Лечение диабетической полинейропатии тиаминсодержащими препаратами
Диабетическая полинейропатия (ДПН) – одно из наиболее часто встречающихся поздних осложнений сахарного диабета (СД) обоих типов [1]. По данным различных авторов, ее частота колеблется от 15 до 100 % и прогрессивно нарастает по мере увеличения длительности и степени тяжести СД, а также зависит от методов диагностики [2–5]. Проявления ДПН резко снижают качество жизни пациентов, являются причиной 50–75 % нетравматических ампутаций [2, 6, 7], приводят к инвалидизации, а в ряде случаев оказываются непосредственной причиной смерти [8–10].
Несмотря на большие достижения в понимании патогенеза поражения периферических нервов при СД, до настоящего времени не разработано метода лечения, который стал бы “золотым стандартом” терапии ДПН [11]. Наиболее перспективными направлениями в лечении ДПН следует считать применение средств, действие которых затрагивает и патогенетические механизмы, и клинические проявления ДПН. Поскольку подобной направленностью действия обладают нейротропные витамины группы B, препаратами выбора для лечения ДПН можно считать именно их. Традиционно к нейротропным относят три витамина группы B: тиамин (В1), пиридоксин (В6), цианокобаламин (В12). Объединяет их высокая значимость для нормального функционирования нервной ткани [12].
Тиамин в активной коферментной форме представляет собой тиаминпирофосфат (ТПФ) или кокарбоксилазу и играет ключевую роль в энергетическом метаболизме, в частности в цикле Кребса [13, 14]. Дополнительно к функциям кофактора углеводного обмена тиамин является модулятором нейро–мышечной передачи, связываясь с n–холинергическими рецепторами [12]. Опосредованно он участвует в метаболизме нейротрансмиттеров – серотонина и гамма–аминомасляной кислоты, которые играют важную роль в подавлении боли [15]; участвует в обмене глютатиона, проявляя тем самым антиоксидантную активность [16]. Значительную роль в лечении осложнений СД играет способность тиамина в высоких концентрациях блокировать гликирование белка [17]. Потребность в тиамине составляет 1,0 мг на 1000 ккал/день [12]. Основные функции тиамина представлены в табл. 1.
Несмотря на многообразие функций, эффективность водорастворимого витамина B1, принимаемого внутрь, ограничивается его низкой биодоступностью, которая составляет 1,5 %. Абсорбция тиамина в желудочно–кишечном тракте (ЖКТ) осуществляется двойным дозозависимым механизмом [19]. В физиологических условиях тиамин всасывается путем активного, Na+–зависимого транспорта, а при увеличении концентрации тиамина в кишечнике свыше 2 мкмоль/л включается пассивная диффузия, что приводит к некоторому повышению абсорбции. Однако максимально может всосаться не более 10 % дозы и не более 8–15 мг за сутки [20–22]. К тому же в кишечнике тиамин разрушается под воздействием фермента тиаминазы [13]. Все это приводит к тому, что на практике витамин B1 назначают парентерально, но существенно повысить таким путем его терапевтическую эффективность не удается, поскольку при внутримышечном введении биодоступность тиамина не превышает 20 % [15].
В 1950–е гг. Fujiwara М. синтезировал новую группу производных тиамина, т. н. аллитиамины – жирорастворимые производные тиамина, обладающие способностью всасываться пропорционально применяемой дозе [23, 24]. Одним из жирорастворимых аналогов тиамина с наиболее благоприятными фармакокинетическими характеристиками является бенфотиамин [25]. В кислой среде и водном растворе бенфотиамин стабилен. Он устойчив к воздействию тиаминазы.
По фармакокинетическим свойствам бенфотиамин принципиально отличается от водорастворимых форм витамина В1. При его абсорбции в ЖКТ отсутствует эффект насыщения; он достаточно быстро и полно проникает в эпителиальные клетки кишечника, где превращается в тиамин, частично фосфорилирующийся [21]. В ряде исследований показано, что пероральное применение жирорастворимых аналогов тиамина обеспечивает гораздо более высокую абсорбцию, концентрацию в крови и тканях, чем водорастворимые соли тиамина [24, 26–28]. При применении бенфотиамина максимальная концентрация тиамина в плазме примерно в 5–7 раз превышает таковую эквивалентной дозы тиамина [29, 30]. Биодоступность бенфотиамина в 4–5 раз выше, чем у тиамина. По данным Bitsch R. и соавт., биологическая активность 40 мг бенфотиамина выше, чем 100 мг тиамина [31]. Если у водорастворимого тиамина при невысоких плазменных концентрациях соотношение растворенного в плазме и накопившегося в эритроцитах вещества составляет 0,94; то у бенфотиамина при значительно более высоких плазменных уровнях этот показатель составляет 1,21. В результате на фоне приема бенфотиамина в эритроцитах достигается в 3 раза более высокое содержание тиамина [21].
Бенфотиамин входит в состав препаратов Бенфогамма и Мильгамма (Верваг Фарма ГмбХ). В одном драже Бенфогаммы содержится 150 мг бенфотиамина, а Мильгаммы – 100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина гидрохлорида.
Клиническая эффективность Мильгаммы, а также других препаратов, содержащих бенфотиамин, в лечении ДПН была продемонстрирована в ряде исследований. По данным различных авторов, уже через 3 недели приема Мильгаммы по три драже в сутки на 50 % уменьшилась интенсивность болевого синдрома. К концу 6–недельного курса терапии болевые проявления ДПН ослаблялись более чем в 3 раза [3, 21, 32–36]. Продемонстрировано снижение частоты онемения и чувства покалывания конечностей более чем в 7 раз (с 50 до 7 % для каждого симптома), а ощущение зябкости, отмечавшееся до лечения у 64 % больных, после терапии наблюдалось у 29 % [33].
Показатели вибрационной чувствительности улучшились в среднем на 30 %. Объективное улучшение функции периферических нервов подтверждается положительной динамикой показателей электромиографии (ЭМГ). Отмечена четкая тенденция к повышению скорости проведения по нервам – срединному, локтевому, малоберцовому, большеберцовому [33, 36]. Исследование вызванных кожных симпатических потенциалов (ВКСП) исходно выявило удлинение латентных периодов и снижение амплитуд ответов. После курса лечения препаратом Мильгамма достоверно укоротились латентные периоды и повысились амплитуды ВКСП, что свидетельствует об улучшении процессов проведения возбуждения в периферических вегетативных волокнах на конечностях [33].
Анализ результатов кардиоваскулярных тестов выявил достоверное снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС), увеличение вариационного разброса длительности интервалов RR, возрастание индексов 30 : 15 и Вальсальвы, тенденцию к уменьшению падения систолического артериального давления (АД) при ортостатической пробе и увеличению возрастания диастолического АД при изометрическом напряжении. Таким образом, отмечена положительная динамика результатов тестов, характеризующих парасимпатический контроль ритма сердца [33]. Оценка результатов спектрального анализа сердечного ритма не выявила значимой динамики тонуса симпатического отдела нервной системы при достоверном улучшении показателей, характеризующих парасимпатический контроль ритма сердца [32]. Другими исследователями не только продемонстрировано уменьшение симптомов ДПН и улучшение сенсорной функции нервных волокон, но и показано влияние Мильгаммы на скорость заживления нейропатических трофических язв [37].
Динамика проявлений нейропатии на фоне приема Мильгаммы обусловлена и влиянием на компоненты оксидативного стресса. Показано, что препарат уменьшает активность перекисного окисления липидов у больных ДПН и увеличивает антиоксидантную активность [38].
В доступной литературе нам удалось найти только одну работу, посвященную сравнению эффективности комбинированных препаратов, содержащих жирорастворимый бенфотиамин и водорастворимый тиамина гидрохлорид (Нейромультивит, Lannacher). Хотя последний помимо 100 мг тиамина содержит 200 мг пиридоксина и 200 мкг цианокобаламина, в результате
5–недельного курса лечения двух групп пациентов с ДПН этими препаратами в дозе 1 драже/таблетка в день регресс болевого синдрома на фоне Мильгаммы составил 35,6 %, а на фоне Нейромультивита – лишь 23,5 % [32]. Кроме того, достоверная положительная динамика симптомов моторной и вегетативной нейропатии, отмечена только у больных, принимавших Мильгамму.
Казалось бы, приведенных данных достаточно для аргументации перехода от водорастворимого тиамина к жирорастворимому бенфотиамину, по крайней мере в виде коммерческого препарата Мильгамма. Однако во всех цитированных работах сравнение Мильгаммы проводилось с тиаминсодержащими препаратами, применяемыми внутрь, т. е. путем, при котором принципиально невозможно создать высокие сывороточные и внутриклеточные концентрации витамина B1. А поскольку на практике витаминотерапия проводится внутримышечно, то и сравнивать эффективность разных форм витамина B1 необходимо с учетом пути введения. В связи с этим нами была выполнена работа по сравнению эффективности и переносимости терапии Мильгаммой внутрь и тиамином внутримышечно.
Материал и методы
В течение 6 недель наблюдались 70 пациентов с компенсированным СД типа 2, осложненным ДПН. Больные были рандомизированы на три группы, каждая их которых получала либо Мильгамму (3 драже в сутки, содержащие 100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина), либо плацебо Мильгаммы, либо водорастворимые тиамин и пиридоксин внутримышечно в дозе по 100 мг каждого в сутки. Кроме клинических и инструментальных методов оценки проявлений соматической и вегетативной ДПН проводилось изучение динамики концентрации тиамина и пиридоксина в плазме крови и гемолизате после утреннего применения витаминсодержащих препаратов. Как видно из табл. 2, сформированные группы были сравнимы по основным показателям.
Клиническое обследование пациентов, исследование показателей углеводного обмена (глюкоза в капиллярной крови натощак и после еды, НВА1с), показателей липидного обмена, вариабельности сердечного ритма (RR–интервалография), ЭМГ проводили до начала и после завершения курса лечения. Определение концентрации тиамина и пиридоксина в плазме крови и гемолизате проводилось пациентам групп А и В до лечения, на 1–й, 2, 7, 14, 21 и 42–й день лечения.
Для оценки жалоб и субъективных симптомов ДПН использовалась шкала общей оценки симптомов – TSS [39]. Объективные симптомы оценивались с использованием шкалы NISLL (Neuropathy Impairment Score) – счет невропатических нарушений [40]. Пункты шкалы NISLL касались мышечной силы, изменения рефлексов и нарушений чувствительности, оцениваемых в баллах.
Порог вибрационной чувствительности определяли по 8–балльной шкале с помощью градуированного камертона на 128 Гц на дорсальной поверхности у основания ногтевого ложа терминальной фаланги большого пальца обеих ног и медиальных лодыжках. Порог болевой чувствительности оценивался с помощью булавки с тупым и острым концом на дорсальной поверхности у основания ногтевого ложа терминальной фаланги большого пальца обеих ног. Порог температурной чувствительности определялся с помощью инструмента Tri–Term в стандартных точках: на 20 см проксимальнее медиальной лодыжки, над медиальной лодыжкой, на подушечке большого пальца. Порог тактильной чувствительности оценивали с помощью длинного волокна ваты. Раздражение наносилось касательными движениями. Оценка мышечно–суставного чувства проводилась путем отклонения терминальной фаланги большого пальца обеих ног вперед/назад.
Исследование функционального состояния периферических нервов проводилось методом стимуляционной ЭМГ на приборе “Нейроэлектромиограф–2” фирмы МБН (Россия). Тестировали функцию двигательных (n. peroneus) и чувствительных (n. suralis) нервов – скорость распространения возбуждения (СРВ), резидуальную латентность, М–ответ, а также ВКСП.
Вариабельность сердечного ритма (ВСР) как характеристика вегетативной иннервации оценивалась на основании парасимпатических и симпатических кардиоваскулярных рефлексов при помощи компьютерного программно–аппаратного комплекса “Реакард” (ЕврАзия Ко., Лтд., 1992).
Для определения концентрации тиамина и пиридоксина в плазме и гемолизате венозную кровь забирали в пробирки с гепарином. Эритроциты осаждали на центрифуге (при 1500 оборотах в течение 15 минут). Отделяли плазму и замораживали при температуре –20 °С до начала исследования. К 1 мл отмытых осажденных эритроцитов добавляли 5 мл дистиллированной воды, перемешивали и замораживали при температуре –20 °С до начала исследования.
В соответствии с полученными на предварительном этапе исследования данными о Tmax кровь для определения концентраций тиамина и пиридоксина в группе А забирали через 2 часа после утреннего приема Мильгаммы исходно, на 1–й, 2, 7, 14, 21 и 42–й день лечения. В соответствии с литературными данными о времени достижения максимальной концентрации тиамина и пиридоксина при внутримышечном введении кровь для ее определения в группе C забирали через 20 минут после внутримышечного введения 2 мл 5 %–ного раствора тиамина гидрохлорида и 2 мл 5 %–ного раствора пиридоксина в те же дни. Определение концентраций тиамина и пиридоксина в плазме и гемолизате проводилось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на жидкостном хроматографе фирмы Shimadzu (Япония).
Результаты и обсуждение
На фоне различных вариантов терапии отмечено значительное клиническое улучшение состояния пациентов, проявившееся уменьшением оценки по субъективной шкале TSS во всех группах: при приеме Мильгаммы она снизилась с 8,97 ± 1,64 до 1,88 ± 1,55 баллов, или на 79 % (р < 0,001); в группе пациентов, получавших инъекции водорастворимых витаминов, – с 8,47 ± 1,98 до 2,26 ± 1,96 баллов, или на 73,3 % (р < 0,001); на фоне плацебо показатель TSS снизился с 8,63 ± 1,72 до 4,50 ± 3,08 баллов, или на 47,8 % (р < 0,001).
Что касается объективной характеристики клинической картины по шкале NISLL, то ее динамика отмечалась только на фоне лечения Мильгаммой и водорастворимыми витаминами группы В внутримышечно: в группе А показатели снизились с 8,95 ± 3,65 до 3,65 ± 2,89, или на 59,2 % (р < 0,001), а в группе В – с 10,60 ± 4,27 до 9,3 ± 3,27, или на 13,8 % (р < 0,05).
Еще более наглядно преимущества бенфотиаминсодержащего препарата демонстрируют результаты ЭМГ. Эффективность Мильгаммы была очевидной в отношении любого типа нервов соматической нервной системы. Только в группе А удалось добиться достоверного возрастания амплитуды
М–ответа с 3,09 ± 1,76 до 4,59 ± 1,97 мВ, или на 48,8 % (р < 0,001), и СРВ по двигательным волокнам малоберцового нерва с 42,84 ± 4,96 до 45,90 ± 4,50 м/с, или на 7,2 % (р < 0,05).
Также только в группе, получавшей Мильгамму, было достигнуто улучшение функционального состояния чувствительных волокон икроножного нерва: возросла амплитуда потенциала действия с 3,06 ± 2,52 до 5,31 ± 4,31 мкВ, или на 15,7 % (р < 0,001), и СРВ с 35,19 ± 15,96 до 40,71 ± 13,51 м/с, или на 73,4 % (р < 0,001).
Улучшение состояния вегетативных нервов при лечении ДПН Мильгаммой демонстрируется динамикой показателей ВКСП. Правда, из двух анализировавшихся показателей положительная динамика наблюдалась только по амплитуде, возросшей с 84,55 ± 59,75 до 165,02 ± 94,40 мкВ, или на 95,2 % (р < 0,001).
Наиболее часто у наблюдаемых нами пациентов встречаются следующие клинические проявления нарушения вегетативной иннервации:
- нарушение потоотделения на ногах (гипогидроз стоп);
- желудочно–кишечные расстройства;
- ортостатическая артериальная гипотензия;
- нарушения мочеиспускания.
На фоне лечения Мильгаммой частота ортостатической гипотензии уменьшилась с 72,5 до 27,5 %, частота нарушений потоотделения – с 57,5 до 50 %. Со стороны других симптомов вегетативных расстройств изменений отмечено не было. В группах пациентов, получавших плацебо, а также тиамина гидрохлорид и пиридоксин, не выявлено существенной динамики в клинических симптомах, характерных для нарушения вегетативной иннервации.
Для объективизации нарушений вегетативной иннервации определялась ВСР.
В группе пациентов, получавших Мильгамму, отмечен сдвиг в благоприятную сторону большинства показателей (как временных, так и спектральных) ВСР в состоянии покоя: ЧСС снизилась на 1,4 % (р < 0,05), уровень SDNN (м/с) повысился на 33,9 % (р < 0,05), увеличились показатель RMSSD (на 28,4 %; р < 0,05) и уровень pNN50 % (на 43,1 %; р < 0,05); отмечено снижение уровня LF (004–015 Гц) на 4,2 % (р < 0,05). Показатель вагосимпатического равновесия LF/HF на фоне лечения Мильгаммой уменьшился (на 7,8 %; р < 0,05) с исходно повышенного уровня до нормального.
В группе пациентов, получавших тиамина гидрохлорид и пиридоксин, не выявлено достоверных изменений временных и спектральных показателей ВСР в покое. В группе пациентов, получавших плацебо, также не отмечено достоверных изменений показателей ВСР в состоянии покоя.
При сравнении показателей ВСР в покое после лечения между группами А и В, а также А и С выявлены достоверные различия по всем временным показателям (р < 0,05). По спектральным показателям достоверные различия выявлены в отношении LF/HF (р < 0,05).
Аналогичные результаты получены и при проведении пробы с глубоким дыханием и ортостатической пробы. Благоприятные сдвиги большинства временных и частотных показателей ВСР отмечались почти исключительно в группе пациентов, принимавших Мильгамму.
Можно предположить, что высокая эффективность Мильгаммы обусловлена ее фармакокинетическими характеристиками. Это подтверждено результатами изучения динамики концентрации тиамина и пиридоксина в плазме и гемолизате при терапии внутрь и внутримышечно (табл. 3–6). Приведенные данные наглядно свидетельствуют о том, что прием Мильгаммы обеспечивает с конца 2–й недели устойчиво более высокие концентрации тиамина, чем внутримышечное введение водорастворимых витаминов, как в плазме, так и в гемолизате. Таким образом, можно утверждать, что преимущества Мильгаммы связаны с жирорастворимостью бенфотиамина.
Казалось бы, из данного заключения можно сделать вывод, что входящий в состав Мильгаммы пиридоксин является “лишним” ингредиентом и в реальной практике достаточно одного препарата – Бенфогаммы. Однако такое заключение противоречит ряду работ, и в частности исследованию, выполненному в Государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова в Санкт–Петербурге в 2001 г. [41]. Было показано, что Бенфогамма и Мильгамма, назначаемые в одинаковой суточной дозе бенфотиамина, неодинаково влияют на разные проявления соматической ДПН, но оба препарата могут эффективно применяться в комплексной терапии полиневропатии. В частности, в течение уже длительного времени мы назначаем Бенфогамму для продолжения лечения после окончания курса Мильгаммы (6–9 недель).
