Effect of lercanidipine compared with ramipril on albumin rate in hypertensive Type 2 diabetic with microalbuminuria: DIAL Study (Diabete, Ipertensione, Albuminuria, Lercanidipina). Diab. Nutr. Metab. 2004;17: 259–66.
  24. Robles N.R., Ocon J., Gomez C.F., Manjon M., Pastor L., Herrera J., Villatoro J., Calls J., Torrijos J., Rodriguez V.I., Rodriguez M.M., Mendez M.L., Morey A., Martinez F.I., Marco J., Liebana A., Rincon B., Tornero F. Lercanidipine in chronic renal failure patients: The ZAFRA Study. Renal Failure. 2005;27:73–80.
  25. Topal C., Erkoc R., Sayarlioglu H. Comparative effects of carvedilol and lercanidipine on ultrafiltration and solute transport in CAPD patients. Renal Failure. 2009;31:446–51.
  26. Robles N.R., Romero B., de Vinuesa E.G. Treatment of proteinuria with lercanidipine associated with renin-angiotensin axis-blocking drugs. Renal Failure. 2010;32:192–97.
  27. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска. Рекомендации комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов и Научного общества нефрологов России. М., 2009. 20 с.
  28. Peng M.I., Jiang X.J., Dong H., Zou Y.B., Zhang H.M., Wu H.Y., Yang Y. Lercanidipine improve renal function in patients with atherosclerotic renal artery stenosis undergoing renal artery intervention? Curr. Med. Res. Opin. 2015;31(1):177–82.

Об авторах / Для корреспонденции

Н.П. Лямина – д.м.н., проф., зам. директора по науке НИИ кардиологии ГБОУ ВПО СГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России, Саратов; e-mail: lyana_n@ mail.ru

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.