Введение
Персистенция вируса Эпштейна— Барр (ВЭБ) наблюдается у абсолютного большинства людей, и эта инфекция остается одной из самых распространенных в мире. Уникальные биологические свойства данного вируса позволяют ему практически пожизненно сохраняться в иммунной системе организма. Поэтому закономерно возникает вопрос о возможном его участии в этиопатогенезе хронических заболеваний, в т.ч. патологии верхнего отдела пищеварительного тракта. В настоящее время выделяют ВЭБ-ассоциированные формы гастродуоденальной патологии.
Взаимодействие ВЭБ с иммунной системой
ВЭБ был впервые выделен из биопсийного материала больного лимфомой Беркитта в 1964 г. двумя канадскими учеными: M. Epstein и Y. Barr. Он является представителем Herpesviridae 4-го типа, входит в подсемейство гамма герпесвирусов, род лимфокриптовирусов. ДНК инфекта состоит из 172 тыс. пар оснований, в его структуре есть 3 антигена: ядерный (EBNA), капсидный (VSA) и ранний (EA).
К основным клеткам-мишеням для ВЭБ относятся В-лимфоциты, имеющие рецепторы, с которыми вирус вступает во взаимодействие. В инфицированных клетках возможны два сценария дальнейших событий. Во-первых, вероятен литический путь, в конечном итоге приводящий к гибели клетки с последующим выделением вирусных частиц обычно в крипты слюнных желез и далее — в слюну пациента. Во-вторых, может быть реализован латентный путь, когда количество ВЭБ небольшое и клетка не разрушается. Такие инфицированные В-лимфоциты приобретают способность к неограниченной пролиферации (иммортализации, или «клеточному бессмертию»). Это служит основой длительного, в большинстве случаев пожизненного, персистирования ВЭБ в организме. Так как инфект находится в В-лимфоцитах, он быстро распространяется и оседает в лимфоидных образованиях, в т.ч. и желудочно-кишечного тракта. ВЭБ продуцирует протеины, являющиеся аналогом белков человеческих интерлейкинов (ИЛ) и их рецепторов. В фазу репликации вирус синтезирует ИЛ-10-подобный протеин, подавляющий Т-клеточный иммунитет, функцию цитотоксических лимфоцитов, макрофагов, нарушающий все этапы функционирования естественных киллеров — важнейших систем противовирусной защиты [1, 4]. ВЭБ, как и другие герпесвирусы, обладает высокой мутабельностью, что позволяет ему на какое-то время избегать воздействия специфических иммуноглобулинов, синтезированных в организме еще до мутации вируса.
Возможны три варианта исходов первого взаимодействия ВЭБ с иммунной системой организма. Самый редкий из них — полная элиминация инфекта. Кроме того, может наблюдаться бессимптомное вирусо- носительство, которое устанавливается по результатам серологической и ПЦР (полимеразная цепная реакция)-диагностики, когда в биологическом материале обнаруживаются специфические антитела или ДНК-вирусы; при этом отсутствуют клинические симптомы. Вирусоносительство нередко ошибочно трактуют как одну из форм хронической ВЭБ-инфекции. Формирование последней является третьим вариантом взаимодействия ВЭБ с организмом. Как правило, она развивается у лиц, перенесших острую форму ВЭБ-инфекции, и рассматривается в качестве ее исхода, что наблюдается в 20% случаев; в других ситуациях констатируется первично-хроническое течение заболевания [5].
Частота ВЭБ-инфекции и ее диагностика
Встреча с ВЭБ в большинстве случаев происходит с ближайшее время после рождения, и число инфицированных резко нарастает с возрастом. У грудных детей он выявляется только в 10% случаев, в 1-3 - уже в 28,5%, к 18-19 годам - в 65,4%, а среди взрослых серопозитивных 95% [2-4]. Данные о частоте персистенции ВЭБ в слизистой оболочке верхнего отдела пищеварительного тракта, полученные различными авторами, существенно различаются. Так, по данным Г.В. Волынец и соавт. (2018), у детей с хроническим гастритом она составила 52,4% [6]. А.В. Петровский, В.П. Новикова, В.А. Крулевский (2008) выявляли ВЭБ у 70% детей с Нр (Helicobacterpylori)-неассоциированным хроническим гастродуоденитом [7].
При Нр-ассоциированной форме этого заболевания И.Ю. Мельникова и соавт. (2010) установили присутствие ВЭБ в 63,4% случаев [8]. Однако, по данным других исследований, ВЭБ обнаруживается в слизистой оболочке желудка (СОЖ) у значительно меньшей доли пациентов с гастродуоденальной патологией. Так, N. Dursun et al. (2020) приводят цифру в 12% [9], A. Morales-Sanchez et al. (2020) - в 7,5% [10].
Такой разброс данных, вероятно, обусловлен разными критериями диагностики, используемыми в конкретной работе. Нередко заключение о наличии ВЭБ делается на основании результатов серологического или иммуногистохимического анализа, когда обнаруживается не сам вирус, а специфические антитела или антигены, что не может расцениваться как прямое доказательство нахождения инфекта непосредственно в СОЖ [11].
В диагностике хронической ВЭБ-инфекции следует обращать внимание на отягощенный перинатальный анамнез, наличие маркеров герпесвирусных инфекций у матери и ребенка. При объективном обследовании учитывают наличие симптоматики поражения центральной нервной системы, аллергический фенотип, признаки иммунодефицитного состояния. Ведущими клиническими проявлениями считаются мононуклеозоподобный и синдром хронической интоксикации, полиорганная патология, экзантема. Подтверждение характерных иммунологических сдвигов можно получить при иммуноферментном анализе сыворотки крови с выявлением антител к антигенам ВЭБ. Прямое указание на персистенцию инфекта дает обнаружение ДНК вируса с помощью ПЦР.
Влияние персистенции ВЭБ на СОЖ
Этот вопрос является предметом многих исследований. Впервые эта тема была освещена в работах Г.В. Волынец и А.И. Хавкина (2004), результаты которых подтвердили патогенетическую роль персистенции ВЭБ при хронических гастродуоденальных заболеваниях у детей, в частности атрофического гастрита [6, 12, 13].
Однако ряд исследователей указывают на отсутствие каких-либо клинико-морфологических особенностей патологии верхнего отдела пищеварительного тракта, ассоциированной с ВЭБ [10, 14].
При сравнении результатов обследования детей с различными Нр и ВЭБ-статусами установлено, что наиболее выраженные морфологические изменения регистрируются при коинфицировании обоими инфектами. При хроническом гастрите это проявляется дистрофией поверхностного эпителия, диффузной инфильтрацией собственной пластинки, лимфофолликулярной гиперплазией СОЖ, увеличением числа межэпителиальных лимфоцитов как в фундальном, так и в антральном отделах желудка [6, 13, 15]. Персистенция ВЭБ усиливает внутриэпителиальную лимфоцитарную и нейтрофильную инфильтрацию СОЖ. Процент выявления ВЭБ повышается с усилением воспаления с 11,1% в его отсутствие до 66,7% при выраженном процессе. Наличие вируса в СОЖ ассоциируется с большей распространенностью, активностью и выраженностью воспалительного процесса [11].
Работы, в которых раскрывается влияние персистенции ВЭБ на возникновение атрофии СОЖ, единичны. Показано, что в группе ВЭБ и Нр-позитивных пациентов детского возраста ее морфологические признаки выявляются достоверно чаще у ВЭБ-позитивных больных. Атрофия, в большинстве случаев начальная, регистрируется преимущественно в антральной области. Она неопределенна и обусловлена смешанной клеточной инфильтрацией и отеком СОЖ, сопутствующих активному воспалению [16, 17]. Исследуя материалы гастробиопсии 58 пациентов с атрофическим гастритом, A.V. Kartica et al. (2020) обнаружили персистенцию ВЭБ в 44 (75,9%) из них, при этом большей выраженности атрофии СОЖ соответствовала более высокая степень ее колонизации вирусом [18]. По данным N. Dursun et al. (2020), частота атрофии без кишечной метаплазии была достоверно выше у взрослых ВЭБ-позитивных пациентов с хроническим Нр-неассоциированным гастритом, чем у ВЭБ-негативных больных: 21 против 3,8% [9].
В ряде публикаций анализируется взаимосвязь персистенции ВЭБ с формированием аутоиммунного гастрита. В работе А.В. Петровского, В.П. Новиковой, В.А. Крулевского (2008) при исследовании пациентов с Нр-неассоциированными хроническими гастритами (детей и взрослых) установлено, что присутствие ВЭБ в СОЖ увеличивает частоту выявления и уровень аутоантител к париетальным клеткам желудка и внутреннему фактору Кастла. Однако следует отметить, что заключение об отнесении пациента к группе ВЭБ-позитивных делалось авторами на основании результатов иммуногистохимического анализа биоптатов СОЖ (присутствие не ДНК-вируса, а лишь его антигенов). Кроме того, в этой работе сравнения больных с различным ВЭБ-статусом не проводилось.
Хроническая активная ВЭБ-инфекция рассматривается рядом исследователей в качестве одного из этиологических факторов аутоиммунного гастрита, который, по их мнению, составляет 40% в общей структуре хронического гастрита. При этом пилорический хеликобактериоз не играет значимой роли в его развитии [19].
Во всех перечисленных выше исследованиях, посвященных аутоиммунному гастриту, заключение о его наличии базировалось исключительно на выявлении повышенного титра антител к париетальным клеткам желудка (АПКЖ), что не может служить абсолютным диагностическим критерием заболевания [20]. Так, у детей с Нр-ассоциированным хроническим гастритом этот признак выявлялся в 7,7% случаев, при этом отсутствовали какие-либо клинические, эндоскопические или морфологические симптомы, дающие основание для постановки диагноза «аутоиммунный гастрит». Процент детей, у которых концентрации АПКЖ были выше референсных значений, практически одинаков в группах ВЭБ-позитивных и ВЭБ-негативных пациентов (13,0 и 10,4% соответственно). Также не было достоверных различий в титре АПКЖ [12].
У абсолютного большинства детей с ВЭБ-ассоциированным хроническим гастритом (88,7%), по данным иммуноферментного анализа, в сыворотке крови обнаруживаются антитела класса G к антигенам вируса. Маркеры острой или активации уже существующей хронической ВЭБ-инфекции — антитела класса М к капсидному (VCA) и/или к раннему (ЕА) антигенам регистрировались в единичных случаях (6,6%).
Частота выявления и степень контаминации вирусом слизистой оболочки тела желудка (соответственно 73,1% и 1,4±0,2 lg/105) и антральной области (73,1% и 1,2±0,1 lg/105) практически не различались, тогда как в двенадцатиперстной кишке эти показатели были существенно ниже (26,3% и 0,7±0,2 lg/105; р<0,05).
Одним из возможных механизмов негативного влияния ВЭБ на СОЖ является то, что персистенция данного вируса способствует ее колонизации высокопатогенными штаммами Нр [12]. Инфицирование одновременно ими и ВЭБ служит фактором неэффективности антихеликобактерной терапии подростков с Нр-ассоциированной гастродуоденальной патологией [21].
ВЭБ играет существенную роль в возникновении аденокарциномы желудка [22, 23]. Показано, что все ее злокачественные клетки ВЭБ-положительны и несут один геном моноклонального вируса. Это служит доказательством того, что опухоль развилась из одной клетки-предшественницы, содержащей ВЭБ, а не инфицировалась по мере ее роста [24]. Ассоциированная с ВЭБ карцинома желудка представляет собой отдельный подтип рака, возникающий из клонального роста эпителиальных клеток, инфицированных этим вирусом. ВЭБ использует клетки хозяина, включая механизмы их деления для размножения вирусных геномов, метилирование ДНК для эпигенетического контроля инфицированных клеток, а также механизмы микроРНК и экзосом для изменения их поведения и микроокружения [25, 26].
Заключение
Таким образом, ВЭБ играет важную этиопатогенетическую роль при хронической гастродуоденальной патологии у детей. Доказано, что его персистенция в СОЖ способствует распространению воспалительного процесса, усилению его выраженности и активности. Присутствие данного инфекта служит причиной возникновения ВЭБ-ассоциированной аденокарциномы желудка. Вопрос о роли ВЭБ в формировании аутоиммунного и атрофического гастрита остается предметом научной дискуссии.
