Введение
Акромегалия – редкое хроническое заболевание, в 95% случаев вызванное аденомой гипофиза, продуцирующей соматотропин (СТГ), характеризующееся полиорганными нарушениями и приводящее к снижению качества, а также к продолжительности жизни пациентов. Несмотря на постоянное совершенствование методов лечения, летальность больных акромегалией в 2–4 раза превышает данный показатель в популяции [1, 2]. Приблизительно 50% больных, не получающих эффективного лечения, умирают в возрасте до 50 лет. К основной причине повышенной смертности и сокращения продолжительности жизни относятся осложнения, вызванные длительной гиперпродукцией СТГ: сердечно-сосудистая патология, диабет и его осложнения, заболевания органов дыхания, злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта и некоторые другие [3]. Согласно сведениям международных регистров, распространенность акромегалии по обращаемости колеблется в разных странах от 15 до 240 случаев на 1 млн жителей и в большой степени зависит от качества диспансерного обследования, удаленности места проживания от лечебных учреждений, комплаентности пациентов. В Москве она составляет 31, по России – 20,1 случая/млн жителей [4–7]. Цели лечения пациентов с акромегалией: нормализация гормональных показателей, уменьшение объема опухоли, контроль системных осложнений, устранение симптомов заболевания, снижение риска смерти и улучшение качества жизни [3]. Согласно мета-анализу 10 исследований, уровень смертности соответствует общепопуляционному при целевых значениях СТГ ≤2,5 нг/мл (≤1 мкг/л при высокочувствительном методе определения) и нормализаци уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) [8]. Согласно данным международных исследований, достижение биохимического контроля приводит к улучшению качества жизни [9]. Первой линией терапии остается хирургическое лечение, однако его эффективность снижается при больших размерах опухоли [8]. Согласно последнему консенсусу Европейского общества эндокринологов (ноябрь 2014 г.) [11] и Российским клиническим рекомендациям по акромегалии [12], аналоги соматостатина являются препаратом выбора пациентов при невозможности проведения оперативного лечения (при неоперабельной опухоли или наличии противопоказаний к хирургическому вмешательству), отклонении биохимических показателей и наличии симптомов заболевания, но без масс-эффекта опухоли. В настоящее время группа аналогов соматостатина представлена тремя препаратами: ланреотидом, октреотидом и пасиреотидом [13].
В отличие от нативного соматостатина они избирательно связываются с 2-м и 5-м подтипами рецепторов к соматостатину (ланреотид и октреотид), контролирующими секрецию ГР. Аффинитет аналогов соматостатина ко 2-му лиганду в 10 раз выше, чем к 5-му подтипу соматостатиновых рецепторов. При этом клетки СТГ-продуцирующих аденом гипофиза также преимущественно экспрессируют 2-й и 5-й подтипы соматостатиновых рецепторов [14]. Пасиреотид изначально был разработан для лечения АКТГ-секретирующих аденом гипофиза (болезнь Иценко–Кушинга) и обладает преимущественной аффинностью к 1-му, 2, 3 и 5-му подтипам рецептора соматостатина, которые экспрессируются в большей степени в АКТГ-секретирующих опухолях гипофиза. Аналоги соматостатина (ланреотид и октреотид) эффективны в нормализации уровней ИФР-1 и СТГ приблизительно для 55% пациентов с акромегалией [15] и способствуют уменьшению объема аденомы у 25–70% пациентов [3]. Однако в реальной практике данные показатели могут быть ниже из-за неселективной выборки пациентов и влияния других факторов [16]. Согласно российским и международным рекомендациям, в случае отсутствия биохимического контроля и неэффективности стандартных доз аналогов соматостатина возможно увеличение дозы или укорочение интервалов между его введениями [3, 11]. Несмотря на кажущийся очевидным эффект от увеличения дозы препарата, этот вопрос относительно редко освещается в литературе. В апреле 2017 г. опубликованы данные последнего международного исследования, посвященного эффективности и безопасности увеличения дозы/уменьшения интервала между введениями препарата ланреотид [17]. Данная статья посвящена результатам этого и других международных исследований по увеличению дозы аналогов соматостатина и возможности использования новых данных в клинической практике.
Результаты международных исследований
С учетом актуальности проблемы биохимического контроля акромегалии у пациентов, получающих аналоги соматостатина, интерес к возможности увеличения дозы или уменьшения интервала между введениями возник давно. На данный момент при поиске информации в сети PubMED можно найти несколько клинических случаев, литературный обзор и результаты нескольких исследований, посвященных неэффективности стандартной дозировки аналогов соматостатина и путям преодоления этой проблемы [17–21]. Одно из первых исследований по увеличению дозы и частоты инъекций препарата октреотид LAR провел профессор Giustina в 2007–2009 гг. [18]. В исследование были включены пациенты, получавшие до этого стандартные дозировки октреотида 30 мг/28 дней и не имевшие биохимического контроля, т.е. с повышенными показателями ГР и ИФР-1. Пациентам назначался октреотид в дозе 60 мг/28 дней или 30 мг/21 день. Результаты исследования показали, что увеличение частоты инъекций не приводит к нормализации уровня ИФР-1, при том что увеличение стандартной дозы в 2 раза (до 60 мг/28 дней) привело к нормализации показателей у 4 из 11 включенных в исследование пациентов. Существенного изменения в количестве нежелательных явлений отмечено не было. Авторы сделали выводы: увеличение дозы препарата может улучшить биохимические показатели ряда пациентов с акромегалией без биохимического контроля при назначении октреотида в стандартном режиме.
Целью мультицентрового исследования PAOLA стало определение эффективности пасиреотида (в РФ препарат для лечения акромегалии не зарегистрирован) для пациентов с активной акромегалией без биохимического контроля при приеме аналогов соматостатина (октреотид и ланреотид) в стандартном режиме [21]. Следует отметить, что в данном исследовании пациенты получали пасиреотид как в стандартной дозировке 40 мг/28 дней, так и в дозировке 60 мг/28 дней. Контрольная группа пациентов получала октреотид или ланреотид в стандартных дозировках. В результате проведенного исследования нормализация уровня ИФР-1 отмечена у 25% пациентов, получавших пасиреотид в дозе 40 мг/28 дней, и у 26%, получавших его в дозе 60 мг/28 дней. При этом среди самых частых нежелательных явлений отмечены нарушения толерантности к углеводам (33 и 31% соответственно в подгруппах 40 и 60 мг/28 дней) и сахарный диабет (21 и 26% соответственно).
В группе контроля эти показатели составили всего 14% для нарушения толерантности и 8% для сахарного диабета. Авторы исследования считают, что назначение пасиреотида возможно в случаях неадекватного биохимического контроля при приеме стандартных дозировок октреотида или ланреотида, но с постоянным мониторингом гликемического профиля и незамедлительным назначением антидиабетической терапии при повышении уровня глюкозы.
Вопрос о возможном отрицательном влиянии аналогов соматостатина на показатели углеводного обмена остается актуальным, поскольку изначально ведущей проблемой при акромегалии является нарушение углеводного обмена, распространенность которого в старшей возрастной группе достигает 50–60% [22–24]. Так, например, в одной из российских публикаций, посвященной механизмам нарушения углеводного обмена при лечении акромегалии, показано, что развитие нарушений гликемии, в частности сахарного диабета, вследствие применения октреотида достигает 30% [25]. В то же время в недавно опубликованном post hoc-анализе исследования PRIMARYS показано отсутствие негативного влияния на углеводный обмен препарата ланреотид [26].
В апреле 2017 г. коллективом авторов во главе с профессором Giustina были опубликованы результаты исследования по изучению эффективности и безопасности препарата ланреотид при увеличении дозы/частоты инъекций пациентам с ранее неконтролируемой акромегалией получавших ранее стандартную терапию аналогами соматостатина (октреотида 30 мг/28 дней или ланреотида 120 мг/28 дней) [17]. Исследование включило 2 фазы: фазу скрининга (4 недели), в течение которой пациенты получали стандартные дозы препаратов, и основную фазу исследования (24 недели). Во время второй фазы пациенты были разделены на 2 группы: 1-я (группа высокой дозы) получала ланреотид в дозе 180 мг/28 дней, 2-я группа (группа частых инъекций) – ланреотид 120 мг 1 раз в 3 недели. В результате проведенного исследования значимое снижение уровня ИФР-1 наблюдалось только в группе высокой дозы (p=0,03). Снижение уровня ИФР-1 на ≥20% от исходного наблюдалось у 53,3% пациентов группы высокой дозы и у 21,4% – группы высокой частоты инъекций. Нормализация уровня ИФР-1 была отмечена у 27,6% пациентов, при этом в группе высокой дозы этот показатель составил 26,7%, в группе высокой частоты инъекций – 35,7%, к тому же достоверной разницы между группами отмечено не было (p=0,59). Интересно, что нормализация уровня ИФР-1 напрямую зависела от его исходного уровня, особенно это было заметно в группе с высокой частотой инъекций. Так, у всех пациентов этой группы с нормализацией ИФР-1 начальная концентрация его не превышала 1,5 верхних границ нормы (ВГН). Эта корреляция не была выявлена в предыдущем исследовании с октреотидом LAR [18]. Данный показатель позволяет использовать исходную концентрацию ИФР-1 в качестве предиктора выраженности эффекта лечения. Полный биохимический контроль (нормализация ИФР-1 и СТГ <1 мкг/л) был установлен у 3 (10,3%) пациентов. Интересно, что показатели концентрации препарата в крови также коррелировали с показателями ИФР-1. Было показано, что при концентрации ланреотида 6,8 нг/мл на 12-й и 24-й неделях исследования уровень ИФР-1 был ниже 1,2 ВГН в конце исследования. Размеры опухоли за время наблюдения значимо не изменялись, что было отмечено и в предыдущем исследовании с препаратом октреотид LAR.
В общей популяции не было описано негативного влияния увеличения дозы ланреотида на углеводный обмен. По литературным данным, у трети пациентов с исходным нарушением толерантности к глюкозе при повышении дозы/частоты инъекций нормализовался уровень глюкозы в плазме крови, что можно связать с улучшением биохимического контроля акромегалии. Авторы исследования отмечают, что различия в результатах исследований октреотида LAR и ланреотида в группе с высокой частотой инъекций связаны с разным фармакокинетическим профилем препаратов. Интересно, что популяция пациентов в исследовании ланреотида и исследовании PAOLA с пасиреотидом была схожей, а результаты обоих исследований также сопоставимыми. Возможно, это связано с возрастающим влиянием на 5-й подтип рецепторов соматостатина при повышении дозы ланреотида. При этом эскалация дозы ланреотида не оказывает влияния на углеводный обмен в отличие от пасиреотида. Авторы статьи отмечают, что в исследовании с октреотидом доза препарата была увеличена сразу в 2 раза – с 30 до 60 мг, в то время как в исследовании с ланреотидом доза возросла только на 50% – со 120 до 180 мг. Таким образом, с учетом благоприятного профиля безопасности, подтвержденного в исследовании, возможно дальнейшее повышение дозы ланреотида, что позволит дополнительно повысить эффективность и улучшить биохимический контроль.
Данные Московского регистра больных акромегалией
В течение последних 14 лет в Москве при участии сотрудников Эндокринологического диспансера ДЗ Москвы, Эндокринологического научного центра МЗ РФ и кафедры эндокринологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова успешно функционирует регистр больных акромегалией. Ведение регистра пациентов позволяет контролировать результаты терапии, а также получать сведения об эффективности и переносимости проводимого лечения. По состоянию на июль 2017 г. в регистре состоит 551 пациент. Из них 148 (27%) мужчин и 403 (73%) женщины преимущественно старше 50 лет (53%).
Большинство пациентов, включенных в регистр, получают медикаментозную терапию (62%). Из них 88% находятся на терапии аналогами соматостатина, из которых 67% получают ланреотид (Соматулин® Аутожель®) и 33% – октреотид. Среди пациентов, находящихся на терапии ланреотидом, 81% получают его с интервалом 1 раз в 4 недели, 11% – 1 раз в 6 недель и 8% – с интервалом 1 раз в 8 недель. Среди этих больных в состоянии ремиссии находятся 62%. При этом часть пациентов, не достигших целевых показателей ИФР-1 и СТГ, получают препарат с интервалом 1 раз в 6 недель. Вероятно, таким больным можно рекомендовать переход на стандартный режим дозирования 1 раз в 4 недели. Остальным пациентам, получающим ланреотид с кратностью 1 раз в 28 дней и не достигших биохимического контроля, в т.ч. при добавлении к терапии каберголина, возможно назначение высоких доз аналогов соматостатина.
