ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Вилдаглиптин – новые возможности в терапии сахарного диабета 2 типа

Павлова М.Г.

Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия
В статье обсуждается роль препаратов инкретинового ряда в терапии пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Разбираются механизмы действия ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4) на примере вилдаглиптина. Приводятся данные исследований по изучению эффективности вилдаглиптина в качестве монотерапии и в комбинации с метформином, препаратами сульфонилмочевины, тиазолидиндионами. Представлены результаты наблюдательных программ по оценке эффективности и безопасности применения вилдаглиптина и фиксированной комбинации вилдаглиптина и метформина в условиях реальной клинической практики.
Заключение. Появление иДПП-4 существенно расширило возможности эффективного и безопасного лечения СД2. Эти препараты, и в частности вилдаглиптин, безопасны, удобны в применении и хорошо переносятся пациентами. А их возможное воздействие на атерогенез, эндотелий сосудов и сосудистую стенку позволяет надеяться на кардиопротективный эффект.

Ключевые слова

сахарный диабет
инкретины
ингибиторы дипептидил-пептидазы-4
вилдаглиптин

Введение

Сахарный диабет (СД) – одна из серьезнейших проблем современной медицины, причина огромных человеческих и социально-экономических потерь. За последние 10 лет численность больных СД в мире увеличилась более чем в 2 раза. Международная диабетическая федерация (IDF) дает неутешительный прогноз: к 2030 г. в мире СД будут страдать 578 млн человек, а к 2045 г. – 700 млн человек. И Российская Федерация (РФ), к сожалению, не исключение. По данным федерального регистра СД в РФ на 01.01.2021 состояли на диспансерном учете 4 799 522 человека (3,23% населения), из них 4 434 876 (92,5%) – с СД 2 типа (СД2).

Число новых пациентов с СД, выявленных за неполный 2022 г., составляет 345 тыс. По мнению ведущих российских специалистов, увеличение роста заболеваемости связано в т.ч. и с улучшением выявляемости СД. Однако реальное число людей с диабетом все равно значительно больше – 8–10 млн человек (около 7% населения). То есть половина пациентов не знают о своем заболевании и, соответственно, не получают необходимого лечения. Это представляет чрезвычайную угрозу для долгосрочной перспективы из-за высокого риска развития поздних, в первую очередь сосудистых, осложнений СД [1–3].

В настоящее время диабетологи располагают массой сахароснижающих препаратов с различным механизмом действия. Однако при назначении лечения конкретному пациенту необходимо учитывать множество факторов: возраст, длительность диабета, выраженность осложнений и сопутствующих заболеваний. Поэтому все чаще и чаще эндокринологи останавливают свой выбор на препаратах с высоким профилем безопасности, не вызывающих гипогликемии и прибавки массы тела, а также оказывающих органопротективное действие и уменьшающих риск развития поздних осложнений.

Инкретины

Регуляция гомеостаза глюкозы – сложный многофакторный процесс, в котором важная роль принадлежит гормонам желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – инкретинам. Они высвобождаются в ответ на прием пищи и стимулируют секрецию инсулина. Основными инкреторными гормонами являются глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагон-подобный полипептид 1 (ГПП1). ГИП секретируется К-клетками проксимального отдела ЖКТ. Самая высокая плотность К-клеток выявлена в двенадцатиперстной кишке, однако они встречаются в слизистой оболочке всего тонкого кишечника. Секреция ГИП стимулируется углеводами и жирами, после приема которых его концентрация в плазме крови увеличивается в 10–20 раз. Секреция ГПП-1 осуществляется L-клетками, расположенными преимущественно в дистальной части ЖКТ – подвздошной и толстой кишке. Глюкагон и ГПП-1 образуется из общего предшественника и имеют схожую последовательность аминокислот. Тем не менее они существенно различаются по влиянию на основные метаболические процессы. Выделяют фазу ранней секреции ГПП-1 (15–30 минут), обусловленную поступлением пищи в дистальные отделы ЖКТ, и позднюю фазу (30–60 минут), связанную с непосредственным воздействием пищевых агентов на L-клетки.

Рецепторы ГИП экспрессируются в островковых клетках поджелудочной железы, в жировой ткани, кишечнике, сердце, гипофизе и в головном мозге. ГПП-1-рецепторы выявлены в поджелудочной железе, желудке и тонком кишечнике, легких, сердце, почках, гипофизе и центральной нервной системе. Физиологические эффекты инкретинов крайне разнообразны. Однако основным органом-мишенью для ГПП-1 и ГИП безусловно являются островки Лангерганса.

У здоровых людей до 70% постпрандиальной секреции инсулина происходит именно под влиянием интестинальных гормонов, в то время как у больных СД2 этот эффект значительно снижен. Уровень ГИП при СД2 практически не меняется, однако его влияние на секрецию инсулина существенно менее выражено.

Стимулированная ГПП-1 секреция инсулина глюкозозависима, т.е. снижается параллельно со снижением уровня глюкозы крови. Поэтому ГПП-1 и препараты с аналогичным действием не могут провоцировать гипогликемию, что особенно важно для пожилых пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Другим важным физиологическим свойством ГПП-1 является снижение глюкозозависимой выработки глюкагона α-клетками поджелудочной железы и, соответственно, снижение продукции глюкозы печенью.

Таким образом, активация физиологических свойств инкретинов воздействует практически на все патогенетические механизмы развития СД2: дисфункцию β-клеток, гиперсекрецию глюкагона и повышенную продукцию глюкозы печенью, повышенный аппетит и избыточную массу тела, ускоренное опорожнение желудка и даже прогрессивное снижение массы β-клеток.

К сожалению, период полужизни инкретинов очень короток и составляет всего 60–90 секунд для ГПП-1 и не более 5 минут для ГИП. Оба пептида подвергаются деградации ферментом дипептидилпептидазой 4-го типа (ДПП-4). Неактивные метаболиты выводятся из организма через почки. Блокада ДДП-4 увеличивает время действия эндогенных инкретинов, что оказывает выраженный сахароснижающий эффект [4–7].

Именно на этом основан механизм действия препаратов группы ингибиторов ДПП-4. Подавляя действие фермента, ингибиторы ДПП-4 увеличивают уровень и продолжительность жизни эндогенных ГИП и ГПП-1, способствуя усилению их физиологического инсулинотропного действия. Опубликованный в 2017 г. мета-анализ 52 международных клинических рандомизированных исследований показал улучшение функции β-клеток поджелудочной железы как на фоне монотерапии различными ингибиторами ДПП-4 пациентов с СД2, так и при их добавлении к другим сахароснижающим препаратам. В то же время существенного влияния ингибиторов ДПП-4 на резистентность к инсулину выявлено не было [8].

Препараты ингибиторы ДПП-4 выпускаются в таблетированной форме, что существенно повышает приверженность пациентов проводимой терапии. В настоящее время в РФ зарегистрировано восемь представителей этой группы. Их основные преимущества – отсутствие прибавки массы тела и минимальный риск развития гипогликемии, следовательно, безопасность при применении пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) всех возрастных групп [9–18].

Вилдаглиптин

Одним из первых ингибиторов ДПП-4, зарегистрированных в РФ, является вилдаглиптин, вошедший в практику российских диабетологов в 2008 г. Данные многочисленных клинических исследований показали эффективность добавления вилдаглиптина к терапии метформином, инсулином, производными сульфонилмочевины (ПСМ), тиазолидиндионами [19–23]. Среднее снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), по различным данным, составило от 0,6 до 1,1%. У большинства пациентов масса тела оставалась стабильной или отмечалась тенденция к ее снижению, наиболее выраженная в комбинации с метформином.

Препарат представлен в двух лекарственных формах – вилдаглиптин и вилдаглиптин в комбинации с метформином. Вилдаглиптин доказал свою эффективность и безопасность не только в рандомизированных клинических исследованиях, но и в условиях реальной клинической практики. В наблюдательную программу по оценке эффективности и безопасности применения вилдаглиптина в РФ были включены 1109 пациентов с СД2, большая часть которых относились к старшей возрастной группе. Применение вилдаглиптина как в монотерапии, так и в комбинации с метформином или ПСМ существенно улучшило показатели контроля гликемии без увеличения массы тела, а при соблюдении гипокалорийной диеты и расширении физической активности способствовало снижению веса. Препарат хорошо переносился, не вызывал гипогликемических состояний и выраженных побочных эффектов [24].

В 2-летней наблюдательной программе (CLAF237ARU01) по оценке эффективности и безопасности применения препарата вилдаглиптин в монои комбинированной терапии пациентов с СД2 и неудовлетворительным контролем гликемии на предшествовавшей терапии (HbA1c>7,0%) приняли участие 34 исследовательских центра из различных регионов РФ. В исследование были включены около 6000 пациентов на монотерапии вилдаглиптином (не получавших ранее какуюлибо сахароснижающую терапию), на вилдаглиптине с метфотмином, с ПСМ и на комбинации трех препаратов (вилдаглиптин+метформин+ПСМ). Результаты исследования убедительно показали эффективность вилдаглиптина как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами. Снижение уровня HbA1c было статистически значимым во всех группах и составило от 1,2% в монотерапии до 1,45% при применении комбинации из 3 препаратов (p<0,001) При этом наибольшее влияние на показатели гликемического контроля (HbA1c и глюкозы крови натощак), а также на снижение ИМТ и АД были отмечены при комбинации вилдаглиптина и метформина [25].

В Московской наблюдательной программе по оценке эффективности использования фиксированной комбинации вилдаглиптина и метформина 50/1000 мг 2 раза в сутки в реальной клинической практике приняли участие 200 врачей-эндокринологов и 3200 пациентов с СД2. На фоне приема данной комбинации отмечено улучшение контроля гликемии: снижение уровня HbA1c на 1,5%. В результате терапии у 59% пациентов к окончанию периода наблюдения уровень HbA1c составил менее 7%. То есть большинство из них смогли достичь терапевтических целей лечения. При этом частота гипогликемии уменьшилась в 5,5 раза, не было отмечено увеличения массы тела. И, что немало важно, удовлетворение проводимым лечением высказали 95% пациентов [26].

Анализ Московского сегмента Федерального регистра сахарного диабета продемонстрировал возможность поддерживать адекватный гликемический контроль СД2 при использовании фиксированной комбинации вилдаглиптин+метформин на протяжении 8 лет наблюдения. При этом 70,5% пациентов не нуждались в интенсификации терапии в течение всего периода наблюдения [26].

Еще одно многоцентровое проспективное наблюдательное исследование «Мастер» проведено в 15 регионах РФ и включило 1385 пациентов с впервые диагностированным или ранее не леченным СД2 и уровнем HbA1c>7,5%. Пациенты, получавшие фиксированную комбинацию вилдаглиптина и метформина, в 68,7% случаев достигли уровня HbA1c<7,0% без доказанной гипогликемии, что значимо превысило результаты пациентов на других комбинациях сахароснижающих препаратов (40,7%; р<0,001). Уровень HbА1с на комбинации вилдаглиптина с метформином снизился на 1,6±0,8% (против 1,4±0,9%; p<0,001), а масса тела – на 3,2±3,9 кг (против 1,3±4,8 кг; р<0,001). Частота побочных эффектов также была значимо меньше на фоне приема фиксированной комбинации вилдаглиптина и метформина (4,9 против 17,7%; р<0,001) [27].

Эффективность ранней комбинации вилдаглиптина с метформином для пациентов с впервые диагностированным СД2 показана в исследовании VERIFY, в которое был включен 2001 пациент, а длительность наблюдения составила 5 лет. Раннее применение комбинации вилдаглиптина с метформином показало стойкий долгосрочный гликемический контроль по сравнению с монотерапией метформином. Большая часть пациентов группы комбинированной терапии за все время наблюдения имели уровень HbA1c менее 7% без увеличения риска развития побочных эффектов и гипогликемии. За 5 лет наблюдения у большинства пациентов обеих групп отмечена тенденция к незначительному снижению массы тела. А относительный риск развития макрососудистых событий оказался ниже на комбинированной терапии, чем в группе монотерапии метформином (отношение рисков [ОР]=0,71). Авторы отмечают, что в исследование вошли пациенты с впервые диагностированным СД, т.е. с низким сердечно-сосудистым риском, у которых ранняя комбинация вилдаглиптина с метформином, возможно, способна благоприятно влиять на развитие макрососудистых осложнений в будущем [28].

Данные о сердечно-сосудистой безопасности вилдаглиптина получены благодаря ретроспективному анализу и мета-анализу многочисленных клинических исследований [29–32].

Мета-анализ 40 многоцентровых рандомизированных исследований II и IV фаз объединил данные более 17 тыс. пациентов, большая половина из которых получали вилдаглиптин. Большинство участников исследования имели высокий сердечно-сосудистый риск, а 50% – состоявшиеся инфаркты и инсульты в анамнезе. Полученные данные убедительно показали, что вилдаглиптин не повышает риска развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с длительным анамнезом СД2. В т.ч. не увеличивался риск развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности [33].

Проведенные клинические исследования доказали, что ингибиторы ДПП-4 оказывают кардиопротективное действие, воздействуя на эндотелиальную функцию, воспаление, окислительный стресс и вазодилатацию. И этот эффект осуществляется как через ГПП-1-зависимые пути, так и посредством иных механизмов. Обсуждается их положительное влияние на гиперлипидемию и атерогенез. При этом антиатеросклеротический эффект далеко не всегда связан только с улучшением гликемического контроля.

Имеются данные, что вилдаглиптин способен влиять на атерогенез на различных стадиях его развития. Подавляя сигнальный путь NF-κB и факторы воспаления: фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкин1β (ИЛ-1β) и ИЛ-8, он ограничивает зону воспаления. Препарат снижает постпрандиальную гипертриглицеридемию, уровень триглицеридов, липопротеидов низкой плотности и общего холестерина. При его использовании уменьшается образование пенистых клеток, которые играют ключевую роль в формировании и стабильности атероматозных бляшек. Вилдаглиптин способен уменьшать жесткость сосудистой стенки за счет увеличения синтеза оксида азота, что приводит к снижению как систолического, так и диастолического артериального давления. Обсуждается также возможный антитромботический эффект вилдаглиптина. Все эти эффекты делают препарат не только безопасным для разных пациентов с СД2, но и позволяют рассчитывать на его кардиопротективный эффект [34].

Заключение

В заключение следует отметить, что ингибиторы ДПП-4, и в частности вилдаглиптин, играют важную роль в лечении СД2. Они безопасны, удобны в применении и хорошо переносятся пациентами. Их возможное воздействие на атерогенез, эндотелий сосудов и сосудистую стенку вызывает оптимизм, однако кардиопротективные эффекты препаратов этой группы еще предстоит изучить, в т.ч. в исследованиях реальной клинической практики.

Список литературы

1. URL: https://tass.ru/obschestvo/16313061.

2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 10-й выпуск (дополненный). М., 2021.

3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION). Сахарный диабет. 2016;19(2):104–112. Dedov I.I., Shestakova M.V., Galstyan G.R. The prevalence of type 2 diabetes in the adult population of Russia (NATION study). Sakharnyi diabet=Diabetes Mellitus. 2016;19(2):104–12. (In Russ.)]. Doi: 10.14341/DM2004116-17.

4. Deacon C.F., Nauck M.A., Toft-Nielsen M., et al. Both subcutaneously and intravenously administered glucagon-like peptide I are rapidly degraded from the NH2-terminus in type II diabetic patients and in healthy subjects. Diab. 1995;44:1126–31. Doi: 10.2337/ diab.44.9.1126.

5. Ahren B., Simonsson E., Larsson H., et al. Inhibition of dipeptidylpeptidase IV improves metabolic control over a 4-week study period in type 2 diabetes. Diab Care. 2002;25:869–75. Doi: 10.2337/diacare.25.5.869.

6. Шестакова Е.А., Галстян Г.Р. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4: сравнительный анализ. Проблемы эндокринологии. 2012;1:61–6.

7. Инкретины: новая веха в лечении СД 2 типа. Практическое руководство для врачей. Под ред. И.И. Дедова., М.В. Шестаковой М., 2010. 92 с.

8. Lyu X., et al. Effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors on beta-cell function and insulin resistance in type 2 diabetes: meta-analysis of randomized controlled trials. Sci Rep. 2017;7:44865. Doi: 10.1038/srep44865.

9. Schweizer A., Couturier A., Foley J.E., Dejager S. Comparison between vildagliptin and metformin to sustain reductions in HbA1c over 1 year in drug-naive patients with type 2 diabetes. Diab Med. 2007;24:955–61. Doi: 10.1111/j.1464- 5491.2007.02191.x.

10. Dejager S., LeBeaut A., Couturier A., Schweizer A. Sustained reduction in HbA1c during one- year treatment with vildagliptin in patients with type 2 diabetes (T2DM). ADA Ann Meeting. 2006;(abstract 120-OR).

11. Rosenstock J., et al. Comparison of vildagliptin and rosiglitazone monotherapy in patients with type 2 diabetes. A 24-week, double-blind, randomized trial. Diab Care 2007;30:217–23. Doi: 10.2337/ dc06-1815.

12. Pan C., Yang W., Barona J.P., et al. Comparison of vildagliptin and acarbose monotherapy in patients with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomised trial. Diab Med. 2008;25(4):435– 41. Doi: 10.1111/j.1464-5491.2008.02391.x.

13. Bosi E., Camisasca R.P., Collober C., et al. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin. Diab Care. 2007;30:890–95. Doi: 10.2337/dc06-1732.

14. Garber A., et al. Effects of vildagliptin on glucose control in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with a sulfonylurea. Diab Obes Metab. 2008;10(11):1047–56. Doi: 10.1111/j.1463-1326.2008.00859.x.

15. El-Ouaghlidi A., Rehring E.R., Schweizer A., et al. The dipeptidyl peptidase IV inhibitor LAF 237 does not accentuate reactive hypoglycemia caused by the sulfonylurea glibenclamide administered before an oral glucose load in healthy subjects. Diab. 2003;52:A118.

16. Ferrannini E., Fonseca V., Zinmanet B., et al. et al. 52-week efficacy and safety of vildagliptin versus glimepiride in patients with type 2 diabe- tes mellitus inadequately controlled on met- formin monotherapy. Diab Obes Metab. 2009;11:157–66. Doi: 10.1111/j.1463- 1326.2008.00994.x.

17. Павлова М.Г., А.В. Зилов. Как избежать опасности гипогликемии – одного из важнейших осложнений терапии сахарного диабета 2-го типа? Роль ингибиторовДПП-4. Проблемы эндокринологии. 2011;57(3):48–52.

18. Демидова Т.Ю., Томилова Е.Н. ИДПП-4: 10 лет эффективного и безопасного управления сахарным диабетом 2 типа. Русский медицинский журнал. 2018;11(II):95–100.

19. Fonseca V., Schweizer A., Albrecht D., et al. Addition of vildagliptin to insulin improves glycaemic control in type 2 diabetes. Diabetol. 2007;50:1148–55. Doi: 10.1007/s00125- 007-0633-0.

20. Dunning B.E., Ligueros-Saylan. Differential effects of DPP-4 inhibition on incretin hormone levels in drug-naive and metformin-treated patients with type 2 diabetes. Presented at EASD 2006;abstract 0174.

21. Schweizer A., Couturier A., Foley J.E., Dejager S. Comparison between vildagliptin and metformin to sustain reductions in HbA1c over 1 year in drug-naive patients with type 2 diabetes. Diab Med. 2007;24:955–61. Doi: 10.1111/j.1464- 5491.2007.02191.x.

22. Павлова М.Г. Новые возможности терапии сахарного диабета 2 типа. Результаты пилотной наблюдательной программы по эффективности и безопасности терапии препаратом Галвус (вилдаглиптин) в Москве и регионах Российской Федерации. Фарматека. 2010;3(197):87–90.

23. Павлова М.Г., Зилов А.В. Ингибиторы дипептидил-пептидазы-4 в рутинной клинической практике – оценка эффективности и безопасности разных режимов терапии. Лечащий врач. 2012;03.

24. Абаева М.Ш., Нажмутдинова П.К., Аметов А.С. Влияние комбинации метформина и вилдаглиптина на показатели углеводного и жирового обменов у больных сахарным диабетом 2 типа. Фарматека. 2014;5:19–25.

25. ДемидовН.А.,КотешковаО.М.,БалбероваМ.А., Анциферов М.Б. Старт терапии сахарного диабета 2 типа с фиксированной комбинацией. Метформин с вилдаглиптином или с глибенкламидом, есть ли разница? Фарматека. 2019;14:47–53.

26. Сахарный диабет. Оригинальное исследование.

27. Демидов Н.А., Анциферов М.Б., Зилов А.В. Результаты клинического исследования эффективности и безопасности фиксированной комбинации вилдаглиптин+метформинвреальной клинической практике в России (исследование мастер). Сахарный диабет. 2020;23(6):514–

22.

28. Matthews D.R., Paldanius P.M., Proot P., et al: VERIFY study group. Glycaemic Durability Of An Early Combination Therapy With Vildagliptin And Metformin Versus Sequential Metformin Monotherapy In Newly Diagnosed Type 2 Diabetes (Verify): A 5-Year, Multicentre, Randomised, Double-Blind Trial. Lancet. 2019;394(10208):1519–29. Doi: 10.1016/ S0140-6736(19)32131-2.

29. Subrahmanyan N.A., Koshy R.M. Efficacy and Cardiovascular Safety of DPP-4 Inhibitors. Curr Drug Saf. 2021;16(2):154–64. Doi: 10.2174/1 574886315999200819150544.

30. Mannucci E., Nreu B., Montereggi C., et al. Cardiovascular events and all-cause mortality in patients with type 2 diabetes treated with dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: An extensive meta-analysis of randomized controlled trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2021;31(10):2745– 55. Doi: 10.1016/j.numecd.2021.06.002.

31. Zannad F., Stough W.G., Lipicky R.J., et al. Assessment of cardiovascular risk of new drugs for the treatment of diabetes mellitus: risk assessment vs. risk aversion. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2016;2:200–5. Doi: 10.1093/ ehjcvp/pvw007.

32. Mathieu C., Kozlovsky P., Foley J.E., et al. Clinical Safety and tolerability of vildagliptin – insights from randomised trials, observational studies and post-marketing surveillance. Eur Endocrinol. 2017;13(2):68–72. Doi: 10.17925/ EE.2017.13.02.68.

33. McInnes G., Evans M., Del Prato S., et al. Cardiovascular and heart failure safety profile of vildagliptin: a meta-analysis of 17 000 patients. Diab Obes Metab. 2015;17:1085–92. Doi: 10.1111/dom.12548.

34. Wicinmski M., Gorski K., Wodkiewicz E., et al. Vasculoprotective Effects of Vildagliptin. Focus on Atherogenesis. Int J Mol Sci. 2020;21(7):2275. Doi: 10.3390/ijms21072275.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Мария Геннадиевна Павлова, к.м.н., доцент кафедры эндокринологии, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия; pavlova_m_g@staff.sechenov.ru

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.