Внутривенное введение азитромицина: расставим приоритеты

Внедрение в клиническую практику новой лекарственной формы Сумамеда (азитромицина) для внутривенного введения значительно расширило возможности эффективного антибактериального лечения респираторных инфекций, а также поставило ряд вопросов по определению наиболее важных показаний к ее применению.

Существующая до сих пор практика применения инъекционных форм основана на том, что теоретически большинство парентеральных препаратов предназначено для использования только в стационарных условиях, поскольку такое лечение должно осуществляться под тщательным врачебным контролем. К сожалению, нередки случаи явного злоупотребления парентеральным введением на амбулаторном этапе [1]. Основной побудительной причиной такого применения антибиотиков является недооценка врачами возможностей технологичных пероральных форм препаратов, не уступающих по фармакокинетическим параметрам многим парентеральным формам.

В аспекте применения азитромицина имеет смысл отметить несколько принципиально важных моментов:

• макролиды, как известно, являются тканевыми агентами, которые доставляются макрофагами из кровотока, поэтому азитромицин, как и другие представители класса макролидов, не может служить средством контроля бактериемии независимо от способа введения, поскольку его концентрация в крови очень быстро становится ниже оптимальной для эрадикационного эффекта;
• в силу схожести фармакокинетики пероральных и парентеральных форм внутривенно препараты вводятся в случае, если пациент по каким–либо причинам не может принимать их внутрь;
• парентеральное введение макролидных антибиотиков с препаратами других групп в режиме комбинированного лечения, как правило, осуществляется по ограниченному числу показаний.

Азитромицин (Сумамед) доказал высокую эффективность и хорошую переносимость в случаях бактериальных инфекций верхних дыхательных путей, полости среднего уха, нетяжелого течения инфекций нижних дыхательных путей, заболеваний, передаваемых половым путем, уже при обычном, энтеральном способе применения, в т. ч. и для профилактики инфекций [2–4];

• внутривенное введение азитромицина является составной частью так называемой ступенчатой антибиотикотерапии: препарат вначале вводится парентерально, а затем, по мере улучшения состояния пациента – внутрь [5]. Подобный подход позволяет не только получить существенные фармакоэкономические преимущества, но и предупреждает появление ятрогений, вызванных избыточным нарушением кожных покровов и возможностью инфицирования извне.

Основным показанием для парентерального введения азитромицина (Сумамеда) в настоящее время является тяжелая внебольничная пневмония у госпитализированных пациентов [6]. Критерии тяжелого течения пневмонии хорошо известны. Клиническими критериями являются: острая дыхательная недостаточность, артериальная гипотензия, двух– или многодолевое поражение легких, нарушение сознания, внелегочный очаг инфекции. В качестве лабораторных критериев следует указать лейкопению, гипоксемию, острую почечную недостаточность, снижение гемоглобина менее 100 г/л и гематокрита менее 30 %. Наряду с классическими возбудителями заболевания (пневмококк, бактерии семейства Enterobacteriaceae и реже – стафилококк), у таких больных могут встречаться также внутриклеточно расположенные патогены. Поэтому для эмпирической терапии одобрены схемы, предусматривающие сочетание кларитромицина или азитромицина с бета–лактамными антибиотиками (амоксициллином/клавуланатом, цефалоспоринами III–IV поколений) (табл. 1).

Несколько лет назад появились первые тревожные сообщения о том, что монотерапия тяжелой пневмонии, сопровождающейся, как правило, бактериемией, уступает по эффективности комбинированному лечению [7]. В ретроспективном исследовании 255 больных с тяжелой внебольничной пневмонией было установлено, что монотерапия цефалоспоринами III поколения и другими бета–лактамами, а также респираторными фторхинолонами достоверно менее эффективна, чем комбинированное лечение, включавшее цефалоспорины III поколения и макролиды или фторхинолоны (смертность 18,2 и 6,9 % соответственно, р = 0,02, соотношение шансов – OR = 3,0).

Внутригрупповой анализ показал, что комбинация бета–лактам + макролид достоверно эффективнее, чем  бета–лактам + хинолон (смертность 4,9 и 15,0 % соответственно).

Таким образом, можно сделать вывод о том, что комбинированное лечение должно включать не любое сочетание препаратов, а именно цефалоспорин III поколения и макролид, поскольку смертность при добавлении фторхинолона оставалась такой же, как и при назначении цефалоспорина в качестве монотерапии.

Дальнейшее развитие вышеприведенное положение получило уже в проспективных исследованиях, результаты одного из которых опубликованы недавно [8]. Это исследование настолько важно для научного обоснования необходимости повсеместного перехода на комбинированное лечение тяжелой пневмонии, что мы остановимся на нем подробнее. В исследовании приняли участие 1518 больных в возрасте старше 14 лет без иммунодефицитных состояний, причем этиологический диагноз не был установлен у 1391 пациента (!). В качестве критериев диагноза использовалась шкала Patients Outcome Research Team (PORT) [9]. Закономерностью явилось повышение уровня смертности с увеличением степени тяжести заболевания по шкале PORT – наибольший уровень смертности отмечался при самой тяжелой V степени (табл. 2).

Из представленных результатов очевидно, что наиболее значимые различия в группах проявляются с увеличением степени тяжести пневмонии. Соотношение шансов, например, при V степени тяжести по шкале PORT в случае пневмонии без установленной этиологии составляет 22,4.

Обратим внимание на данные, приведенные в табл. 2, где сравнивается эффективность двух режимов именно при пневмококковой инвазии.

Макролид следует рассматривать не только и не столько в качестве средства “прикрытия” от внутриклеточных возбудителей, но и как антибиотик с потенцированием эффекта в отношении пневмококка.

Основной мишенью действия азитромицина является рибосома, в то время как бета–лактамы взаимодействуют с другой мишенью: пенициллинсвязывающим белком. В результате достигается потенцирующее действие, являющееся залогом более быстрой эрадикации указанного патогена по сравнению с монотерапией, что особенно важно при тяжелом течении заболевания [10].

Имеется еще один фактор повышения эффективности терапии, базирующийся на разнонаправленной взаимосвязи фармакодинамики/ фармакокинетики компонентов схемы. Как известно, бета–лактамы относятся к антибиотикам, у которых определяющим фактором в эрадикационном эффекте является соотношение Т/МПК (где Т – время, в течение которого сохраняются концентрации в 4–5 раз выше минимально подавляющей концентрации), которое должно быть не менее 40 % [11].

Азитромицин (Сумамед), в отличие от других макролидов, относится к группе антибиотиков, для которых определяющим в эрадикации является отношение площади под фармакокинетической кривой к МПК₉₀ [12]. Именно поэтому комбинирование

 бета–лактама и азитромицина дает ощутимый синергизм фармакодинамического/фармакокинетического взаимодействия на микробный агент с клинико–фармакологической точки зрения.

Азитромицин (Сумамед) вводится внутривенно капельно 1 раз в сутки. После внутривенного введения скорость нарастания тканевых концентраций, в т. ч. в легочной ткани, несколько превышает таковую при приеме препарата внутрь. Однако азитромицин относится к препаратам с нелинейной фармакокинетикой, т. е. его эффективность не поддается описанию прямой зависимости эффекта эрадикации от вводимой дозы. Определяющей является суммарная (кумулятивная) концентрация азитромицина в месте инфекции. При внутривенном введении и при приеме внутрь она устанавливается к концу первых суток. Азитромицин имеет длительный период полуэлиминации из тканей, превышающий таковой всех макролидов [13]. Непосредственно в легочной ткани интенсивную эрадикационную активность обеспечивает степень накопления препарата в альвеолярных макрофагах в совокупности с медленным убыванием концентрации. На прием препарата внутрь можно перейти после трех дней внутривенной терапии азитромицином при условии улучшения клинико–лабораторных данных.

Исключительно актуальным является вопрос о неантибиотическом эффекте азитромицина (Сумамеда) – его влиянии на иммунную систему, проявляющемся в диапазоне обычных доз. Препарат обнаруживается в воспаленных тканях уже через несколько часов после введения и сохраняется там в высоких эрадикационных концентрациях в течение нескольких дней. Воздействие начинается с подавляющего влияния на диапедез активированных липополисахаридами бактерий лейкоцитов в инфекционный очаг. Таким образом, уменьшается избыточная индурация тканей, которая может вести к замещению соединительной тканью в последующем [14]. Лейкоциты движутся в ткани под влиянием хемотаксических факторов. Азитромицин, в отличие от кларитромицина, уже на раннем этапе способен подавлять продукцию интерлейкина–8, а также зависящую от него трансэндотелиальную миграцию нейтрофилов и моноцитов [15]. Он имеет наибольшую степень проникновения в полиморфноядерные нейтрофилы и значительно дольше задерживается в них в сравнении с кларитромицином и эритромицином, что усиливает способность к фагоцитозу и антиинфекционной защите [16]. Кларитромицин, по–видимому, удаляется из моноцитов своеобразной “эффлюксной” помпой, причина чего пока не установлена. Но вполне очевидно, что его действие менее специфично, чем у азитромицина, и вследствие возникающего “эффлюкса” не столь продолжительно.

С этой точки зрения азитромицин (Сумамед) как более продолжительно действующий и избирательный агент имеет, несомненно, большие шансы повлиять на воспаление, в т. ч. хроническое или длительно текущее.

Каким образом это происходит? Азитромицин вызывает дегрануляцию нейтрофилов и стимулирует оксидативный взрыв (потребление кислорода, необходимое для осуществления функций макрофагов) [17]. Доказательствами дегрануляции нейтрофилов является повышение уровня лизосомальных ферментов в плазме крови и его снижение в макрофагах после приема первой дозы азитромицина. После стандартного курса антибиотикотерапии уровень ферментов в крови остается какое–то время высоким, одновременно – по механизму обратной связи – происходит накопление гранул в нейтрофилах, что обеспечивает пролонгацию антиинфекционной защиты (рис. 1).

Итак, уровень лизосомальных ферментов, осуществляющих лизис бактерий, повышается, одновременно повышается хемотаксис макрофагов – целенаправленное движение в сторону инфекта [18]. К тому же макролиды активируют “дремлющие” лейкоциты, т. е. еще не вовлеченные в процесс подавления инфекционного воспаления, причем даже те, которые до воздействия антибиотика “не отвечали” на активирующую стимуляцию провоспалительными цитокинами [19], при этом повышается уровень антивоспалительного цитокина интерлейкина–10 и снижается содержание провоспалительного интерлейкина–8. Таким образом, происходит существенное усиление противоинфекционного барьера посредством вовлечения новых пулов лейкоцитов с активацией их функций.

Безусловной отличительной чертой действия азитромицина (Сумамеда) является стимуляция “оксидативного взрыва” в макрофагах, что свидетельствует о потреблении энергии и эффективной работе по фагоцитозу бактерий.

Указанный “взрыв” имеет точечный, целенаправленный характер: он должен дать фагоцитам кислород для получения энергии. “Взрыв” развивается быстро и также быстро угасает (рис. 2), что важно для понимания того, почему неминуемо образующиеся под его влиянием свободные радикалы не могут оказать повреждающего эффекта на клетки хозяина, в частности эпителий бронхов, – их действие краткосрочно, они быстро разрушаются [20]. Такая так называемая ранняя реакция иммуномодуляции свойственна только азитромицину.

Макролиды восстанавливают баланс Т–хелперов различных типов и поддерживают их функции, что описано для азитромицина, джозамицина и кларитромицина [21, 22]. Это имеет большое значение для регуляции синтеза провоспалительных цитокинов, способствует уменьшению их прессинга на клетки хозяина и, как следствие, снижению отека и формирования застойной лимфоцитарной индурации.

Азитромицин уменьшает продукцию фактора некроза опухоли (TNFальфа), оказывающего стимулирующее действие на образование муцина и поддерживающего воспаление бронхиального эпителия [23].

Исключительно важным вопросом является не только стимуляция иммунной защиты, но и прекращение активации иммунитета по мере стихания инфекционного процесса. С этой точки зрения возможности азитромицина (Сумамеда) уникальны. После санации инфекции он фактически останавливает уже становящуюся ненужной иммунную “атаку”. Это происходит следующим образом. Азитромицин активирует апоптоз (биологически запрограммированную гибель) нейтрофилов [24]. Это останавливает процессы локального повреждения и предохраняет клетки хозяина от потенциального вовлечения в уже становящийся ненужным иммунный ответ. Пока не вполне ясно, распространяется ли этот феномен на все известные респираторные патогены (возможна специфичность действия в каждом отдельном случае), поскольку эффект получен на добровольцах и у больных с внебольничной пневмонией, вызванной пневмококком [25]. Для удобства восприятия целостный механизм иммуномодуляции азитромицином представлен на рис. 3.

Временно'е окно, в течение которого при пневмонии должны быть назначены антибиотики, все время сужается: в настоящее время считается, что наилучшие результаты достигаются в том случае, когда от начала заболевания до старта антибиотикотерапии проходит не более 8 часов.

Скорость наступления как антибактериального, так и иммуномодулирующего эффекта азитромицина позволяет высказаться за безусловное включение этого антибиотика в схемы ведения больных пневмонией в нашей стране.

Невозможно обойти вниманием вопрос, который уже поднимался нами неоднократно [26]. Речь идет о тождественности генериков оригинальным препаратам, которая, как известно, в отечественных условиях не всегда таковой является. Все данные по иммуномодулирующему эффекту азитромицина получены исключительно при использовании оригинального препарата и поэтому не могут быть экстраполированы на другие лекарственные средства, содержащие азитромицин.

Таким образом, на основании вышеизложенного можно сделать следующие выводы:

1. Комбинированное антибактериальное лечение тяжелой внебольничной пневмонии, включающее Сумамед (азитромицин), имеет существенные преимущества перед монотерапией бета–лактамом.
2. Кардинальными преимуществами терапии азитромицином (Сумамедом) являются как снижение смертности, так и фармакоэкономически привлекательное уменьшение продолжительности госпитализации.
3. Оптимальность присутствия Сумамеда (азитромицина) в схемах лечения и суммарный клинико–фармакологический эффект подобной комбинации определяются:

• контролем бактериемии ( бета–лактам);
• сочетанным разнонаправленным фармакодинамическим/фармакокинетическим взаимодействием антибактериальных компонентов схемы при воздействии на бактерии;
• оптимальным иммуномодулирующим/противовоспалительным эффектом (азитромицин).