Болезни современных технологий, или инциденталомы гипофиза (по материалам клинических рекомендаций Endocrine Society)

Безусловно XIX в. - это век невероятно точных кли­нических наблюдений, в то время как наш XX, а особенно XXI в. — это эра высоких технологий, в т. ч. радиологических исследований. Визуализирующие технологии, обла­дающие высокой разрешающей спо­собностью и точностью, дали возмож­ность видеть более четко те анатомиче­ские структуры, которые прежде были спрятаны от нашего глаза. Однако обратной стороной медали стало повы­шение параллельно с этим частоты обнаружения образований, изначально не являвшиеся причиной поиска. Эти находки назвали инциденталомами (от лат. “incidens” или англ. “incident” — случай, случайность, побочное обстоя­тельство). Таким образом, инциденталома — это образование органа, обна­руженное случайно при визуализирую­щей процедуре, которая проводилась по причине, изначально не связанной с дисфункцией данного органа или с подозрением на нее. Стоит отметить, что понятие “инциденталома” может быть применимо к случайной находке в любом органе. Так, в повседневной клинической практике мы часто стал­киваемся с инциденталомами почек, щитовидной железы, печени, надпо­чечников, гипофиза и т. д. Однако наи­больший интерес представляют безу­словно инциденталомы эндокринных желез, поскольку они, во-первых, наи­более часто встречаются, во-вторых, требуют активного изучения их гормо­нальной активности.

Несмотря на то что инциденталомы часто именуются болезнями современ­ных технологий, на самом деле эти находки в большинстве случаев не олицетворяют болезнь. Таким обра­зом, наибольшая трудность для врача заключается в том, чтобы выявить и пролечить небольшой процент паци­ентов с инциденталомами, имеющими значительный риск неблагоприятного исхода из-за гормональной активно­сти, эффекта сдавления или потен­циального роста, если оставить их без лечения. В свою очередь для пациента наличие инциденталомы — это совер­шенно объяснимый и закономерный повод для беспокойства из-за того, что у него есть “опухоль”, которая, наи­более вероятно, не принесет опреде­ленных проблем в будущем, но точно снизит его качество жизни от самой мысли о ней. Таким образом, инциденталомы бросают вызов как врачу, так и пациенту.

Сталкиваясь с инциденталомами, можно наблюдать два принципиаль­ных подхода. С одной стороны, угро­за гипердиагностики и гиперлечения, причем в большинстве случаев хирур­гического. C другой — это бесконечные повторные исследования, обращения к врачам различных специальностей. Это увеличивает финансовые затраты и усиливает беспокойство пациентов, снижая качество их жизни. Нам хоте­лось бы остановиться на обсуждении инциденталом гипофиза.

Как и при других состояниях, в клинической практике имеются раз­нообразные подходы к ведению инциденталом гипофиза. Это касается как случайно выявленных микро-, так и макроинциденталом. Несмотря на то что на сегодняшний момент отсутству­ют данные проспективных рандоми­зированных исследований по основ­ным вопросам наблюдения и лечения инциденталом гипофиза, в 2011 г. Endocrine Society опубликовало кли­нические рекомендации по ведению этого состояния.

Стоит отметить, что в целом реко­мендации имеют низкий уровень дока­зательности (УД) и по многим вопро­сам конечное мнение основывается на клиническом опыте членов эксперт­ной комиссии. Это еще раз нагляд­но демонстрирует необходимость проведения исследований и широких обсуждений различными специали­стами для создания оптимального подхода.

Итак, сталкиваясь с инциденталомой гипофиза, врач должен пони­мать, чем может быть обусловлен риск неблагоприятного исхода.

Существует три основные пробле­мы, связанные:

• с природой образования,
• с гормональной дисфункцией,
• с ростом образования и как след­ствие — с возможным эффектом сдавления близлежащих структур [1—3].

Природа образования

На сегодняшний день, согласно определению, приведенному в Pituitary Incidentaloma: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, под инциденталомой гипофиза понимают обра­зование гипофиза, обнаруженное при проведении визуализирующего иссле­дования по причине, не связанной с его дисфункцией или подозрением на нее [4]. Имеется в виду, что визуали­зация головного мозга была выпол­нена не из-за таких симптомов, как потеря зрения, клинические прояв­ления гипопитуитаризма или гипер­секреции гормонов. Стоит отметить, что инциденталома гипофиза — это собирательное понятие, поскольку включает любое образование в области гипофиза, в т. ч. и кисты [4]. Так как оперативное вмешательство по поводу инциденталом гипофиза выполняется редко, истинная природа образования в большинстве случаев неизвестна. Тем не менее считается, что 90 % слу­чаев — это аденомы гипофиза [5].

Методы визуализации могут быть полезны в дифференциальной диагно­стике гипофизарных аденом и другой патологии турецкого седла. Считается, что магнитно-резонанасная томо­графия (МРТ) для этой цели явля­ется более чувствительным мето­дом, чем компьютерная (КТ) [6, 7]. Менингиомы, метастазы, краниофарингиомы, кисты кармана Ратке, арахноидальные кисты, гипофизиты, абсцессы, аневризмы, гипофизарное кровоизлияние и гиперплазия имеют специфическую картину на МРТ, поэ­тому могут быть дифференцированны от аденомы [8], тогда как опухоли из зародышевых клеток, хондросаркомы, хордомы, ганглиоцитомы, питуицитомы, меланомы и другие опухоли прак­тически не отличимы от аденом [8].

Важность определения хотя бы относительной природы образования, а также возможности МРТ в реализа­ции этой цели выделены в отдельную рекомендацию: в случае, если инциденталома гипофиза была выявлена на КТ головного мозга, необходимо визуализировать образование на МРТ для более точной оценки размера и нативной плотности (УД 1) [4].

Однако МРТ не обладает 100 %-ной точностью в отношении микроинциденталом гипофиза [9]. Так, в исследо­вание Hall были включены 57 пациен­тов с гистологически подтвержденной болезнью Кушинга, из них шестеро имели гипоинтенсивные образования на дооперационной МРТ, которые не соответствовали топическому месту микроаденомы при выполнении опе­рации [10].

Гормональная дисфункция: гиперсекреция гормонов и гипопитуитаризм

Целью гормонального исследования при инциденталоме гипофиза является выявление синдромов гиперсекреции гормонов или гипопитуитаризма. Как известно, гормон-секретирующие опу­холи гипофиза ассоциируются с повы­шенной заболеваемостью и преждев­ременной смертностью [4]. Так, даже в отсутствие некоторых из классических признаков избытка пролактина (галактореи и нарушения менструального цикла у женщин, сниженного либидо или импотенции у мужчин), гиперпролактинемия может вызывать беспло­дие у обоих полов, а также остеопороз [4]. Что касается СТГ (соматотропный гормон)-продуцирующих аденом, то известно, что смертность при акроме­галии в 2—4 раза выше, чем среди насе­ления в целом, — прежде всего из-за сердечно-сосудистых осложнений [4]. Согласно последним данным, даже субклинические формы гиперкортицизма ассоциированы с более высокой частотой встречаемости сахарного диа­бета, гипертензии, ожирения [11].

Таким образом, согласно современ­ным представлениям, у всех пациентов с инциденталомой гипофиза в пер­вую очередь необходимо тщательно собрать анамнез и провести клини­ческое и лабораторное исследование, нацеленное на выявление симптомов гиперсекреции гормонов (УД 1) [4].

У всех пациентов с инциденталомой гипофиза, включая тех, у кого отсутствуют специфические симптомы заболевания, необходимо исключить гиперпролактинемию, акромегалию и гиперкортицизм [4].

Уровень пролактина должен опреде­ляться в каждом случае инциденталомы, о чем свидетельствует высокий УД [4]. Идеально, чтобы у пациен­тов с макроинциденталомой (размер более 10 мм) концентрация пролактина измерялась уже в разведенной (в 10 и 100 раз) сыворотке в избежание hook-эффекта и получения ложно низ­ких результатов [12]. Скрининг гиперпролактинемии оправдан простой диа­гностикой и наличием потенциально успешного медикаментозного лечения агонистами дофамина [4].

Несмотря на то что СТГ- секретирующие клинически асимптоматичные опухоли встречаются редко, рекомендовано исключить акромегалию у пациентов с инциденталомой гипофиза. Обоснованием служит хирургическое излечение при микроаденомах и значительно худший результат лечения при макроаденомах [4]. Скрининг СТГ-секретирующих аденом необходимо проводить посред­ством определения уровня инсулино­подобного фактора роста-1 (ИФР-1). В случаях его повышения необходимо дальнейшее обследование с проведе­нием подтверждающих акромегалию тестов.

Скрининг гиперкортицизма должен быть выполнен пациентам со сле­дующими клиническими симптома­ми: сахарным диабетом, гипертензи­ей, ожирением и остеопорозом [13]. Обследование должно проводиться согласно клиническим рекомендаци­ям по диагностике и ведению син­дрома Кушинга [14]. Иными словами, рутинное определение адренокортикотропного гормона (АКТГ) у пациен­тов с инциденталомой гипофиза не рекомендовано из-за возможности получения высокой доли ложно поло­жительных результатов. Тем не менее на практике некоторые врачи часто определяют концентрацию АКТГ, оправдывая это тем, что малый про­цент инциденталом может быть пред­ставлен клинически “тихими” кортитропиномами [15].

Что касается скрининга на выявле­ние гипопитуитаризма, то, согласно рекомендациям, пациентам с инциденталомой гипофиза вне зависимости от симптомов необходимо проводить клиническое и лабораторное обследо­вания на предмет выявления гипопитуитаризма (УД 1) [4]. Как известно, размер инциденталомы коррелирует с риском развития гипопитуитаризма [4]. Скрининг гипопитуитаризма точно оправдан в случаях макроинциденталом (более 10 мм) и крупных микроинциденталом (размер от 6 до 9 мм). Стоит отметить, что данные о распространенности гипопитуитаризма среди микроинциденталом разного размера отсутствуют. Эксперты счита­ют, что некоторые микроинциденталомы могут вести себя как макроинциденталомы, поэтому рекомендуют про­водить скрининг на гипопитуитаризм в случаях микроинциденталом размером более 6 мм.

Различные подходы используют­ся в качестве первичного обследова­ния на гипопитуитаризм. Некоторые эксперты рекомендуют определение концентрации свободного тироксина (свТ₄), утреннего кортизола плазмы и тестостерона, в то время как дру­гие настаивают также на определении концентрации тиреотропного гормо­на (ТТГ), лютеинизирующего гормо­на (ЛГ), фолликулостимулирую-щего гормона (ФСГ) и ИФР-1 в дополне­ние к уже перечисленным гормонам. Такой широкий набор исследований, по мнению экспертов, предупрежда­ет необходимость повторного забора крови для подтверждения центрально­го генеза недостаточности эндокрин­ных желез. К примеру, низкий уровень гонадотропных гормонов у женщин в постменопаузе подтвердит нали­чие гипопитуитаризма, а у мужчин исключит первичный гипогонадизм в случае, если уровень тестостерона низкий. Соответственно, нормальный или низкий уровень ТТГ будет сви­детельствовать в пользу центрального гипотиреоза в случае низких значений свТ₄. У пременопаузальных женщин гонадная функция может быть оценена посредством сбора анамнеза и объ­ективного осмотра. Если тесты первой линии предполагают наличие гипопитуитаризма, необходимо выполнить дальнейшие стимуляционные тесты.

Эффект сдавления образованием гипофиза близлежащих структур

В силу анатомической близо­сти гипофиза с хиазмой зрительных нервов возможно сдавление последней с развитием зрительных нарушений. Поэтому у всех пациентов с инциденталомой гипофиза, прилегающей или сдавливающей зрительные нервы или хиазму на МРТ, необходимо опреде­лить поля зрения (УД 1) [4].

Показания к оперативному лечению

После того как проведен скрининг на наличие синдромов гиперсекреции гормонов, гипопитуитаризма, уточнен размер, локализация, нативная плот­ность образования и в случае необхо­димости оценены поля зрения, прини­мается решение о дальнейшем ведении пациента.

Принципиально возможны два варианта: это динамическое наблюде­ние и хирургическое лечение.

Показания к хирургическому лече­нию (УД 1):

• дефицит полей зрения, вызванный образованием гипофиза;
• другие нарушения зрения, например офтальмоплегия или неврологиче­ские расстройства из-за компрессии структур образованием гипофиза;
• образование гипофиза прилежит либо сдавливает оптические нервы, хиазму;
• апоплексия гипофиза с нарушением полей зрения;
• подтвержденная гиперсекреция гормонов опухолью (исключение составляет пролактинома).

Как видно, одним из основных показаний к операции являются нару­шения зрения. Согласно мнению экс­пертной комиссии, выполнение опе­рации также необходимо в случае, если образование прилегает к хиазме без нарушения полей зрения, пото­му как риск развития их в будущем остается высоким [4]. Профилактика нарушений зрения, согласно мнению экспертов, является более приоритет­ной по сравнению с потенциальными послеоперационными осложнениями (гипопитуитаризмом, несахарным диа­бетом) и финансовой стороной хирур­гического лечения.

Несмотря на то что рекомендация по поводу оперативного вмешательства при имеющихся нарушениях зрения и неврологических расстройствах из-за компрессии гипофиза новообразова­нием имеет высокий УД (1), принятие решения должно быть строго индиви­дуализированным. В первую очередь необходимо принимать во внимание возраст пациента и т. н. ожидаемое время жизни.

Пожилых пациентов с высоки­ми операционными рисками можно изначально вести консервативно с тщательным динамическим наблю­дением. Несмотря на то что соглас­но опыту экспертов, гипопитуита- ризм как результат операции встре­чается редко, в каждом конкретном случае необходимо рассматривать риск его развития. Особенно это важно в случае с молодыми пациен­тами, заинтересованными в вопросах фертильности.

Кроме того, обязательным усло­вием проведения операции являет­ся наличие опытного нейрохирурга. Успех операции крайне зависим как от мастерства, опыта, числа и объема выполненных операций хирургом, так и от профессионализма всей опера­ционной команды. В случае если при­нято решение в пользу оперативно­го вмешательства, наличие опытного нейрохирурга является обязательным условием.

Пациентам с апоплексией гипофиза и нарушениями зрения также показано оперативное лечение. Если нарушений зрения нет, возможно динамическое наблюдение, т. к. риск развития гипо- питуитаризма непосредственно из-за апоплексии одинаков при любом вари­анте ведения (оперативное вмешатель­ство, консервативное ведение) данной патологии [16].

Кроме вышеперечисленных пока­заний хирургическое лечение может быть рассмотрено для пациентов со следующими состояниями (УД 2):

• клинически значимый рост инциденталомы;
• выпадение эндокринной функции;
• образование расположено близко к хиазме и планируется беременность;
• упорная, неутихающая головная боль.

Как и в случае с другими рекомен­дациями, доказательства за или про­тив оперативного лечения в указанных ситуациях ограниченны.

Под клинически значимым ростом понимается увеличение размеров инциденталомы, грозящее развитием нарушений зрения. Например, увели­чение на 1 мм инциденталомы разме­ром в 5 мм, расположенной интраселлярно, не будет клинически значимо. Однако динамика роста на 1 мм в сто­рону хиазмы инциденталомы размером 3 мм будет считаться клинически зна­чимой. Специфические значения как скорости роста, так и размера инциденталомы, при достижении которых будет точно показано оперативное лечение, не установлены, потому как инциденталомы чаще располагаются интра- или инфраселлярно.

Развитие гипопитуитаризма явля­ется относительным и крайне спор­ным показанием к хирургическому лечению, несмотря на то что в неко­торых исследованиях продемонстри­ровано улучшение течения гипопитуитаризма после операции [17, 18]. В любом случае необходима адекват­ная заместительная терапия выпавших функций. Стоит отметить, что голов­ная боль может как уменьшаться, так и оставаться без изменений после прове­дения трансcфеноидального удаления опухоли. Поэтому данное показание весьма относительно для оперативного лечения.

Наблюдение пациентов в случае, если оперативное лечение не показано

Стоит еще раз упомянуть, что безо­пасность и целесообразность обсужда­емого алгоритма по ведению пациен­тов с инциденталомами гипофиза без показаний к хирургическому лечению проспективно исследованы не были. Поэтому доказательства в пользу его использования основаны на клиниче­ском опыте членов экспертной комис­сии, разработавших клинические рекомендации.

Итак, пациентам, которым не пока­зано хирургическое лечение по поводу инциденталомы, необходимы следую­щие наблюдения:

• повторное МРТ через 6 месяцев в случае макроинциденталомы и через 12 месяцев при микроинциденталомах (УД 1);
• пациентам, у которых нет динамики роста опухоли, рекомендовано прове­дение МРТ: макроинциденталомы — ежегодно в течение 3 лет, микроинциденталомы — каждые 1—2 года в течение 3 лет с дальнейшим сниже­нием частоты обследования (УД 2);
• исследование полей зрения в случае, если инциденталома выросла в раз­мерах и стала прилегать или сдав­ливать хиазму, зрительные нервы по данным МРТ (УД 1); в других случаях расположения инциденталомы и в отсутствие появления новых симптомов у пациентов, наблюдение которых осуществляется по МРТ, определение полей зрения не пока­зано (УД 2);
• клиническое и биохимическое исследование на предмет гипопитуитаризма через 6 месяцев после первичного исследования и далее ежегодно пациентов с макроинциденталомой (УД 1). Предполагается, что пациентам с микроинциденталомой при стабильной клинической картине и отсутствии изменения размеров образования, согласно результатам МРТ, исследования на предмет выявления гипопитуитаризма не показаны (УД 2).

Более частое проведение МРТ в слу­чае с макроинциденталомами обуслов­лено тем, что, несмотря на типично медленный рост большинства инциденталом, некоторые могут значитель­но увеличиваться в размерах. Так как истинная пролиферативная способ­ность образований не известна, реко­мендовано динамическое наблюдение. После 3-летнего периода наблюдения возможно проведение МРТ 1 раз в два года в течение 6 лет с последующим снижением частоты исследования, если образование не угрожает здоро­вью пациента. В любом случае план долгосрочного наблюдения необходи­мо обсуждать с пациентом, а также соотносить риск вреда здоровью от инциденталомы и продолжающегося проведения исследований.

Что касается клинического и биохи­мического исследования для выявле­ния гипопитуитаризма, то необходимо внести пояснения. Согласно мнению экспертов, если новых симптомов не появилось, динамика роста, по данным МРТ, отсутствует, необходимости в диагностике гипопитуитаризма нет, т.к. при росте инциденталомы, как пра­вило, развивается гипопитуитаризм. Что касается микроинциденталом, то рутинное лабораторное обследование не показано, т. к. случаи развития дисфункции гипофиза крайне редки [4]. Однако мнения экспертов на этот счет разошлись. Некоторые настаива­ют на том, чтобы МРТ и обследова­ние на предмет наличия гипопитуитаризма проводились также в случа­ях микроинциденталом размером более 6 мм.

Медикаментозное лечение

В случае если инциденталома гипо­физа вызывает гиперпролактинемию в результате компрессии гипоталамо-гипофизарного соединения, возможно использование агонистов дофамина. Однако стоит помнить, что уменьше­ние размера опухоли возможно толь­ко в случае пролактиномы. Поэтому, несмотря на потенциальное снижение уровня пролактина в результате тера­пии, в любом случае будет необходимо динамическое наблюдение за размера­ми опухоли.

В последнее время предпринимают­ся попытки медикаментозного лече­ния гормонально неактивных инциденталом, цель которого состоит в уменьшении размеров образования. Однако стоит отметить, что медика­ментозная терапия инциденталом гипофиза не была систематически исследована. Согласно имеющимся данным, применение каберголина или бромокриптина пациентами с рези­дуальной опухолью после операции приводило к уменьшению размеров в 8—45 % случаев [19—21]. При приме­нении аналогов соматостатина в тече­ние года терапии уменьшение разме­ров опухоли было зарегистрировано в 5—25 % случаев, увеличение — в 12, без изменения — в 83 % [22—25]. В любом случае на сегодняшний момент недостаточно данных, чтобы рекомендовать рутинное использо­вание медикаментозной терапии при гормонально неактивных образовани­ях гипофиза [4].

Основные этапы ведения пациентов с инциденталомой гипофиза представ­лены на рисунке.

Рисунок. Алгоритм ведения пациентов с инциденталомой гипофиза.

Заключение

В связи с повсеместным распростра­нением визуализирующих методов диагностики инциденталомы гипофи­за будут встречаться все чаще и чаще. Поскольку врач не может игнориро­вать эти случайные находки, обнару­жение инциденталомы гипофиза тре­бует сознательного, добросовестного и главное — рационального подхода. Практически это означает следующее. Во-первых, проводить визуализирующие методы исследования строго по показаниям, в основе показаний к какому-либо инструментальному исследованию должны лежать клини­ческие данные. Во-вторых, в случае выявления инциденталомы направ­лять пациента к специалисту, в нашем случае — к эндокринологу. В-третьих, сами специалисты должны взаимо­действовать друг с другом, т. к. инциденталома — это междисциплинарная проблема, требующая участия мини­мум эндокринолога, врача лаборатор­ной диагностики, врача-рентгенолога с последующим возможным участием нейрохирурга и врача-патолога. А с учетом того, что в ближайшие годы визуализирующие методы исследова­ния станут еще более чувствительны­ми, и, вероятно, в большинстве случа­ев менее специфичными, потребность в скоординированной, согласованной работе специалистов еще более воз­растет.

Этой статьей мы хотели привлечь внимание к проблеме инциденталом, беспокоящей врачей различных специальностей и без преувеличе­ния можно сказать — всех практи­ческих врачей. На наш взгляд, это статья должна стать началом дискус­сии.