Современные научные представления связывают происхождение эндогенного депрессивного симптомокомплекса с нарушениями в сфере моноаминовых нейротрансмиттеров норадренергической и серотонинергической систем. Согласно этим положениям, дисфункция серотонинергической и норадренергической систем головного мозга обусловливает развитие аффективной и вегетативной симптоматики депрессии, а нарушение функционального состояния нисходящих серотонинергических и норадренергических проводящих путей спинного мозга вызывает симптомы физической боли [14, 15].
К настоящему времени существует несколько классов антидепрессивных средств, действие которых обусловлено разными механизмами их взаимодействия с теми или иными рецепторами головного мозга и участием в различных обменных процессах. Поиск тимоаналептиков, взаимодействующих как с серотонинергическими, так и с норадренергическими рецепторами, т. е. препаратов с двойным механизмом действия, привел к созданию нового класса антидепрессантов – селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Их появление сопровождалось определенными успехами в лечении депрессивных состояний. Если применение селективных ингибиторов обратного захвата только серотонина позволяет добиваться ремиссии в 35 % случаев, то использование антидепрессантов с двойным механизмом действия – в 45 % [14, 15].
Одним из представителей СИОЗСН является венлафаксин – препарат, впервые разработанный в 1990-х гг. В России он используется лишь в последние годы, и данных по его клиническому изучению получено пока недостаточно.
Венлафаксин представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров: S-энантиомера, ингибирующего обратный захват серотонина, и R-энантиомера – мощного ингибитора обратного захвата норадреналина. Благодаря такому строению препарат в нейрональных синапсах устраняет дефицит как серотонина, так и норадреналина. К особенностям венлафаксина следует также отнести высокую селективность его фармакологического действия, т. к. он не оказывает влияния на мускариновые, гистаминовые и адренергические рецепторы, что обусловливает благоприятный профиль его переносимости и безопасности [5].
К настоящему времени накоплены убедительные данные в пользу того, что особенности терапевтического эффекта венлафаксина тесно связаны с величиной применяемых доз. При этом, обладая широким диапазоном терапевтического действия, венлафаксин последовательно включает в спектр своей нейрохимической активности серотонинергические, норадренергические и дофаминергические рецепторы [2, 12]. При использовании малых доз его терапевтический эффект более сопоставим с действием СИОЗС, в больших дозах его терапевтическое действие сравнимо с эффектом трициклических антидепрессантов. Эта особенность венлафаксина обусловливает возможность его использования при лечении депрессивных состояний различной степени тяжести и с разной сложностью клинико-психопатологической структуры.
Проведенные к настоящему времени исследования продемонстрировали высокую терапевтическую эффективность венлафаксина в стационарной и амбулаторной практике, в условиях краткосрочного и длительного лечения, а также в сопоставлении с трициклическими антидепрессантами (имипрамином) [13], СИОЗС (флуоксетином, пароксетином, сертралином и др.) [6, 7, 10, 11]. Эти данные подробно представлены в протоколах международных исследований, посвященных венлафаксину [1].
При анализе терапевтической эффективности венлафаксина отмечены раннее начало его антидепрессивного действия, положительное влияние на собственно тимические компоненты депрессии (тревогу, ажитацию, двигательную заторможенность, когнитивные функции) [3, 8, 9]. Практически во всех исследованиях подчеркнут благоприятный профиль побочных эффектов, возникающих в ходе терапии венлафаксином, отмечена их невысокая частота [3].
Анализ результатов ряда исследований, посвященных различным аспектам применения венлафаксина, обнаружил нехватку данных о его влиянии на различные проявления клинико-психопатологической структуры депрессивных состояний, динамику клинических проявлений в ходе курсового лечения.
Целью настоящего исследования являлось определение антидепрессивных свойств венлафаксина у больных эндогенными депрессиями и обоснование показаний к его назначению.
Материал и методы
Были обследованы 32 больных (15 женщин и 17 мужчин) эндогенной депрессией, проходивших стационарное лечение в клинических отделениях отдела по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний Научного центра психического здоровья РАМН в течение января–сентября 2006 г. Исследование проведено методом открытого наблюдения. Возраст больных к моменту исследования составлял 18–57 лет (средний возраст – 31,75 года). Средняя продолжительность заболевания от его первой манифестации равнялась 7,9 года, а среднее число перенесенных до исследования депрессивных состояний – 3,3 года. Продолжительность текущего депрессивного эпизода до начала приема венлафаксина в среднем достигала 4,5 месяца.
По нозологической принадлежности обследованные больные распределены следующим образом: у 22 (68,6 %) человек диагностировано эндогенное аффективное заболевание (маниакально-депрессивный психоз – МДП, циклотимия), у 5 (15,6 %) депрессия развилась в рамках вялотекущей шизофрении и у 5 (15,6 %) отмечена постпсихотическая депрессия в рамках приступообразной шизофрении. По Международной классификации болезней-10 депрессивные состояния больных соответствовали следующим рубрикам: F31.3–F31.4; F32.0–F32.2; F33.0–F32.2; F21; F20.4. Типологически депрессивные состояния определены как тоскливые у 3 (9,4 %) больных, тревожные у 11 (34,4 %) и апатоабулические у 18 (56,2 %). В соответствии с двухуровневой психопатологической моделью депрессий [4] первых два типа (14 человек) определены как типичные и представляли позитивную аффективность, апатоабулические депрессии (18 человек) определены как атипичные и относились к негативной аффективности. Согласно оценке по шкале депрессий Гамильтона (HAMD), по степени тяжести до начала лечения все депрессии распределены следующим образом: легкая степень выраженности депрессивных расстройств зарегистрирована у 2 (6,25 %) пациентов, средняя – у 13 (40,6 %), тяжелая – у 17 (53,15 %). Таким образом, у подавляющего большинства больных депрессия была средней и тяжелой степени.
В исследовании использован венлафаксин фирмы “Эгис” (Венгрия), выпускаемый под названием “Велаксин” в таблетках по 75 мг. Препарат назначали внутрь начиная с 37,5–75 мг в сутки. В дальнейшем в зависимости от состояния больных суточную дозу увеличивали, доводя до максимальной для данного больного, но не более 300 мг. В среднем наибольшая используемая средняя доза Велаксина составила 182,1–198,2 мг в сутки в два приема (утром и вечером). Согласно протоколу исследования, курс терапии Велаксином составил 56 дней (8 недель).
Для оценки тяжести депрессивной симптоматики в динамике на фоне курсовой терапии Велаксином и определения терапевтического эффекта препарата помимо клинического наблюдения использована оценочная шкала HAMD-24, содержащая 24 признака. Выраженность депрессивной симптоматики оценивали до начала курсового лечения (0 день), затем в 1, 3, 5-й дни терапии и далее в конце каждой из 8 недель курсового лечения. Эффективность антидепрессивного действия Велаксина оценена по степени редукции баллов шкалы HAMD в процентах по отношению к 0-му дню лечения в следующих градациях: редукция баллов до 20 % – как “незначительный” эффект, до 21–50 % – как “умеренный”, до 51–80 % – как “хороший” и до 81–100 % – как “значительный” (включая “практическое выздоровление”). Снижение суммарного балла депрессии по HAMD до 6 баллов и меньше означало полный выход в ремиссию. Сохранение балльной оценки тяжести депрессии по HAMD-24 в прежнем значении или увеличение суммарного балла расценено как отсутствие эффекта или “ухудшение” состояния. Кроме того, оценка тяжести депрессивного состояния в динамике и степень его улучшения осуществлены с помощью шкалы общего клинического впечатления CGI (Clinical Global Impression) и ее подшкал CGI-S и CGI-I по тем же дням. Для регистрации побочных эффектов использована шкала-интервью UKU (Udvald for Kliniske Undersogelser Scale), которая состоит из четырех подшкал, позволяющих разделить побочные эффекты на психические, неврологические, автономные и т. н. другие.
Для оценки спектра антидепрессивного действия Велаксина определена степень редукции среднего суммарного балла отдельных признаков шкалы HAMD, условно характеризующих меланхолические (тоскливые; пункты 1, 2, 3, 22–24), апато-адинамические (пункты 7, 8) и тревожные (пункты 9, 10) проявления в структуре депрессивного состояния.
Результаты исследования
В ходе 56-дневного курса лечения Велаксином через 2 недели выбыл из исследования 1 (3,1 %) больной из-за развития у него острого аффективно-бредового психоза, требующего изменения терапии. Оставшиеся пациенты (31 человек, 96,9 %) определены как респондеры, среди них по конечному результату “незначительный” эффект отмечен у 1 (3,1 %) больного, “умеренный” – у 3 (9,4 %), “хороший” – у 2 (6,3 %), а у 25 (78,1 %) пациентов имел место “значительный” терапевтический эффект. Таким образом, снижение интенсивности депрессивных расстройств более чем на 50 % на фоне Велаксина наблюдалось в подавляющем большинстве случаев – у 27 (84,4 %) больных (рис. 1).
В целом по группе эффективность применения Велаксина, оцененная на 56-й день терапии, была достаточно высокой – 85,9 % редукции среднего суммарного балла начальной выраженности депрессии по шкале HAMD. Уже к концу первой недели терапии наблюдался положительный терапевтический ответ на прием Велаксина, редукция депрессивных расстройств была на уровне “незначительного” эффекта, но приближалась к 20 %-ной отметке, гранича с “умеренным” улучшением. Отчетливое “умеренное” улучшение (редукция баллов HAMD на 33,2 %) наблюдалось уже к 14-му дню лечения. Между 21-м и 28-м днями терапевтический эффект достиг диапазона “хорошего” со снижением значений баллов HAMD на 50 % и больше, а к 6-й неделе курсового лечения эффект Велаксина уже приближался к границе “значительного” (редукция тяжести симптомов депрессии на 76,7 %). В последующие 7–8 недель терапии обнаружено уже бесспорное “значительное” улучшение состояния больных (более чем 80 %-ная редукция расстройств) вплоть до “выздоровления”. У 20 (64,5 %) из 31 больного, закончившего курс лечения Велаксином, наблюдался выход из депрессии (общий балл по HAMD стал равен 6 и ниже).
Тяжесть состояния, оцененная по подшкале CGI-S, к концу исследования при лечении Велаксином в среднем снижена с уровня 4,7 до 1,6 (от “значительно выраженной” до менее “слабовыраженной”, т. е. практически до отсутствия расстройств). Причем заметное снижение тяжести симптоматики также отмечено между 7-м и 21-м днями лечения, когда интенсивность проявлений депрессии последовательно снижалась в среднем до “умеренно-” и “слабовыраженной”. С 5-й недели терапии уровень выраженности депрессивных расстройств стал “очень слабым”, а на 7–8-й неделе курсового лечения отмечен практический выход из депрессии с “отсутствием” депрессивных признаков (средний уровень их тяжести был равен 1,6). За время 56-дневного курса терапии оценка степени улучшения депрессивного состояния по подшкале CGI-I показала “ухудшение” психического состояния (5-й уровень оценки) только у 1 (3,1 %) человека; “без изменений” (4-й уровень оценки) – у 1 (3,1 %); “незначительное улучшение” (3-й уровень оценки) – тоже у 1 (3,1 %) пациента. “Выраженное” улучшение (2-й уровень оценки) наблюдалось у 4 (12,6 %) больных, у остальных 25 (78,1 %) зарегистрировано “значительное” улучшение (1-й уровень оценки).
Было установлено, что в спектре антидепрессивного действия Велаксина все три компонента его психотропной активности по конечным результатам представлены практически в одинаковой степени с незначительным перевесом в показателях противотоскливого действия. Так, степень редукции среднего суммарного балла расстройств по пунктам 1, 2, 3, 22, 23, 24 (отражающим собственно тимолептическое действие препарата) составила 88,2 %, по пунктам 7, 8 (стимулирующий эффект) – 83,7 %, а по пунктам 9, 10 (антитревожное действие) – 85,1 %. Однако реализация всех трех компонентов действия Велаксина во времени была различной и имела свои особенности.
Так, в ходе лечения наиболее быстро выявлены тимолептический и особенно анксиолитический эффекты. Они развивались практически параллельно и одновременно, достигнув уровня снижения тяжести расстройств по HAMD-24 соответственно на 32,8 и 37,1 % уже к 14-му дню терапии (“умеренный” эффект). В то же время стимулирующий эффект Велаксина несколько запаздывал по сравнению с антитревожным и антитоскливым действиями, достигнув сходных значений “умеренного” эффекта (редукция расстройств на 36,9 %) лишь к 21-му дню исследования.
В дальнейшем (с 21-го по 28-й день лечения) тимолептический и противотревожный эффекты Велаксина в спектре его антидепрессивной активности выравнились по темпу и нарастали до диапазона отчетливо “хорошего” эффекта (60,2 и 59,2 % редукции балльной оценки). Но начиная с 5-й недели лечения собственно тимолептический эффект стал превосходить анксиолитический в показателях величины редукции расстройств по соответствующим пунктам HAMD: тимолептическое действие Велаксина проявилось на уровне “значительного” эффекта уже на 6-й неделе лечения, а антитревожное – только после 7-й недели курсовой терапии. Формирование стимулирующего эффекта “запаздывало” в степени своих проявлений по сравнению с двумя предыдущими компонентами действия Велаксина на неделю, а “значительный” его эффект сформировался только на 8-й неделе лечения. И только на этом этапе лечения, как уже сказано, стимулирующий эффект Велаксина примерно совпадал с уровнем собственно тимолептического и анксиолитического эффектов.
В соответствии с установленными данными об особенностях реализации отдельных компонентов антидепрессивного действия в спектре психотропной активности Велаксина его терапевтическая эффективность была проанализирована в зависимости от синдромального типа депрессий, т. е. доминирующего аффекта, определяющего картину депрессивного состояния (рис. 2). Было обнаружено, что при ведущем тревожном аффекте редукция среднего суммарного балла депрессии по шкале HAMD-24 составила к 56-му дню лечения 85,5 %; при преобладании апато-адинамического аффекта конечные показатели эффективности Велаксина были сходны с предыдущими – средний суммарный балл HAMD-24 снизился на 85,9 %. Наиболее высокая эффективность при использовании Велаксина наблюдалась при лечении пациентов с ведущим тоскливым аффектом в картине депрессии. Редукция среднего суммарного балла по HAMD-24 при тоскливых депрессиях составила 91,1 %. Но при относительно сходной степени уменьшения депрессивной симптоматики здесь также отмечены различия в особенностях динамики реализации антидепрессивного эффекта Велаксина.
Так, при ведущем тревожном и тоскливом аффекте (у пациентов с позитивной аффективностью и наиболее типичными проявлениями депрессии) [4] редукция депрессивной симптоматики шла равными темпами, достигнув 21,1 % при тревожной и 22,5 % при тоскливой депрессии уже к 7-му дню терапии. В дальнейшем уменьшение среднего суммарного балла по шкале HAMD происходило более интенсивно и достигало более чем 50 %-ной редукции симптомов депрессии к 28-му дню лечения. При лечении Велаксином пациентов с негативной аффективностью при атипичной апато-адинамической депрессии улучшение наступало более медленно. Редукция среднего суммарного балла шкалы HAMD на 20 % и больше (“умеренный” эффект) происходила у них лишь на 2–3-й неделе терапии. И только к
4-й неделе лечения при апато-адинамической депрессии зарегистрирован “хороший” эффект Велаксина. Показатель редукции расстройств был равен у этих больных 61,3 %, т. е. достиг значений, равных на этом этапе таковым при тревожной и тоскливой депрессии. К 7–8-й неделе лечения улучшение в состоянии проявлялось уже как “значительное” (более 80 % редукции расстройств), оно совпадало по значениям с терапевтическим эффектом Велаксина при тревожных депрессиях и несколько “отставало” от эффекта при тоскливых депрессиях.
Анализ эффективности Велаксина в зависимости от нозологической принадлежности депрессии также выявил некоторые особенности его действия (рис.3): наименьшим показатель редукции среднего суммарного балла депрессии по шкале HAMD к концу курсового лечения был у больных вялотекущей шизофренией, он составил 82,3 %. В этой же группе отмечен и самый медленный темп редукции депрессивных расстройств – к 7-му дню он составил лишь 15,2 %, а редукция на 50 % и более достигнута только к 28-му дню. Углубление терапевтического ответа в этом диапазоне градаций степени улучшения нарастало более медленно, и “значительный” эффект обнаружен у больных вялотекущей шизофренией только после 7-й недели лечения Велаксином. У пациентов с аффективным заболеванием (МДП, циклотимия) редукция среднего суммарного балла по шкале HAMD в конце курсовой терапии была близкой по значению и составила 86,6 %, сходной была и скорость уменьшения депрессивных симптомов: к 7-му дню этот показатель достиг 18,2 %, а к 4-й неделе терапии уже составил 59,4 % (“хороший” эффект). Наилучший результат применения Велаксина достигнут у больных с постпсихотическими депрессиями при приступообразной шизофрении: 90,4 % редукции расстройств на 56-й день лечения. Несмотря на то что к 1-й неделе исследования показатель редукции депрессивных проявлений достиг градаций “незначительного” улучшения (19,2 %), в дальнейшем уменьшение симптомов депрессии шло более интенсивно, чем при МДП, достигнув диапазона “хорошего” эффекта уже на 14-й день лечения (показатель редукции симптомов был равен 53,9 %), а к 28-му дню терапии он составил уже 76,5 %, т. е. был почти на границе “значительного” улучшения. Однако следует заметить, что у этих больных исходная степень выраженности депрессивных расстройств была значительно ниже (на уровне “средней” тяжести), чем при двух предыдущих более “тяжелых” депрессиях (23,0 балла по шкале HAMD против 31,3 при аффективном заболевании и 31,6 при вялотекущей шизофрении).
Все указанные закономерности развития терапевтического эффекта Велаксина не обнаружили абсолютной прямой зависимости от величины его суточной дозы. Терапевтический эффект начинал проявляться и нарастать к 21–28-му дню лечения (редукция симптомов депрессии на 50 % и более по HAMD), при наращивании средней суточной дозы до максимальной величины (182,1–198,2 мг/сут). Но в дальнейшем, несмотря на стабилизацию и даже некоторое снижение достигнутой максимальной средней суточной дозы (до 190,3 мг/сут), терапевтический ответ на Велаксин продолжал углубляться более быстрыми темпами – до уровня “значительного” улучшения (рис. 4).
В процессе курсовой терапии Велаксином у 21 (65,6 %) человека зарегистрировано 45 случаев развития побочных эффектов разного типа (табл. 1). У 5 из 21 пациента побочные эффекты были единичными, а у 16 (76,2 %) носили сочетанный характер. Наиболее частыми были психические и автономные (вегетативные) побочные эффекты, отмеченные по шкале UKU, которые встречались у 40 % больных. Неврологические и т. н. другие побочные эффекты имели место всего у 8,9 и 11,1 % пациентов. Наиболее часто среди отдельных побочных эффектов развивались взбудораженность/тревога (у 15,5 % больных), уменьшение продолжительности сна и тошнота (у 11,1 %), тахикардия и гипергидроз (у ,6 %), седация и запоры (у 4,4 %). Все остальные побочные эффекты выявлены в единичных случаях.
Частота побочных эффектов в ходе курсового лечения Велаксином была наибольшей на 2-й неделе лечения, когда средняя суточная доза препарата была незначительной (157,7 мг/сут) (табл. 2). Наиболее часты в этот период психические и автономные побочные эффекты. Однако в дальнейшем, несмотря на неуклонное повышение средней суточной дозы, частота возникновения побочных эффектов постепенно снижалась. Исключение составили “другие” побочные явления, частота которых практически сохранялась на одном уровне до конца лечения. Они включали главным образом нарушения сексуальных функций, в своем развитии обнаружившие параллелизм с увеличением суточной дозы Велаксина.
Следует отметить, что в целом по группе все побочные эффекты в среднем были легкой степени или приближались к “умеренно” выраженным в первые 2 недели лечения, а затем средняя степень их выраженности по баллам UKU снижалась до “легкого” уровня, несмотря на постепенное увеличение средних суточных доз Велаксина (табл. 3). При этом наиболее тяжелыми изначально были психические побочные эффекты: средний балл их выраженности по UKU на 1–2-й неделе лечения был равен 2,0–1,9. Однако в ходе дальнейшего курсового лечения тяжесть побочных психических эффектов уже с 3-й недели лечения уменьшилась.
Степень выраженности “других” побочных эффектов в ходе лечения несколько увеличилась по сравнению с первоначальной. Так, если на 2-й неделе лечения их тяжесть по UKU в среднем соответствовала “легкой” степени (1 балл), то в дальнейшем она достигала 1,5 баллов в соответствии с постепенным нарастанием величины средней суточной дозы Велаксина.
Заключение
Результаты клинического применения Велаксина при эндогенных депрессиях продемонстрировали его высокую антидепрессивную активность. У 84,4 % больных выявлен отчетливый положительный терапевтический эффект с уменьшением степени тяжести расстройств на 50 % и более (по HAMD). У большинства пациентов (78,1 %) достигнут “значительный” терапевтический эффект с редукцией баллов HAMD более чем на 80 %, а у 62,5 % больных по окончании 8-недельного курсового лечения Велаксином наступила ремиссия хорошего качества с полным выходом из депрессии. Об отчетливых антидепрессивных свойствах Велаксина свидетельствуют и явления инверсии депрессивного аффекта в гипоманиакальный у двоих больных к концу курсового лечения. Весьма важно, что терапевтический эффект Велаксина проявляется рано, уже на 2-й неделе лечения он определен на уровне “умеренного” (до 50 % редукции выраженности симптомов по HAMD), а к 3–4-й неделе терапии редукция баллов HAMD превысила 50 % (“хороший” эффект).
По клинической характеристике Велаксин правомерно отнести к антидепрессантам сбалансированного действия. В спектре его антидепрессивной активности примерно в одинаковой степени представлены все три компонента антидепрессивного влияния при некотором преимуществе (по глубине воздействия) собственно тимолептического эффекта, более раннем по времени выявлении анксиолитического влияния и более позднем – стимулирующего эффекта. Эти особенности антидепрессивного действия Велаксина обеспечили ему высокую терапевтическую эффективность при лечении разных типов депрессивных состояний: тревожных, апато-адинамических, в первую очередь меланхолических. Эффективность лечения Велаксином при тревожной и апато-адинамической депрессиях в конце курса “остановилась” соответственно на уровне 85,5 и 85,9 % редукции расстройств по HAMD, а терапевтический эффект препарата при тоскливых депрессиях был на этом этапе лечения более глубоким и достиг 91,1 % редукции соответствующих симптомов.
Эти особенности спектра терапевтического действия Велаксина по-разному проявлены при разной нозологической оценке заболевания. В случаях когда основным свойством эндогенных заболеваний было отчетливое фазо- или приступообразование (МДП, циклотимия, приступообразная шизофрения), эффективность лечения депрессий Велаксином была выше, чем при заболеваниях, при которых тенденция к приступам депрессии проявлялась на фоне непрерывного (вялого) течения (например, при вялотекущей шизофрении). Но в целом глубина терапевтического улучшения при всех этих заболеваниях была достаточно высокой, соответственно на уровне 86,6, 90,4 и 82,3 % редукции балльной оценки тяжести симптомов депрессии по HAMD.
Результаты проведенного исследования обосновывают целесообразность длительных курсов лечения Велаксином, поскольку формирование его терапевтического эффекта на уровне “хорошего” начинается с 3–4-й недели курсовой терапии, а “значительный” эффект достигается только на 2-м месяце лечения. Полученные данные позволяют также рекомендовать умеренные дозы препарата для достижения “значительного” терапевтического эффекта и выхода депрессии в ремиссию: оптимальными можно считать средние суточные дозы Велаксина 180–198 мг. Дальнейшее наращивание суточных доз не приводит к ослаблению депрессивной симптоматики, но может усугубить тяжесть побочных эффектов, особенно нарушений в сексуальной сфере.
В целом Велаксин хорошо переносится больными, его редкие побочные эффекты выражены слабо или умеренно и развиваются в основном в первые 2 недели терапии, не требуют ее отмены и не влияют на режим ее проведения. Степень выраженности и частота побочных эффектов Велаксина при продолжении лечения и повышении суточных доз явно снижаются, что может служить указанием на их дозонезависимость.
Широкий спектр и глубина антидепрессивного действия, хорошая переносимость Велаксина (венлафаксина) позволяют рекомендовать его как препарат выбора при лечении заболеваний различной нозологии, протекающих с картиной эндогенной депрессии средней и тяжелой степени выраженности. Выраженная антидепрессивная активность и сбалансированность действия дают основание отнести Велаксин к современным активным антидепрессантам нового поколения.
