В настоящее время статины доказали свою эффективность в профилактике атеросклероза: их прием снижает риск развития инфаркта миокарда, коронарной смерти, инсульта. Известно также, что благоприятные клинические эффекты статинов связаны не только с выраженным снижением уровня холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), но и с плейотропным действием, включая непосредственное воздействие на стенку сосуда и атеросклеротическую бляшку. Вместе с тем крупномасштабных клинических исследований, посвященных изучению механизмов плейотропного действия статинов и методов их оценки, не проводилось. В связи с этим пилотные исследования в данной области представляют большой интерес как для исследователей, так и для практических врачей.
Целью проведенного исследования явилось изучение вазопротективного действия аторвастатина в комбинации с клопидогрелом у больных каротидным атеросклерозом.
Материал и методы
В исследование были включены 29 пациентов в возрасте от 50 до 75 лет с каротидным атеросклерозом (толщина интимы-медии [ТИМ] более 1,2 мм или наличие атеросклеротичеких бляшек по данным дуплексного сканирования сонных артерий) без острых клинических проявлений кардиоваскулярных заболеваний в предшествующие 2 месяца, не принимавших гиполипидемические средства и соблюдавших антиатерогенную диету в течение 6 недель до начала исследования. В исследование не включены пациенты с тяжелыми или декомпенсированными сопутствующими соматическими заболеваниями, а также имевшие противопоказания к приему статинов.
Все пациенты в течение 24 недель принимали аторвастатин в дозе 10–20 мг/сут и клопидогрел в дозе 75 мг/сут. Дозу аторвастатина корректировали до достижения целевого уровня общего ХС – 190 мг/дл. Оценку гиполипидемического действия проводили через 6, 12 и 24 недели лечения. Вазопротективное действие препаратов оценивали, исследуя эндотелиальную функцию с помощью эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) в пробах с реактивной гиперемией и эндотелийнезависимой вазодилятации (ЭНЗВД) в пробах с нитроглицерином, а также на основании изменения продукции провоспалительных цитокинов (интерлейкина-6 [ИЛ-6] и фактора некроза опухоли [ФНО]), ТИМ сонных артерий и изучения морфо-функциональных характеристик атеросклеротических бляшек.
Исследование одобрено локальным Комитетом по этике ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. Его закончили 27 пациентов (9 мужчин и 18 женщин), двое выбыли по немедицинским причинам. Средний возраст больных составил 58,6± 2,7 года. У подавляющего большинства (85 %) пациентов с диагностированным каротидным атеросклерозом имели место артериальная гипертензия (АГ), а также другие сердечно-сосудистые заболевания: ишемическая болезнь сердца (ИБС) в различных формах, хроническая цереброваскулярная болезнь (ЦВБ); у 6 больных был сахарный диабет типа 2 (табл. 1). Все пациенты, страдающие АГ, ИБС и хронической сердечной недостаточностью (ХСН), получали базисную антигипертензивную, антиангинальную терапию (ингибиторы АПФ, b-адреноблокаторы, диуретики, блокаторы кальциевых каналов), которая была подобрана до начала исследования и не менялась в ходе исследования.
Результаты и обсуждение
Исходный уровень офисного систолического артериального давления (САД) для пациентов с АГ в среднем составил 137,0 ± 7,5, диастолического (ДАД) – 82,0 ± 3,0 мм рт. ст.; через 24 недели – 129,0 ± 2,0 и 80,0 ± 1,5 мм рт. ст. соответственно.
Гиперлипидемия была выявлена у 21 больного: повышение общего ХС – у 19 (70 %), ХС ЛПНП – у 13 (48 %), триглицеридов (ТГ) – у 14 (52 %). Исходные показатели липидов у пациентов с гиперлипидемией составили: общий ХС – 225,4 ± 22,3 мг/дл, ТГ – 204,6 ± 68,1 мг/дл, ХС ЛПНП – 121,8 ± 18,7 мг/дл. Через 6 месяцев лечения наблюдалось достоверное снижение уровня общего ХС до 182,9 ± 14,0 мг/дл (р < 0,001), у 13 пациентов достигнут его целевой уровень. Средний уровень ХС ЛПНП снизился до 100,4 ± 11,4 мг/дл, а у 7 из 13 пациентов с исходно повышенной его концентрацией был достигнут целевой уровень (менее 115 мг/дл). Таким образом, целевые уровни липидов к концу лечения имели почти 80 % больных, средняя доза аторвастатина при этом составила 13 ± 4 мг/сут, у 7 пациентов потребовалось повышение дозы до 20 мг/сут. На рис. 1 представлена динамика гиполипидемического действия аторвастатина у больных каротидным атеросклерозом.
Известно, что дисфункция эндотелия предшествует атеросклеротическому поражению сосудов и является наиболее ранним маркером атеросклероза [6]. У всех пациентов с каротидным атеросклерозом выявлено нарушение вазодилатирующей функции эндотелия сосудов. Нормальной реакцией считают ЭЗВД плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией на 10 % от исходного диаметра, меньшее ее значение или парадоксальная вазоконстрикция считаются патологическими реакциями. Вазодилатация в пробе с нитроглицерином (ЭНЗВД) в норме составляет 15 %. Нарушение вазодилатрующей функции эндотелия у большинства (80 %) пациентов наблюдалось за счет снижения ЭЗВД при сохраненной ЭНЗВД. В зависимости от исходного значения ЭЗВД пациенты были разделены на три группы: в
1-ю группу вошли 5 человек с нормальной вазодилатацией (ЭЗВД ‡ 10 %), во 2-ю группу – 12 человек со сниженной вазодилатацией (ЭЗВД < 10 %) и в 3-ю группу – 10 человек с парадоксальной вазоконстрикторной реакцией (ЭЗВД < 0 %). Через 6 месяцев комбинированной терапии аторвастатином и клопидогрелом у больных 1-й группы, несмотря на исходно сохраненную вазодилатирующую реакцию сосудистой стенки, наблюдалось дальнейшее увеличение ЭЗВД до 16,4 ± 5,4 %. Во 2-й группе происходила нормализация ЭЗВД с ее повышением до 14,6 ± 1,0 %. В 3-й группе, хотя и отмечался достоверный прирост ЭЗВД до -8,8 ± 2,1 %, нормализации ее значения не было отмечено ни в одном случае (табл. 2). Кроме того, в исследовании оценивался индекс вазодилатации (ИВД = ЭНЗВД/ЭЗВД), отражающий степень дисбаланса вазодилатирующей способности сосудов (нормальный ИВД составляет 1,5–2,0). На фоне комбинированного применения аторвастатина и клопидогрела у больных 1-й группы ИВД уменьшился до 1,2 ± 0,2 в связи с преобладанием ЭЗВД; во 2-й группе наблюдалась нормализация ИВД (1,8 ± 0,2) благодаря восстановлению ЭЗВД; в 3-й группе ИВД оставался нарушенным (отрицательные значения).
Другим проявлением дисфункции эндотелия сосудов является дисбаланс провоспалительных и противовоспалительных факторов. В исследовании для оценки провоспалительной активности сосудистой стенки изучались два цитокина: ИЛ-6 и ФНО. У пациентов с каротидным атеросклерозом выявлены существенно повышенные уровни провоспалительных цитокинов (рис. 2), и на фоне проводимой терапии параллельно с улучшением вазодилатирующей способности эндотелия отмечено снижение их продукции.
По данным дуплексного сканирования каротидных артерий у большинства пациентов с каротидным атеросклерозом выявлено увеличение ТИМ (среднее значение – 1,15 ± 0,03 мм); нормальные значения ТИМ (менее 1,2 мм) отмечены только у 6 человек. У всех пациентов выявлены одно- или двусторонние атеросклеротические бляшки, их средний объем составил 15,9 ± 2,7 мм3. Через 24 недели комбинированной терапии аторвастатином и клопидогрелом среднее значение ТИМ достоверно уменьшилось до 1,05 ± 0,025 мм (р < 0,0001); нормализация ТИМ отмечена у 15 больных; у 3 пациентов с исходно нормальным значением ТИМ наблюдалось ее увеличение (у этих пациентов имели место АГ, ИБС и метаболический синдром). Средний объем атеросклеротической бляшки достоверно уменьшился до 10,8 ± 2,2 мм3 (р < 0,0001).
Анализ клинико-инструментальных данных, проведенный во всех группах больных, дал следующие результаты. У всех больных 1-й группы (ЭЗВД ‡ 10 %) было одностороннее поражение каротидных артерий с единичными атеросклеротическими бляшками, в большинстве случаев гетерогенными с преобладанием гиподенсивных зон по данным дуплексного сканирования. Средний возраст пациентов этой группы составил 56,8 ± 4,0 года. У троих больных той же группы наблюдалось бессимптомное течение каротидного атеросклероза, у двоих фоновым заболеванием была АГ. Два пациента имели в анамнезе ТИА, 1 перенес АКШ. У всех больных 1-й группы исходные уровни общего ХС, ЛПНП, ТГ сопоставимы по степени повышения с показателями липидов в других группах, при этом уровень ЛПВП (липопротеидов высокой плотности) был в пределах нормальных значений. Гиполипидемический эффект в этой группе проявлялся максимальным снижением уровней общего ХС (на 29,4 %) и ЛПНП (на 35 %), тогда как концентрация ТГ уменьшилась лишь на 1,8 %. В этой группе наблюдались самые низкие исходные уровни провоспалительных цитокинов в сыворотке крови в сравнении с остальными группами, составившие 3,9 ± 3,6 пг/мл для ИЛ-6 и 8,6 ± 2,9 пг/мл для ФНО. На фоне терапии их содержание уменьшилось до 2,1 ± 1,8 пг/мл (на 46 %) для ИЛ-6 и до 3,5 ± 2,3 пг/мл (на 60 %) для ФНО. В результате проведенного лечения объем бляшек в данной группе уменьшился в среднем на 14,6 % (с 13,5 ± 9,2 до 11,4 ± 7,4 мм3).
Во 2-й группе у 11 (92 %) из 12 больных также имело место одностороннее поражение каротидных артерий; более чем в половине случаев (58 %) атеросклеротические бляшки были гетерогенными с преобладанием гиподенсивных зон, а у остальных пациентов (42 %) – гомогенными с низкой эхоплотностью. Таким образом, отмечен больший процент “мягких” бляшек. Средний возраст больных этой группы составил 55,6 ± 5,0 лет. У большинства пациентов (8 человек) наблюдалось бессимптомное течение каротидного атеросклероза; у 4 больных в анамнезе имелись сердечно-сосудистые осложнения: у 3 – ОНМК и у 1 – ТИА. Фоновым заболеванием у 11 (92 %) больных этой группы была АГ; у одного пациента – сахарный диабет. Динамика уровня липидов у больных 2-й группы характеризовалась преимущественным снижением уровня ТГ на 44 %, уровень общего ХС снизился на 17,6 %, ЛПНП – на 11,3 %; исходный уровень ЛПВП был снижен у одного пациента и нормализовался после терапии. В этой группе отмечен более высокий исходный уровень провоспалительных цитокинов: 6,6 ± 6,5 пг/мл для ИЛ-6 и 9,4 ± 2,4 пг/мл для ФНО. В результате лечения их уровни достоверно снизились на 33 и 52 % соответственно, а конечные значения не различались с данными в 1-й группе (3,6 ± 2,6 и 4,6 ± 1,4 пг/мл соответственно). Средний объем атеросклеротических бляшек составил 15,8 ± 4,5 мм3 и уменьшился после проводимой терапии до 10,3 ± 3,1 мм3 (на 34 %).
Для пациентов 3-й группы с парадоксальной вазодилатирующей реакцией характерно двустороннее поражение каротидных артерий (преобладало левостороннее поражение); при этом у 80 % больных эхогенность бляшек была гетерогенной, чаще с преобладанием гиподенсивных зон, и только у 20 % пациентов бляшки были гомогенными с низкой плотностью. Средний возраст пациентов был выше, чем в других группах и составил 63,2 ± 7,0 лет. Бессимптомное течение каротидного атеросклероза наблюдалось только у 4 больных, в этой группе имело место наибольшее количество перенесенных сердечно-сосудистых осложнений (5 – ОНМК, 1 – ТИА, 5 – ОИМ, 1 – АКШ). Все пациенты данной группы имели фоновым заболеванием АГ, кроме того, высокой была доля больных сахарным диабетом типа 2 (5 человек). Выраженность гиполипидемического эффекта в этой группе совпадала с данными 2-й группы: уровень общего ХС снизился на 13 %, ЛПНП на 9,5 %, ТГ на 49 %; исходный уровень ЛПВП был снижен у 3 пациентов и нормализовался после терапии. Содержание провоспалительных цитокинов в этой группе и динамика их уровней совпадали с данными 2-й группы: уровень ИЛ-6 уменьшился с 5,2 ± 2,6 до 3,9 ± 2,7 пг/мл и ФНО – с 9,5 ± 2,6 до 4,1 ± 2,0 пг/мл. Средний объем атеросклеротических бляшек в 3-й группе был наибольшим и составил 14,5 ± 4,5 мм3 справа и 20,4 ± 11,2 мм3 слева. На фоне проводимой терапии объем бляшек уменьшился до 9,8 ± 3,6 мм3 (на 33 %) справа и до 13,5 ± 11,2 мм3 (на 36 %) слева.
Заключение
Таким образом, в пилотном исследовании показаны возможности медикаментозного торможения и регресса каротидного атеросклероза при краткосрочном (24 недели) использовании комбинации препаратов, обладающих наиболее выраженным вазоактивным действием: аторвастатина (статина) и клопидогрела (антиагреганта). Антиатерогенный эффект комбинации этих препаратов не коррелировал с гиполипидемическим действием. Кроме того, не у всех пациентов с диагностированным каротидным атеросклерозом имела место гипер- или дислипидемия. Вместе с тем в основе антиатерогенного эффекта могут лежать плейотропные свойства обоих препаратов, в первую очередь их вазопротективное действие, направленное на коррекцию дисфункции эндотелия, выявленной у всех больных каротидным атеросклерозом. Причем степень нарушения вазодилатирующей способности эндотелия и гиперпродукции провоспалительных факторов (ИЛ-6 и ФНО) нарастала по мере увеличения тяжести клинического течения сердечно-сосудистых заболеваний (ИБС, ЦВБ) и частоты перенесенных сердечно-сосудистых осложнений (ОИМ, АКШ, ТИА, ОНМК).
Антиатеросклеротические плейотропные эффекты статинов уже изучались в экспериментальных и клинических исследованиях (уменьшение липидного ядра, подавление воспалительной реакции, уменьшение активности ферментов, разрушающих коллаген и, следовательно, покрышку бляшки) [1]. Дополнительный клинический эффект у пациентов с атеросклерозом оказывает и клопидогрел, что обусловлено его положительным влиянием на тромбоцитарно-сосудистое звено гемостаза [2].
На сегодняшний день существуют достаточно противоречивые взгляды на роль ИЛ-6 как независимого маркера субклинического атеросклероза каротидных артерий [1, 3]. Большинство исследователей склоняется к тому, что не только утолщение ТИМ, но и повышение уровня маркеров воспаления в сыворотке крови, таких как С-реактивный белок (СРБ), ИЛ-6, ИЛ-18, ФНО, ассоциируется с повышенным риском кардио- и цереброваскулярных заболеваний [4]. Так, было показано, что высокий уровень ИЛ-6 коррелировал с гипоэхогенностью атеросклеротических бляшек в каротидной зоне [5], а повышенные уровни ИЛ-6 и СРБ в сыворотке крови ассоциировались с малыми инфарктами головного мозга [6].
В исследовании показана взаимосвязь между уровнями циркулирующих провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и ФНО) и эхоплотностью атеросклеротических бляшек каротидных артерий, а также ТИМ и эндогенной вазодилатирующей способностью сосудов. Пациенты с нарушенной ЭЗВД имели более высокие уровни цитокинов, более высокие значения ТИМ, двустороннее поражение каротидных артерий и больший объем атеросклеротических бляшек с низкой эхоплотностью (т. н. мягкие бляшки). На фоне проводимой комбинированной терапии аторвастатином и клопидогрелом произошло достоверное улучшение показателей вазодилатирующей функции сосудов, снижение уровня цитокинов, что ассоциировалось с уменьшением ТИМ и объема атеросклеротических бляшек, а также трансформацией их плотности из мягкой в более плотную. Таким образом, результаты исследования демонстрируют потенцирование плейотропных антиатерогенных эффектов статинов и клопидогрела.
