Введение
Остеоартрит (ОА) считается наиболее распространенным хроническим заболеванием суставов [1]. Ежегодно заболеваемость ОА возрастает из-за естественного старения населения и пандемии ожирения. На последнем конгрессе Американского колледжа ревматологов (2016) был обнародован доклад, согласно которому к 2050 г. число людей, страдающих ОА, может вырасти почти в два раза.
ОА относится к мультифакториальным заболеваниям, где разнообразные генетические факторы, экологические риски и патофизиологические процессы приводят к типичным проявлениям ОА, а в дальнейшем многие из них способствуют и прогрессированию болезни. До недавнего времени ОА относился к дегенеративным заболеваниям суставов, и считалось, что все патологические процессы первоначально происходят в хрящевой ткани. По современным представлениям, изменения, наблюдаемые при ОА, поражают всю структуру сустава, включая не только суставной хрящ, но и субхондральную кость, синовиальную оболочку, мениски, околосуставные связки, мышцы, а также суставную капсулу. ОА характеризуется прогрессирующим течением, правда, у одних больных более быстрым, у других – медленным [2]. В связи с этим уже многие годы ученые всего мира пытаются вычленить как факторы прогрессирования, так и предикторы, замедляющие течение заболевания, что будет способствовать уменьшению числа пациентов, нуждающихся в хирургическом вмешательстве, а также лиц с хронической болью, деформацией и нарушением функций суставов. Однако до сих пор результаты этих работ остаются противоречивыми.
В последние годы накапливается российский и международный опыт применения симптоматических препаратов замедленного действия SYSADOA (Symptomatic Slow-Acting Drugs in Osteoarthritis). Не вызывает сомнения, что данные препараты обладают противовоспалительными и анальгетическими свойствами, поэтому они должны использоваться в качестве базисной терапии ОА [3, 4]. Во многих работах было показано, что их регулярный прием снижает потребность в нестероидных противовоспалительных средствах (НПВС), тем самым уменьшая частоту побочных эффектов, связанных с ними. Кроме того, последние рандомизированные клинические исследования доказали, что комбинированная терапия хондроитин сульфатом (ХС) и глюкозамином (ГА) обладает структурно-модифицирующим действием. Уже появились 6-летние исследования, в которых продемонстрировано, что у пациентов, длительно получающих комбинированную терапию ХС и ГА, наблюдается наименьший риск прогрессирования заболевания. В 2014 г. Европейское общество по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита ESCEO (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis) включили SYSADOA, в частности ХС и ГА, в пошаговый алгоритм лечения ОА коленных суставов в качестве препаратов первой линии. Также, согласно последним федеральным клиническим рекомендациям по лечению ОА и клиническим рекомендациям консенсуса экспертов Российской Федерации, препараты данной группы обязательно должны быть назначены пациенту с ОА.
Первичная цель исследования: выделить основные факторы риска прогрессирования ОА коленных суставов за 5-летний период наблюдения. Вторичная цель: оценить влияние SYSADOA на прогрессирование заболевания.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 110 женщин с первичным ОА коленных суставов, которым в НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой было проведено первичное клинико-инструментальное обследование с повторным обследованием через 5 лет.
Критерии включения: женщины с первичным ОА коленных суставов в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов [5], подписавшие информированное согласие. Нежелание больного участвовать в исследовании являлось критерием исключения.
Средний возраст обследованных больных составил 59,11±8,95 года (от 42 до 80 лет), средняя длительность заболевания – 12,20±10,38 года (от 1 года до 46 лет). Длительность ОА до 5 лет включительно отмечалась у 52 (47,3%) больных, от 5 до 10 лет включительно – у 10 (9,1%) больных и более 10 лет – у 48 (43,6%) больных. Среди обследованных преобладали пациентки с избыточной массой тела (средний индекс массы тела [ИМТ] составил 31,50±5,91 кг/м2). Значения ИМТ>30 кг/м2 отмечались у подавляющего числа больных – 64 (58,2%), показатель ИМТ>25–30 кг/м2 встречался у 32 (29,1%) больных и нормальный ИМТ≤25 кг/м2 был выявлен у 14 (12,7%).
Интенсивность боли в коленных суставах при ходьбе оценивалась по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) от 0 до 100 мм. Среднее значение боли составило 59,16±18,84 мм. Сильную боль в коленных суставах (>70 мм по ВАШ) испытывали 17 (15,5%) больных, умеренную (от 40 до 70 мм) – 53 (48,1%), слабую (<40 мм) – 40 (36,4%) больных.
ОА суставов кистей был выявлен у 60 (54,5%) больных, у всех пациенток наблюдались узелки Гебердена (54,5%) и у 18 (30%) из них – узелки Бушара. ОА тазобедренных суставов был диагностирован у 84 (76,4%) больных. Генерализованный ОА с поражением суставов кистей, коленных и тазобедренных суставов отмечался у 50 (45,5%) больных. Варусная деформация коленных суставов была выявлена у 26 (23,6%) больных, вальгусная – у 8 (7,3%). Дефигурация коленного сустава (за счет воспалительных и пролиферативных явлений) наблюдалась у 50 (45,5%) больных.
При рентгенографии коленных суставов были выявлены все четыре стадии гонартроза (по Келлгрену–Лоуренсу): I стадия наблюдалась у 33 (30%) больных, IV стадия – у 5 (4,5%), II и III стадии были выявлены у подавляющего большинства пациентов – 72 (65,5%).
Через 5 лет проведено повторное обследование больных.
На каждого больного заполнялась индивидуальная карта, включавшая антропометрические данные (рост, масса тела, ИМТ), данные анамнеза, клинического осмотра; оценку боли в коленных суставах по ВАШ – от 0 до 100 мм; суставной статус; сопутствующие заболевания. Учитывалось лечение SYSADOA: больные, которые принимали комбинированную терапию ХС и ГА более 6 месяцев в год в течение 5 лет, были отнесены к группе пациентов, получавших лечение. Также учитывалась сочетанная терапия ХС и ГА с внутрисуставными введениями препаратов гиалуроновой кислоты (ГК) – один курс лечения и более.
Стадия гонартроза при рентгенографии коленных суставов определена по классификации Kellgren–Lawrence (1957) с учетом ширины суставной щели, выраженности субхондрального остеосклероза и размера остеофитов на краях суставных поверхностей костей [6]. Увеличение рентгенологической стадии за 5 лет наблюдения было расценено как прогрессирование гонартроза.
При ультразвуковом исследовании (УЗИ) коленных суставов сканирование проводилось по передней, задней и боковой поверхностям коленного сустава в продольном и поперечном сечениях. Определяли площадь супрапателлярного заворота, наличие жидкости в заворотах сустава, толщину синовиальной оболочки, наличие остеофитов (ОФ) на краях суставных поверхностей костей, толщину суставного хряща на мыщелках бедренных костей в передних и задних отделах, гомогенность и контур суставного хряща, наличие кист Бейкера и диаметр теносиновита полуперепончатых мышц.
Оценка МР-томографических внутрикостных, внутрисуставных и периартикулярных изменений в коленных суставах была проведена по балльной системе, согласно методике WORMS [7].
При включении пациентов в исследование всем больным проводилось клиническое и инструментальное обследование обоих коленных суставов. Через 5 лет наблюдения прогрессирование гонартроза оценивалось по целевому коленному суставу, наиболее болезненному на момент включения.
Результаты исследования
Через 5 лет 110 больных ОА коленных суставов прошли повторное обследование. За 5-летний период наблюдения средняя интенсивность боли в коленных суставах при ходьбе возросла с 59,16±18,84 до 63,38±16,99 мм за счет увеличения числа больных с сильной и умеренной болью на 5,4 и 17,4% (с 48,1 до 65,5%; р<0,007) соответственно и уменьшения числа пациентов со слабыми болями в суставах с 36,4 до 13,6% (р<0,001).
За 5-летний период наблюдения прогрессирование ОА коленных суставов (увеличение рентгенологической стадии по Kellgren–Lawrence) было отмечено у 40 больных, у 70 – стадия заболевания осталась прежней (см. рисунок). Так, из 33 больных с I рентгенологической стадией через 5 лет наблюдения данная стадия сохранилась у 21 (63,7%), у 11 (33,3%) наблюдалось прогрессирование до II стадии, у 1 (3%) пациентки – до III стадии.
У 46 больных изначально наблюдалась II рентгенологическая стадия, из них у 14 (30,4%) наблюдалось увеличение до III стадии, у 32 (69,6%) стадия осталась прежней. У 12 (46,2%) пациенток из 26 больных III стадия при повторном обследовании сохранилась, у 14 (53,8%) выявлено увеличение до IV стадии. За период наблюдения отмечено достоверное уменьшение числа пациенток с I рентгенологической стадией (р<0,04) и увеличение числа больных с IV стадией (р<0,004).
Выявленные изменения дали возможность разделить всех пациенток на две группы: с прогрессированием (2-я группа) и без прогрессирования рентгенологической стадии (1-я группа) с целью выделения факторов риска (ФР), способствующих прогрессированию заболевания. Сравнительная клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.
Пациентки двух групп не различались по возрасту и длительности заболевания. Однако у больных в группе с прогрессированием гонартроза по сравнению с 1-й группой отмечались достоверно более высокий ИМТ и более интенсивная боль в коленных суставах при ходьбе. Через 5 лет наблюдения достоверные различия между группами по этим параметрам сохранялись. Динамика параметров комплексного инструментального обследования представлена в табл. 2.
В группе пациентов с прогрессированием при первом исследовании достоверно чаще определялись большие ОФ в медиальных отделах большеберцовой кости при рентгенографии коленных суставов, синовит при УЗИ, отек костного мозга (ОКМ) в медиальных отделах бедренной и большеберцовой костей и серьезные повреждения медиального мениска при магнитно-резонансной томографии (МРТ) коленных суставов. При повторном обследовании эти достоверные различия между группами сохранялись.
Таким образом, на основании полученных данных мы выявили следующие ФР, ассоциированные с прогрессированием гонартроза, к которым относятся высокий ИМТ, интенсивная боль в коленных суставах при ходьбе, наличие ОФ в медиальных отделах большеберцовой кости, синовита, ОКМ в медиальных отделах бедренной и большеберцовой костей и серьезное повреждение медиального мениска.
Также мы провели сравнительную оценку терапии между группами (табл. 3). При анализе проводимой терапии мы выявили, что подавляющее число пациентов из группы без прогрессирования ОА принимали комбинированную терапию ХС и ГА (в основном пациенты принимали препарат Терафлекс) более шести месяцев в году в течение пяти лет – 52 (74,3%), в то время как в группе прогрессирования число таких больных составило только 17 (42,5%), различия между группами были достоверными (р=0,001). Частота комбинированной терапии ХС и ГА и внутрисуставного введения препаратов ГК также была выше в группе без прогрессирования заболевания: 34 (48,6%) против 8 (20%) соответственно (р=0,002).
Таким образом, комбинированная терапия ХС и ГА с препаратами ГК снижает риск прогрессирования ОА коленных суставов почти в 2 раза: (ОР=1,75, 95% ДИ – 1,19–2,57; р=0,002).
Для выделения основных ФР, влияющих на прогрессирование, мы провели корреляционный анализ. Факторы, которые наиболее сильно коррелировали с рентгенологическим прогрессированием гонартроза и в наименьшей степени друг с другом, были включены в дискриминантный анализ, который проводился пошаговым методом с постепенным исключением факторов, имевших незначительное влияние или низкую достоверность. Учтя, что синовит и ОКМ сильно коррелировали с болью, мы построили две модели, в одну была включена интенсивная боль, в другую – синовит и ОКМ. Первая модель дала более низкую точность прогноза (чувствительность 50%, специфичность 79%). Вторая модель показала, что основными факторами, определяющими риск прогрессирования гонартроза, являются ИМТ, синовит, ОКМ, а прием ХС и ГА и использование ГК были выделены как факторы, позитивно влияющие на прогрессирование ОА. Данные переменные, включенные в модель, обусловили высокую точность прогноза прогрессирования гонартроза: чувствительность модели составила 75%, специфичность – 78% (табл. 4).
Точность прогнозирования с использованием этих переменных составила 77,3%. Значения дискриминантной функции ≥0,743 соответствуют прогрессированию ОА, а значения <0,743 – отсутствию прогрессирования. Полученные данные позволяют прогнозировать прогрессирование ОА у конкретного больного.
Для примера рассмотрим вероятность прогрессирования гонартроза у двух больных с заданными значениями независимых переменных.
Клинические примеры
Больная А. 50 лет поступила на стационарное лечение с жалобами на сильные боли в коленных суставах: стартовые, ночные боли, боли при ходьбе. Считает себя больной в течение трех лет. Для купирования боли периодически принимала НПВС. При осмотре: больная нормального телосложения (ИМТ=25 кг/м2), определяется дефигурация коленных суставов, крепитация при активных движениях, боли при пальпации, ограничение движений в коленных суставах.
На рентгенограмме коленных суставов – признаки двустороннего гонартроза II стадии, по данным УЗИ коленных суставов, выявлены признаки синовита, на МРТ – признаки ОКМ большеберцовой кости. За период болезни активного лечения не проводилось.
Больная М. 53 лет обратилась с жалобами на боли в коленных суставах при ходьбе, усиление боли при движении. Боли беспокоят последние два года. Для уменьшения боли принимала НПВС, постоянно получала комбинированную терапию ХС и ГА, также был проведен один курс внутрисуставного введения препарата ГК. При осмотре: гиперстенического телосложения (ИМТ=30 кг/м2), крепитация при движении в коленных суставах, болезненность пальпаторная. На рентгенограмме коленных суставов – признаки двустороннего гонартроза II стадии. При МРТ коленных суставов признаков ОКМ не обнаружено. На УЗИ — признаки синовита.
Прогноз прогрессирования=0,02×ИМТ+0,7×синовит+1,7×ОКМ-0,54×прием ХС и ГА-0,7×использование ГК≥ 0,743, где ИМТ – индекс массы тела (кг/м2), синовит – наличие синовита по данным УЗИ (1 – нет, 2 – есть), ОКМ – ОКМ по данным МРТ (0 – нет, 1 – есть), прием ХС и ГА – прием комбинированной терапии ХС и ГА не менее шести месяцев в год (1 – нет, 2 – да), использование ГК – внутрисуставное ведение препаратов ГК (1 – нет, 2 – да).
Прогноз прогрессирования для первой больной А. (ИМТ=25, выявлен синовит коленного сустава, выявлен отек костного мозга, больная не принимала ХС+ГА и не проводила внутрисуставные введения препаратов ГК): 0,02×25+0,7×2+1,7×1-0,54×1-0,7×1=2,36.
Для второй больной М. (ИМТ=30, на УЗИ – синовит, на МРТ – ОКМ не обнаружен, больная принимала ХС+ГА и провела курс внутрисуставного введения препарата ГК): 0,02×30+0,7×2+1,7×0-0,54×2-0,7×2=-0,48.
Исходя из полученных значений константы, у первой больной (2,36>0,74) – высокий риск прогрессирования, у второй больной (-0,48 <0,74) – низкий.
Таким образом, в результате проведенного дискриминантного анализа была получена прогностическая модель прогрессирования гонартроза, в которую вошли ОКМ в медиальных отделах большеберцовой кости, синовит коленных суставов, ИМТ. Позитивное влияние на риск рентгенологического прогрессирования оказывали комбинированный прием ХС+ГА и внутрисуставные введения препаратов ГК в коленные суставы, поэтому в схему лечения больных ОА обязательно нужно включать длительный прием SYSADOA. Кроме того, для снижения риска прогрессирования ОА необходима адекватная терапия, направленная на купирование боли, синовита и лечебно-профилактические мероприятия, способствующие снижению массы тела.
Для уточнения прогноза прогрессирования ОА, а также для иллюстрации предсказательной способности факторов, вошедших в многофакторную модель в ходе дискриминантного анализа, была построена ROC-кривая. Площадь под ROC-кривой отражает точность прогноза и составляет в используемой модели 0,866 (интервал 0,8–0,9 соответствует очень хорошему качеству модели), 95% ДИ соответствует значениям площади, принадлежащим диапазону от 0,797 до 0,934.
Обсуждение
В результате проведенного исследования мы выделили факторы, ассоциированные с риском прогрессирования гонартроза: высокий ИМТ, интенсивная боль в коленных суставах, синовит, ОКМ в медиальных отделах бедренной и большеберцовой костей. Кроме того, в модель вошли такие показатели, как прием комбинированной терапии ХС и ГА (препарат Терафлекс) и использование препаратов ГК, которые значимо отрицательно коррелировали со стадией гонартроза (-0,46 и -0,42; р<0,01 соответственно). Большинство больных (74,3%) из группы без прогрессирования ОА принимали комбинированную терапию ХС и ГА более шести месяцев в году, в то время как в группе прогрессирования гонартроза число таких больных составило только 42,5% (р=0,001). Частота внутрисуставного введения препаратов ГК также была выше в группе без прогрессирования: 48,6 против 20% соответственно (р=0,003). Наши данные согласуются с работами отечественных и зарубежных авторов. Так, в работе М.С. Светловой было показано, что рентгенологическое прогрессирование гонартроза на фоне длительной терапии SYSADOA протекает гораздо медленнее, чем в контрольной группе. Изменение рентгенологической стадии на одну и более стадий через 3 года наблюдения в основной группе было выявлено у 24,1% больных, а в контрольной – у 32,7% (р<0,05) [8]. В исследовании J.P. Raynauld и соавт. также продемонстрирована меньшая потеря объема хряща у больных при приеме комбинации ХС и ГА через 24 месяца наблюдения, по данным МРТ, по сравнению с пациентами, не принимавшими данную терапию. Авторы заключили, что SYSADOA замедляют прогрессирование ОА, т.е. обладают структурно-модифицирующим эффектом, что было подтверждено с помощью МРТ, не определяемое при рентгенографической оценке [9]. В настоящее время опубликованы результаты 6-летнего наблюдения за теми же больными. Оказалось, что чем дольше пациенты принимали комбинированную терапию ХС и ГА, тем ниже у них наблюдался риск прогрессирования ОА и наилучший эффект выявлялся при приеме препарата более 4 лет.
Похожие данные были получены и в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании M. Fransen и соавт. [10]. Также есть данные, что комбинация ХС и ГА имеет одинаковую эффективность с целекоксибом после 6 месяцев лечения больных ОА коленных суставов с умеренными или сильными болями в суставах, что говорит о хорошем симптоматическом действии препарата и возможной отмене НПВС при длительном приеме [11].
При сравнении больных гонартрозом, которым вводили препараты ГК (основная группа) по сравнению с плацебо (группа контроля), также были получены достоверные различия между группами. Так, при оценке 78 больных ОА коленных суставов через два года наблюдения в основной группе отмечалось достоверное снижение скорости уменьшения объема хряща в медиальных и латеральных отделах большеберцовой кости (р=0,001) [12]. В других исследованиях также подтверждено протективное влияние препаратов ГК на различные показатели деградации хряща, определяемые с помощью артроскопии [13, 14].
Таким образом, в результате проведенного исследования мы выделили факторы, ассоциированные с риском прогрессирования гонартроза: высокий ИМТ, синовит, ОКМ в медиальных отделах бедренной и большеберцовой костей. Кроме того, в модель вошли такие показатели, как прием комбинированной терапии ХС и ГА и использование препаратов ГК, которые значимо отрицательно коррелировали со стадией гонартроза (-0,46 и -0,42; р<0,01 соответственно).
Заключение
Прием комбинированной терапии ХС и ГА (не менее 6 месяцев в году в течение 5 лет) почти в 2 раза снижает риск прогрессирования ОА коленных суставов (ОР=1,75, 95% ДИ – 1,19–2,57; р=0,001). Эти данные нашли подтверждение и при проведении многофакторных анализов (дискриминантный и ROC-анализов): прием ХС и ГА является независимым фактором, замедляющим прогрессирование гонартроза, а повышенный ИМТ, наличие синовита, ОКМ – переменные, обусловливающие прогрессирование заболевания.
