Введение
Современную кардиологию невозможно представить без использования антитромботических препаратов: антиагрегантов и антикоагулянтов.
В последние годы показания для антитромботической терапии (АТТ) существенно расширились, при этом увеличилось количество пациентов, получающих двойную (комбинация двух антиагрегантов или антиагреганта и антикоагулянта) или тройную (комбинация двух антиагрегантов и антикоагулянта) АТТ. Например, на основании результатов исследования COMPASS [1] в 2019 г. в нашей стране зарегистрировано новое показание для назначения ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) с целью профилактики инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также предупреждения острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ишемической болезнью сердца или заболеванием периферических артерий. Это значит, что большинство пациентов с данными сердечно-сосудистыми заболеваниями имеют показания для двойной антитромботической терапии (ДАТТ) и при отсутствии противопоказаний должны получать ДАТТ неопределенно долго.
Риск желудочно-кишечных кровотечений при использовании антиагрегантов и антикоагулянтов
Применение как антиагрегантов, так и антикоагулянтов сопряжено с повышенным риском развития эрозивно-язвенных поражений желудка и 12-перстной кишки и опасностью желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК), в т.ч. фатальных. По данным систематического обзора наблюдательных исследований [2], частота ЖКК при использовании низких доз АСК варьировала от 0,48 до 3,64 на 1000 пациенто-лет, а объединенный относительный риск (ОР) ЖКК составил 1,4 (95% доверительный интервал [ДИ]: 1,2–1,7). По данным мета-анализа [3] 14 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований эффективности АСК при первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний с участием 57 000 пациентов, за которыми наблюдали в течение 12–76 месяцев, по сравнению с плацебо ОР ЖКК при лечении АСК составил 2,07 (95% ДИ: 1,61–2,66). По результатам крупного 5-летнего наблюдательного когортного исследования [4], в котором участвовало более 500,000 человек, у пациентов, принимавших АСК в дозах 100–150 мг/сут (n=27 694), частота ЖКК оказалась в 10 раз выше (0,6% против 0,06% в год), чем у здоровых лиц, не получавших АСК, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), кортикостероиды и антикоагулянты (n=490 000). После внесения поправок на возраст, пол и сопутствующее применение препаратов с потенциальным ульцерогенным действием ОР ЖКК составил 2,6 (95% ДИ: 2,2–2,9). Таким образом, использование низких доз АСК ассоциируется с как минимум 2-кратным увеличением риска ЖКК.
Некоторые представители пероральных антикоагулянтов прямого действия (ППОАК) (дабигатран в дозе 150 мг, ривароксабан, эдоксабан в дозе 60 мг), в целом являющиеся более безопасными, чем варфарин, тем не менее увеличивают риск ЖКК [5–6]. Так, риск большого ЖКК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП), получавших дабигатран 150 мг 2 раза в день, был выше на 48% (ОР=1,48; 95% ДИ: 1,19–1,86; р<0,001) [7], ривароксабан – на 61% (ОР=1,61; 95% ДИ: 1,30–1,99; р<0,001) [8], эдоксабан 60 мг 1 раз в день – на 23% (ОР=1,23; 95% ДИ: 1,02–1,50; р=0,03) [9] по сравнению с варфарином. Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) [10], объединивший более 70 000 пациентов с ФП, из которых 29 272 человека получали варфарин, а 42411 – один из ППОАК (дабигатран в дозе 150 мг, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан в дозе 60 мг), продемонстрировал, что по сравнению с варфарином применение ППОАК увеличивает риск большого ЖКК на 25% (ОР=1,25; 95% ДИ 1,01–1,55; р=0,04).
Риск ЖКК значительно возрастает при комбинированной АТТ. Напри-мер, по данным Delaney J.A. et al. [11], назначение АСК в сочетании с клопидогрелом (ОР=3,90; 95% ДИ: 2,78–5,47) или варфарином (ОР=6,48; 95% ДИ: 4,25–9,87) ассоциируется с более высоким риском ЖКК, чем при монотерапии каждым из препаратов.
Особенности повреждающего воздействия антиагрегантов и антикоагулянтов на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта
ЖКК обычно возникают у пациентов с уже имеющейся патологией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или в качестве осложнения гастро- и энтеропатий, ассоциированных с приемом антиагрегантов и антикоагулянтов, т.е. развитию ЖКК всегда предшествует повреждение слизистой оболочки (СО) ЖКТ. При помощи капсульной эндоскопии было установлено, что повреждающее воздействие антитромботических препаратов не ограничивается слизистой верхнего отдела ЖКТ, а распространяется также и на нижний отдел, затрагивая тонкий и толстый кишечник [12–15]. В одно из таких исследований [14] включили 11 пациентов, у которых язвы желудка возникли на фоне приема низких доз АСК в кишечнорастворимой оболочке. Пациенты продолжали принимать АСК, одновременно получая ингибиторы протонной помпы (ИПП) для лечения язвы желудка в течение 8 недель, после чего вместо ИПП назначали мизопростол 200 мкг 4 раза в день еще на протяжении 8 недель. Через 8 недель терапии ИПП при проведении капсульной эндоскопии обнаружили петехии и повреждения СО тонкого кишечника у 100% (11/11) и 90,9% (10/11) больных соответственно, что указывает на неэффективность ИПП в профилактике и лечении энтеропатии. Мизопростол, напротив, оказался действенным препаратом для последующего лечения АСК-индуцированной энтеропатии: у 7 пациентов количество петехий и повреждений СО значительно уменьшилось, у 4 – отмечено полное заживление СО кишечника. Данная работа продемонстрировала, что АСК-индуцированная гастропатия практически всегда сочетается с энтеропатией, что необходимо учитывать при назначении лечения таким пациентам.
В другом японском ретроспективном исследовании [15] с применением капсульной эндоскопии оценили частоту, локализацию и характер поражения тонкого кишечника у пациентов с положительным результатом анализа кала на скрытую кровь или перенесших неясное ЖКК (n=181). Неясным считали ЖКК неизвестной этиологии, которое сохранялось или рецидивировало после исключения патологии ЖКТ при проведении эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС), колоноскопии и рентгенологического исследования тонкого кишечника. Эрозивно-язвенные поражения тонкого кишечника обнаружили у 45 (25%) человек, 27 (60%) из которых принимали низкие дозы АСК или НПВП (7 – только НПВП, 9 – только АСК, 9 – АСК+производное тиенопиридина, 2 – АСК+варфарин). Частота выявления эрозивно-язвенных поражений кишечника составила 64, 75 и 80% у пациентов, принимавших только АСК, только НПВП и АСК+производное тиенопиридина соответственно. Эрозивные поражения наблюдали преимущественно у больных, получавших монотерапию АСК, а язвенные, напротив, чаще выявляли у лиц, принимавших НПВП. Однако при одновременном применении АСК и производного тиенопиридина (например, клопидогрела) возрастала доля язвенных поражений. Эрозии обнаруживали на всем протяжении тонкого кишечника, а язвы были локализованы в основном в подвздошной кишке (р<0,05). Данное исследование подтвердило, что длительное применение АСК и НПВП приводит к различным видам и локализации повреждений СО тонкого кишечника, а сочетанное использование АСК с другими антиагрегантами или антикоагулянтами может усиливать повреждающее действие на слизистую оболочку и приводить к более тяжелому поражению – язвам.
Применение ППОАК также может оказывать повреждающее воздействие на СО не только желудка и 12-перстной кишки, но и кишечника, и приводить к кровотечениям как из верхнего, так и из нижнего отделов ЖКТ. Например, в исследовании RE-LY [16] 53% больших ЖКК возникли в нижнем отделе ЖКТ. Интересно, что частота ЖКК из верхнего отдела ЖКТ практически не различалась между группами дабигатрана 110 и 150 мг и варфарина, тогда как ЖКК из нижнего отдела ЖКТ значительно чаще возникали у леченных дабигатраном. Так, по сравнению с варфарином риск большого ЖКК из нижнего отдела ЖКТ у пациентов, принимавших дабигатран 150 мг 2 раза в день, был выше в 2,2 раза (ОР=2,23; 95% ДИ: 1,47–3,38), а у пациентов, получавших дабигатран 110 мг 2 раза в день, – на 78% (ОР=1,78; 95% ДИ: 1,16–2,75). Предполагается, что это связано с неполной абсорбцией активного дабигатрана в верхнем отделе ЖКТ, что приводит к увеличению биодоступности препарата в нижнем отделе ЖКТ, который оказывает местное повреждающее воздействие на СО, приводящее к ЖКК, особенно при наличии уже существующей патологии ЖКТ, такой как ангиодисплазии и эрозии. В отличие от RE-LY, в исследовании ROCKET-AF [17] у больных ФП преобладали кровотечения из верхнего отдела ЖКТ, на долю которых пришлось 48% всех эпизодов ЖКК, тогда как частота ЖКК из нижнего отдела ЖКТ составила 22%, из прямой кишки – 30%, причем частота ЖКК из верхнего и нижнего отделов ЖКТ была практически одинаковой в группах ривароксабана и варфарина. По данным крупного мета-анализа [18], включившего 43 исследования и более 160 000 пациентов, получавших ППОАК, частота ЖКК из верхнего отдела ЖКТ все же несколько выше, чем из нижнего, – 1,5 против 1,0%/год.
В соответствии с концепцией универсальной многоуровневой защиты [19], антиагреганты и антикоагулянты относятся к внутрипросветным экзогенным факторам агрессии, следствием воздействия которых на СО ЖКТ является не только образование эрозий и язв, но и повышение ее проницаемости для бактерий и токсических веществ за счет повреждения/разрушения плотных межклеточных контактов, в результате чего развивается субклиническое (низкоуровневое, вялотекущее) воспаление. В последние годы повышенная проницаемость СО ЖКТ рассматривается как самостоятельная клиническая проблема и одно из важнейших звеньев патогенеза многих хронических заболеваний, таких как сердечно-сосудистые и нейродегенеративные, инсульты, депрессия, сахарный диабет, ожирение, хроническая болезнь почек, патология печени, ревматоидный артрит и др. Имеются данные [20], что прием НПВП, в т.ч. АСК, приводит к повышенной проницаемости СО кишечника в 44–70% случаев.
Возможности защиты слизистой оболочки ЖКТ от повреждающего воздействия антитромботической терапии
Поскольку антитромботические препараты обычно назначают на длительный срок (как правило, пожизненно), то для повышения безопасности долгосрочного лечения критически важно обеспечить адекватную защиту СО ЖКТ от их повреждающего воздействия. С этой целью широко используют ИПП, эффективность которых в предотвращении поражений СО ЖКТ при лечении АСК и клопидогрелом хорошо известна.
В идеале такие препараты следует назначать на тот же срок, что и АТТ, т.е. фактически пожизненно. Однако долгосрочное применение ИПП часто сопряжено с возникновением нежелательных явлений (НЯ). Так, имеются данные [21], что у пациентов, длительно получающих ИПП, повышен риск развития некоторых хронических заболеваний и состояний: деменции (на 4–80%), переломов костей (на 30–400%), инфаркта миокарда (уровень риска не определен), инфекций (до 600%), дефицита микроэлементов (на 60–70%), дисбиоза кишечника (на 200–800%), хронических заболеваний почек (на 10–20%) и злокачественных опухолей ЖКТ (уровень риска не определен).
Помимо этого, в нескольких исследованиях [22–24] было показано, что длительное применение ИПП ассоциируется с повышением риска смерти. В когортном наблюдательном исследовании [22] с участием более 3 млн человек у пациентов, получавших ИПП в течение периода наблюдения (медиана – 5,71 года), выявлено увеличение риска смерти на 15% (ОР=1,15; 95% ДИ: 1,14–1,15) по сравнению с лицами, не принимавшими ИПП, и на 25% (ОР=1,25; 95% ДИ: 1,23–1,28) – по сравнению с пациентами, леченными блокаторами H2-рецепторов гистамина.
В систематическом обзоре [23] проанализировали результаты 37 исследований, в пяти из которых непосредственно изучали влияние ИПП на смертность и/или сердечно-сосудистую заболеваемость, при этом всего в анализ смертности включили 22 427 пациентов, а в анализ заболеваемости – 354 446 человек. У больных, принимавших ИПП, риск смерти от всех причин оказался выше на 68% (ОР=1,68; 95% ДИ: 1,53–1,84; p<0,001), а риск неблагоприятного сердечно-сосудистого события (инфаркт миокарда, инсульт) – на 54% (ОР=1,54; 95% ДИ: 1,11–2,13; p=0,01).
В этот анализ включили одно проспективное исследование [24] с участием пожилых (≥65 лет) пациентов (n=491; средний возраст – 80±6 лет), в котором обнаружили зависимость риска смерти от всех причин в течение года после выписки из отделения неотложной помощи от дозы ИПП. Так, у всех больных терапия ИПП ассоциировалась с увеличением риска смерти от всех причин на 51% (ОР=1,51; 95% ДИ: 1,03–2,77), тогда как у пациентов, леченных высокими дозами ИПП, риск смерти оказался выше в 2,6 раза (ОР=2,59; 95% ДИ: 1,22–7,16). Необходимо отметить, что в этом исследовании лица, получавшие ИПП, имели более выраженные когнитивные нарушения, больше сопутствующих заболеваний и принимали большее количество лекарств. Однако, несмотря на эти ограничения, результаты данной работы указывают на то, что следует с осторожностью назначать высокие дозы ИПП пожилым пациентам и обязательно учитывать соотношение риск/польза длительного лечения.
К существенным недостаткам ИПП также относится их неспособность предотвращать эрозивно-язвенные поражения нижнего отдела ЖКТ, ассоциированные с приемом антиагрегантов и антикоагулянтов. Более того, исследования показали [25–27], что использование ИПП, наоборот, повышает риск развития энтеропатии, может усиливать повреждения СО тонкого кишечника (особенно при совместном применении с НПВП) и даже провоцировать развитие кровотечений из нижнего отдела ЖКТ. Так, по данным крупного исследования [27] с участием более 300 000 человек, среди которых 53 805 пациентов получали низкие дозы АСК, а 269 025 – образовали контрольную группу, частота ЖКК из нижнего отдела ЖКТ в течение 1 года составила 0,2% в группе АСК против 0,06% в группе контроля (р<0,001). Применение низких доз АСК ассоциировалось с увеличением риска ЖКК в 2,8 раза (ОР=2,75; 95% ДИ: 2,06–3,65), тогда как у пациентов, принимавших ИПП, риск ЖКК оказался выше в 8,5 раз (ОР=8,47; 95% ДИ: 2,26–31,71).
С учетом вышеизложенного для защиты СО ЖКТ от повреждающего воздействия антитромботических препаратов представляется разумным применение гастропротекторов, имеющих отличный от ИПП механизм действия. Одним из таких препаратов является ребамипид – уникальный гастро- и энтеропротектор, который повышает содержание простагландина Е2 в СО желудка и простагландинов Е2 и I2 в содержимом желудочного сока, оказывает цитопротективное действие в отношении СО желудка при повреждающем воздействии этанола, кислот, щелочей и АСК. В отличие от ИПП, ребамипид не подавляет кислотопродуцирующую функцию желудка. Он также способствует активации энзимов, ускоряющих биосинтез высокомолекулярных гликопротеинов, и повышает содержание слизи на поверхности стенки желудка; улучшает кровоснабжение СО желудка и активизирует ее барьерную функцию; активизирует щелочную секрецию желудка; усиливает пролиферацию и обмен эпителиальных клеток желудка; очищает слизистую от гидроксильных радикалов и подавляет супероксиды, продуцируемые полиморфно-ядерными нейтрофилами в присутствии Helicobacter pylori; защищает СО желудка от поражения бактериями. Механизм энтеропротективного действия ребамипида связан с устранением повышенной проницаемости кишечной стенки и восстановлением целостности кишечного барьера посредством увеличения количества бокаловидных клеток и стимуляции их пролиферации, усиления (восстановления) плотных межклеточных контактов и подавления воспалительных реакций.
Ребамипид был разработан и синтезирован в Японии фирмой Otsuka Pharmaceutical Company. С 1990 г. используется для лечения язвенной болезни, с 1994 г. – хронического гастрита. Одна таблетка содержит 100 мг ребамипида; рекомендованная доза составляет 100 мг 3 раза в день. В настоящее время ребамипид широко применяется в клинической практике под торговым названием Mucosta® в Японии, Корее, Китае, Филиппинах, Таиланде, Индонезии, Камбодже, Вьетнаме, Малайзии и Египте. С недавних пор препарат доступен и в нашей стране под торговым названием «Ребагит».
Эффективность ребамипида при АСК-индуцированной гастропатии
Тридцатилетний практический опыт применения ребамипида в качестве противоязвенного препарата подтверждает его высокую эффективность в отношении заживления эрозивно-язвенных поражений СО желудка и 12-перстной кишки, в т.ч. ассоциированных с применением антиагрегантов и антикоагулянтов, установленную в многочисленных клинических исследованиях. При этом наибольший интерес для кардиологов представляют исследования, в которых ребамипид применяли у пациентов, получающих ДАТТ.
Впервые возможности использования ребамипида для профилактики гастропатии у пациентов, получающих ДАТТ низкими дозами АСК в сочетании с клопидогрелом, были изучены в японском двойном-слепом плацебо-контролируемом РКИ [28], результаты которого опубликованы в 2014 г. Участвовали 32 здоровых добровольца, которых рандомизировали на 4 группы: в группе А (n=8) назначали АСК 100 мг/сут и плацебо, в группе Б – АСК 100 мг/сут и ребамипид 300 мг/сут, в группе В – АСК 100 мг/сут, клопидогрел 75 мг/сут и плацебо, в группе Г – АСК 100 мг/сут, клопидогрел 75 мг/сут и ребамипид 300 мг/сут. Исходно и через 14 дней лечения оценивали наличие и выраженность желудочно-кишечных расстройств при помощи японской версии опросника Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS), проводили ЭГДС и определяли уровень гемоглобина в крови. Степень повреждения СО желудка оценивали при помощи модифицированной шкалы Lanza.
Через 14 дней у пациентов, получавших монотерапию АСК (группы А и Б), оценка по шкале Lanza оказалась ниже в группе ребамипида по сравнению с плацебо (0–3 в группе Б против 0–4 балла в группе А, p<0,05). Аналогичный эффект отмечен и у больных, получавших ДАТТ (группы В и Г): оценка по шкале Lanza составила 0–3 в группе ребамипида и 3–4 в группе плацебо (p<0,01). У пациентов, получавших плацебо (группы А и В), в динамике отмечено увеличение балла по шкале Lanza: 0–3 против 0–4 (p<0,05) в группе А и 0–3 против 3–4 (p<0,01) в группе В, тогда как у пациентов, получавших ребамипид (группы Б и Г), оценка по шкале Lanza существенно не менялась, т.е. применение ребамипида уменьшало или предотвращало повреждающее действие антиагрегантов на СО желудка.
Еще в одном РКИ [29], результаты которого опубликованы в 2019 г., у 83 больных, получавших ДАТТ в течение ≥1 года и не имевших указаний на ЖКК и перфорацию пептической язвы в анамнезе, эффективность ребамипида (300 мг/сут) также сравнили с плацебо. Пациентов, принимавших ИПП, в исследование не включали. Первичной конечной точкой были «свежие» эрозии и язвы СО желудка, обнаруженные при проведении ЭГДС через 3 или 12 месяцев от начала лечения. Вторичными конечными точками были снижение гематокрита по сравнению с исходным уровнем, ЖКК и боли в грудной клетке.
Через 12 месяцев у 13 больных (43%), принимавших ребамипид, и у 19 (66%), получавших плацебо, были обнаружены эрозивные поражения СО желудка (р=0,07); у 2 пациентов (6,7%) в группе ребамипида и у 8 (27,6%) в группе плацебо имели место пептические язвы диаметром ≥5 мм (р=0,03). Значения гематокрита практически не различались между двумя группами. Эпизодов ЖКК и болей в груди отмечено не было. Эта работа продемонстрировала эффективность ребамипида в предотвращении пептических язв диаметром ≥5 мм у пациентов, получающих ДАТТ на протяжении ≥1 года, а также подтвердила его безопасность при длительном (в течение 1 года) лечении.
Способность ребамипида предотвра-щать желудочное кровотечение, индуцированное воздействием на СО желудка АСК в сочетании с клопидогрелом, продемонстрирована в экспериментальном исследовании [30], в котором крысам посредством внутривенной инфузии гистамина (8 мг/кг/ч) стимулировали секрецию соляной кислоты, а желудок перфузировали AСК (25 ммоль/л) со скоростью 0,4 мл/мин. Выраженность желудочного кровотечения оценивали, определяя концентрацию гемоглобина в перфузате. Клопидогрел (30 мг/кг) вводили перорально за 24 ч до начала перфузии АСК. Ребамипид (3–30 мг/кг) или другие антисекреторные препараты вводили внутривенно перед перфузией АСК.
При перфузии желудка крыс АСК на фоне стимуляции секреции соляной кислоты возникало небольшое желудочное кровотечение, интенсивность которого значительно усиливалась в присутствии клопидогрела. Антисекреторные препараты (омепразол и фамотидин) подавляли секрецию соляной кислоты и предупреждали возникновение кровотечения при перфузии АСК в сочетании с клопидогрелом. Ребамипид не оказывал никакого влияния на секрецию соляной кислоты, но дозозависимо предотвращал желудочное кровотечение при перфузии АСК с клопидогрелом, причем степень ингибирования была эквивалентна таковой антисекреторных препаратов. Ребамипид также уменьшал тяжесть повреждений СО желудка. Эти данные свидетельствуют о том, что клопидогрел увеличивает интенсивность ЖКК, индуцируемого АСК на фоне стимуляции секреции соляной кислоты, а эффективность ребамипида в предотвращении ЖКК не уступает таковой антисекреторных препаратов.
Эффективность ребамипида при АСК-индуцированной энтеропатии
Возможности использования ребамипида для профилактики и лечения АСК-индуцированной энтеропатии изучены в нескольких РКИ; в каждом из них ребамипид сравнили с плацебо. Например, в японском плацебо-контролируемом двойном-слепом перекрестном РКИ [31] оценили влияние низких доз АСК на кровоток в тонком кишечнике и повреждения СО, а также эффективность ребамипида при АСК-индуцированной энтеропатии у 10 здоровых добровольцев в возрасте 29±5 лет, которых рандомизировали на 2 группы: в группе плацебо (n=5) назначали АСК 100 мг/сут и плацебо, в группе ребамипида (n=5) – АСК 100 мг/сут и ребамипид 300 мг/сут. Длительность лечения в каждой группе составила 14 дней, затем следовал как минимум 2-недельный «отмывочный» период, после чего лечение меняли на противоположное в течение еще 14 дней. До и после каждого периода лечения всем пациентам выполняли капсульную эндоскопию и ультразвуковое исследование тонкого кишечника с усилением контрастным веществом. Первичной конечной точкой была оценка изменения АСК-индуцированного кровотока в тонком кишечнике, который измеряли при помощи ультразвукового исследования с усилением контрастным веществом. На основании полученных ультразвуковых изображений строили кривую интенсивности времени сигнала, рассчитывали площадь под кривой и пиковое значение интенсивности времени сигнала. Эти показатели использовали для оценки кровотока в СО тонкого кишечника. Вторичной конечной точкой была оценка профилактического эффекта ребамипида в отношении развития АСК-индуцированной энтеропатии.
Применение низких доз АСК приводило к снижению кровоснабжения СО тонкого кишечника, о чем свидетельствовало уменьшение площади под кривой и пикового значения кривой интенсивности времени. Абсолютная разность между значениями данных показателей до и после приема АСК представлена в таблице. Как видно из таблицы, выраженная разница значений изученных показателей на фоне приема АСК в группе плацебо оказалась статистически значимой (р для площади под кривой=0,0194; р для пикового значения кривой интенсивности времени=0,0225), что указывает на значительное уменьшение кровотока в СО тонкого кишечника. В группе ребамипида, напротив, существенной динамики данных показателей на фоне приема АСК не отмечено (р для площади под кривой = 0,8172; р для пикового значения кривой интенсивности времени=0,8343), т.е. применение ребамипида оказывает защитный эффект и препятствует ухудшению кровоснабжения СО кишечника под действием АСК.
При проведении капсульной эндоскопии обнаружили поражения СО тонкого кишечника только в группе плацебо. Не было отмечено образования язв, эпизодов кровотечений или перфорации стенки кишечника.
В группе плацебо у 2 пациентов выявили разрывы СО подвздошной кишки, тогда как в группе ребамипида таких случаев не было. Полученные результаты подтверждают гипотезу, что нарушение кровотока является одним из механизмов АСК-индуцированных поражений тонкого кишечника и демонстрируют эффективность ребамипида в уменьшении и предупреждении АСК-индуцированной энтеропатии у здоровых добровольцев.
В другое японское одноцентровое двойное-слепое плацебо-контролируемое перекрестное РКИ [32] включили 11 здоровых мужчин в возрасте от 24 до 43 лет (медиана – 27 лет), которых рандомизировали на 2 группы. Участники из группы А (плацебо) получали АСК 100 мг/сут, омепразол 20 мг/сут и плацебо; участники из группы В (ребамипид) – АСК 100 мг/сут, омепразол 20 мг/сут и ребамипид 300 мг/сут. Длительность лечения в каждой группе составила 4 недели, затем следовал 4-недельный «отмывочный» период, после чего лечение меняли на противоположное на протяжении еще 4 недель. Для оценки повреждений тонкого кишечника всем обследуемым выполнили капсульную эндоскопию через 1 и 4 недели от начала лечения.
В тощей кишке повреждения СО обнаруживали значительно реже, чем в подвздошной. Через 1 неделю повреждения СО подвздошной кишки возникли у 1 человека в группе ребамипида и у 6 – в группе плацебо (р=0,0173), через 4 недели – у 2 человек в группе ребамипида и у 7 – в группе плацебо (р=0,0266). Через 4 недели в группе ребамипида среднее количество петехий и эрозий в подвздошной кишке было в 3 раза меньше, чем в группе плацебо: 15,7 против 48,4 (р=0,0354) и 0,6 против 2,0 (р=0,0362) соответственно. Как и предыдущее РКИ, эта работа подтверждает эффективность ребамипида в профилактике АСК-индуцированной энтеропатии по сравнению с плацебо.
Еще в одном японском многоцентровом двойном-слепом плацебо-контролируемом РКИ [33] участвовали пациенты, принимавшие АСК или НПВП в течение ≥3 месяцев. Больных с энтеропатией (n=61) рандомизировали в группы ребамипида (100 мг 3 раза в день) и плацебо. Длительность лечения составила 4 недели. Капсульную эндоскопию выполнили исходно и через 4 недели. Оценивали количество мелких язв и эрозий в тонком кишечнике. В качестве маркера трофического статуса определяли содержание общего белка в крови.
Динамика количества эрозий составила -2,5±3,4 в группе ребамипида и 2,1±3,9 в группе плацебо (р<0,0001), т.е. в группе ребамипида количество эрозий уменьшилось в среднем на 2,5, а в группе плацебо, напротив, увеличилось на 2,1. Динамика количества язв составила -0,5±1,6 и 0,1±0,7 соответственно (р=0,024). Изменение концентрации общего белка в крови составило 0,06±0,36 г/дл в группе ребамипида и -0,27±0,34 г/дл в группе плацебо (р=0,0005). Полная ремиссия была отмечена у 9 больных (37,5%) в группе ребамипида и только у 1 пациента (5,3%) в группе плацебо. Таким образом, по сравнению с плацебо ребамипид не только оказывал лечебный эффект при энтеропатии, но и улучшал трофический статус.
Представляют несомненный интерес результаты еще одного японского многоцентрового двойного-слепого плацебо-контролируемого РКИ [34], особенностью которого является применение тройной дозы ребамипида при АСК-индуцированной энтеропатии умеренной и тяжелой степени. В него включали пациентов, принимавших кишечнорастворимую форму АСК в дозе 100 мг/сут не менее 3 месяцев, у которых при капсульной эндоскопии было обнаружено более 3 повреждений (эрозий или язв) СО тонкого кишечника. Пациентов рандомизировали в группы ребамипида (300 мг 3 раза в день) или плацебо в соотношении 2:1. Длительность лечения составила 8 недель. Исходно и через 8 недель проводили капсульную эндоскопию. Первичной конечной точкой считали изменение количества повреждений СО тонкого кишечника на фоне лечения. Вторичные конечные точки включали полное заживление повреждений СО и изменение балла Lewis (балл, определяемый при эндоскопической оценке и отражающий тяжесть повреждения слизистой) через 8 недель.
Исследование завершили 38 из 43 пациентов (25 человек в группе ребамипида; 13 – в группе плацебо). Через 8 недель лечения количество повреждений СО в группе ребамипида значительно уменьшилось (с 4 до 2; p=0,046), тогда как в группе плацебо отмечена лишь тенденция к снижению (с 6 до 3; р=0,08). Частота полного заживления повреждений СО в группе ребамипида оказалась в 4,2 раза выше (32%, 8/25), чем в группе плацебо (7,7%, 1/13), хотя различия между группами не были статистически значимыми (p=0,13), вероятно, из-за небольшой численности групп. Лечение ребамипидом также значительно уменьшало тяжесть поражения СО тонкого кишечника по оценке Lewis (p=0,02); в то время как в группе плацебо тяжесть поражения существенно не изменилась (р=0,32). Ни в одной из групп не выявлено значительных изменений уровней гемоглобина и сывороточного альбумина через 8 недель лечения. Таким образом, применение тройной (900 мг/сут) дозы ребамипида в течение 8 недель у пациентов с умеренной и тяжелой АСК-индуцированной энтеропатией оказалось эффективным и безопасным.
На сегодняшний день ребамипид является единственным энтеропротектором, обладающим к тому же еще и гастропротективным эффектом. Сочетание гастро- и энтеропротективного действия является безусловным преимуществом ребамипида перед другими гастропротекторами. Поскольку АСК-индуцированная гастропатия в 100% случаев сочетается с энтеропатией, то назначение ребамипида может быть эффективным решением у таких пациентов.
Эффективность гастропротекторов у пациентов, принимающих ППОАК
Риск ЖКК и эффективность гастропротекторов в отношении профилактики ЖКК у пациентов, получающих ППОАК, оценили в ряде исследований. В гонконгском ретроспективном когортном популяционном исследовании [35] участвовал 5041 пациент, принимавший дабигатран. Частота ЖКК составила 2,5% (4,2/100 пациенто-лет). Анализ подгрупп показал, что у больных в возрасте ≥75 лет риск ЖКК был выше в 2,5 раза (ОР=2,47; 95% ДИ: 1,66–3,68), у пациентов с язвенной болезнью или ЖКК в анамнезе – в 2,3 раза (ОР=2,31; 95% ДИ: 1,54–3,46), у больных, принимавших АСК в сочетании с дабигатраном, – в 1,5 раза (ОР=1,52; 95% ДИ: 1,03–2,24). Сопутствующее применение гастропротекторов было связано со снижением риска ЖКК на 48% (ОР=0,52; 95% ДИ: 0,35–0,77). При этом использование ИПП снижало риск ЖКК на 47% (ОР=0,53; 95% ДИ: 0,31–0,91), а блокаторов Н2-рецепторов гистамина – на 39% (ОР=0,61; 95% ДИ: 0,40–0,94). Дальнейший анализ показал, что применение гастропротекторов снижало риск ЖКК только из верхнего отдела ЖКТ (ОР=0,29; 95% ДИ: 0,15–0,54) и только у пациентов с язвенной болезнью или ЖКК в анамнезе (ОР=0,14; 95% ДИ: 0,06–0,30). Таким образом, в гонконгской популяции использование гастропротекторов ассоциировалось со снижением риска ЖКК у пациентов, принимавших дабигатран, однако они были эффективны для снижения риска ЖКК только из верхнего отдела ЖКТ и у пациентов с язвенной болезнью или ЖКК в анамнезе.
В японском ретроспективном исследовании [36] участвовали 658 пациентов (средний возраст – 72 года; 68% мужчин), получавших ППОАК (дабигатран, n=220; ривароксабан, n=283; апиксабан, n=155). Частота всех ЖКК составила 2,0%/год, в т.ч. больших ЖКК – 0,9%/год. Особенностью этого исследования оказалась более высокая частота ЖКК из нижнего отдела ЖКТ – 1,3 против 0,7%/год, т.е. у двух из трех пациентов кровотечения возникли в нижнем отделе ЖКТ. По данным однофакторного анализа, сопутствующее применение низких доз АСК увеличивало риск ЖКК из нижнего отдела ЖКТ в 3 раза (ОР=3,03; 95% ДИ: 1,19–7,68; р=0,02), ДАТТ – в 7 раз (ОР=7,19; 95% ДИ: 2,34–22,10; р<0,01), НПВП – в 10 раз (ОР=10,19; 95% ДИ: 2,70–38,40; р<0,01). Язвенная болезнь в анамнезе ассоциировалась с повышением риска ЖКК из верхнего отдела ЖКТ почти в 17 раз (ОР=16,80; 95% ДИ: 4,50–62,60; р<0,01), а вот ЖКК в анамнезе, напротив, увеличивало риск ЖКК из нижнего отдела ЖКТ в 16 раз (ОР=15,90; 95% ДИ: 3,60–70,00; р<0,01). Многофакторный анализ идентифицировал 2 независимых предиктора ЖКК из верхнего отдела ЖКТ: применение ИПП, которое ассоциировалось со снижением риска ЖКК до 0 (ОР=0; 95% ДИ: 0-2Е +134; р<0,001), поскольку среди пациентов с ЖКК из верхнего отдела ЖКТ никто не получал ИПП, и язвенная болезнь в анамнезе, наличие которой увеличивало риск ЖКК в 29 раз (ОР=29,11; 95% ДИ: 7,27–116,68; р<0,001). Независимыми предикторами ЖКК из нижнего отдела ЖКТ оказались сопутствующее применение НПВП (ОР=12,60; 95% ДИ: 3,20–49610; р<0,001) и ДАТТ (ОР=8,60; 95% ДИ: 2,70–27,10; р<0,001), а также ЖКК в анамнезе (ОР=15,10; 95% ДИ: 3,20–72,00; р=0,001) и женский пол.
Еще в одном ретроспективном исследовании [37] оценили эффективность гастропротекторов в снижении риска ЖКК из верхнего отдела ЖКТ у 2076 пациентов, получавших ППОАК, среди которых только 360 человек (17%) принимали гастропротекторы. Частота ЖКК из верхнего отдела ЖКТ составила 0,3% (1/360; 0,7 на 100 пациенто-лет) у больных, получавших гастропротекторы, и 1,7% (29/1716; 2,8 на 100 пациенто-лет) у пациентов, не получавших таковых (p=0,189). Многофакторный анализ показал, что возникновение ЖКК из верхнего отдела ЖКТ было ассоциировано с пожилым возрастом (ОР=1,04; р=0,048), язвенной болезнью или ЖКК из верхнего отдела ЖКТ в анамнезе (ОР=5,93; р<0,001) и сопутствующим использованием антиагрегантов (ОР=3,12; p=0,014). Применение гастропротекторов не снижало риск ЖКК из верхнего отдела ЖКТ (p=0,289). Однако анализ подгруппы пациентов с сопутствующим применением антиагрегантов или язвенной болезнью/ЖКК из верхнего отдела ЖКТ в анамнезе (n=225) обнаружил тенденцию к снижению риска ЖКК из верхнего отдела ЖКТ у больных, получавших гастропротекторы (0 на 100 пациенто-лет), по сравнению с пациентами, не получавшими таковых (11,3 на 100 пациенто-лет) (p=0,065).
Таким образом, в совокупности результаты вышеупомянутых исследований указывают на то, что профилактическое применение гастропротекторов может снизить риск ЖКК из верхнего отдела ЖКТ у пациентов, получающих ППОАК и имеющих факторы риска ЖКК, такие как сопутствующее применение НПВП и/или антиагрегантов; язвенная болезнь и/или ЖКК в анамнезе. Рутинное же назначение гастропротекторов всем пациентам, принимающим ППОАК, нецелесо-образно.
К сожалению, доказательная база по применению ребамипида для защиты СО ЖКТ и профилактики ЖКК на фоне приема ППОАК пока ограничена, однако такие исследования абсолютно необходимы, поскольку ребамипид обладает несомненным потенциалом в этом отношении. Учитывая особенности его гастро- и энтеропротективного действия, логично ожидать, что ребамипид способен эффективно воздействовать на все механизмы, посредством которых ППОАК провоцируют развитие ЖКК, поэтому сможет и защитить СО желудка от повреждающего воздействия ППОАК в случае неполной абсорбции (в т.ч. от винной кислоты, присутствующей в капсуле с дабигатраном), и усилить заживление СО ЖКТ, которое ингибируется на фоне приема ППОАК. В настоящее время имеются результаты всего одного исследования [38], в котором изучили возможности применения ребамипида для лечения диспепсии, связанной с терапией дабигатраном у пациентов с неклапанной ФП.
Диспепсия, типичным клиническим проявлением которой являются гастралгии, тяжесть в эпигастральной области и тошнота, – это НЯ, которое достаточно часто ассоциируется с применением антиагрегантов и НПВП, но может возникать и на фоне приема антикоагулянтов. Диспепсические расстройства нередко предшествуют возникновению ЖКК. Дабигатран чаще других ППОАК вызывает диспепсию из-за наличия в его капсуле винной кислоты, оказывающей раздражающее действие на СО желудка. В исследовании RE-LY [7] частота диспепсии была значимо выше у пациентов, получавших дабигатран (16,9% против 9,4% в группе варфарина; ОР=1,81; 95% ДИ: 1,66–1,97; р<0,001), но при этом не зависела от его дозы. Bytzer P. et al. [39] проанализировали НЯ со стороны ЖКТ (исключая ЖКК) у 18 113 пациентов с неклапанной ФП, участвовавших в исследовании RE-LY. Все НЯ исследователи разделили на 4 группы: гастроэзофагеальный рефлюкс, диспепсия, нарушение моторики верхнего отдела ЖКТ и повреждение СО желудка и/или 12-перстной кишки.
В группе дабигатрана среди пациентов с любым НЯ со стороны ЖКТ (n=2,045) симптомы были расценены как легкие, средние и тяжелые в 46,3, 44,8 и 8,9% случаев соответственно; это соотношение было аналогично таковому в группе варфарина. Наиболее частым среди четырех групп НЯ был гастроэзофагеальный рефлюкс (ОР=3,71; 95% ДИ: 2,98–4,62; р<0,001). Частота прекращения антикоагулянтной терапии из-за НЯ со стороны ЖКТ оказалась выше в группе дабигатрана и составила 4% против 1,7% в группе варфарина (ОР=2,34; 95% ДИ: 1,90–2,88; р<0,001). Появление НЯ со стороны ЖКТ у леченных дабигатраном ассоциировалось с более высокой частотой большого ЖКК (6,8% против 2,3% в группе варфарина; р<0,001), т.е. диспепсия, возникающая на фоне приема дабигатрана, может предшествовать развитию большого ЖКК. Эти результаты указывают на необходимость назначения гастропротекторов пациентам, получающим дабигатран, с целью купирования симптомов диспепсии, повышения приверженности к лечению и профилактики ЖКК.
В 2014 г. были опубликованы результаты многоцентрового проспективного открытого сравнительного РКИ в параллельных группах [38], в котором оценили возможности использования ИПП, блокатора Н2-рецепторов гистамина или ребамипида для лечения диспепсии у 309 пациентов с неклапанной ФП, впервые начавших терапию дабигатраном. НЯ со стороны ЖКТ оценивали при помощи 7-балльного опросника Global Overall Severity (GOS). Пациентов с оценкой GOS ≥3 баллов рандомизировали на 3 группы для лечения ИПП, блокатором Н2-рецепторов гистамина или ребамипидом в течение 4 недель.
Частота симптомов диспепсии составила 17,2% (53/309), причем 77% НЯ зафиксировали в первые 10 дней от начала лечения. Из-за НЯ прием дабигатрана прекратили 5 пациентов. Через 4 недели лечения средний балл по шкале GOS составил 3,5±1,7, при этом доля больных с GOS ≥3 баллов уменьшилась со 100 до 11,3%. Многофакторный регрессионный анализ не обнаружил ни одного фактора, значимо влияющего на частоту или тяжесть симптомов диспепсии. Большинство пациентов (83–100%) отметили уменьшение выраженности симптомов на фоне лечения (GOS ≤2 баллов), при этом ИПП, блокаторы Н2-рецепторов гистамина и ребамипид были одинаково эффективны для купирования симптомов диспепсии, связанной с приемом дабигатрана.
По данным клинических исследований, факторами риска ЖКК, ассоциированных с терапией ППОАК, являются пожилой возраст, нарушение функции почек, инфицирование Helicobacter pylori, язвенная болезнь/ЖКК в анамнезе и сопутствующее применение препаратов с ульцерогенным действием (НПВП, антиагреганты, кортикостероиды). Профилактика ЖКК включает тщательный отбор пациентов для терапии ППОАК с учетом абсолютных и относительных противопоказаний для антикоагулянтной терапии, выявление и коррекцию модифицируемых факторов риска кровотечений, использование более низких доз некоторых ППОАК у пациентов с высоким риском ЖКК и нарушением функции почек (в соответствии с клиническими рекомендациями), назначение гастропротекторов.
В настоящее время в нашей стране отсутствуют рекомендации по использованию гастропротекторов у пациентов, получающих ППОАК. Однако результаты клинических исследований позволяют рекомендовать врачам рассмотреть вопрос о назначении гастропротекторов как минимум у пациентов с высоким риском ЖКК и в обязательном порядке – у пациентов, получающих пероральные антикоагулянты (в т.ч. ППОАК) в сочетании с антиагрегантами (ДАТТ или тройная АТТ или НПВП. Учитывая имеющуюся на данный момент доказательную базу, профилактический прием ИПП можно рекомендовать пациентам с высоким риском ЖКК (особенно из верхнего отдела ЖКТ), тогда как пациентам с симптомами диспепсии, с высоким риском кровотечения из нижнего отдела ЖКТ, а также получающим АСК, НПВП или ДАТТ одновременно с ППОАК целесообразно назначать ребамипид – уникальный гастроэнтеропротектор, подтвердивший высокую эффективность и безопасность для лечения и профилактики гастро- и энтеропатии в серии РКИ.
Заключение
В феврале 2020 г. в Москве под председательством академика РАН Мартынова А.И. и профессора Шеп-тулина А.А. состоялся Экспертный совет [40], посвященный обсуждению значения цитопротективных механизмов, обеспечивающих защиту СО ЖКТ, и возможностей применения ребамипида для предупреждения и лечения его эрозивно-язвенных поражений, возникающих под действием различных этиологических факторов. Итогом заседания стало принятие резолюции «Новые возможности цитопротекции для лечения и профилактики гастроэнтерологических заболеваний», одним из пунктов которой явилось заключение, что «антитромботическая терапия (в т.ч. с использованием малых доз АСК и комбинации с другими антитромбоцитарными агентами, а также прямых антикоагулянтов нового поколения) сопровождается повышенным риском развития эрозивно-язвенных поражений желудка и кишечника с возможными ЖКК. Применение ребамипида (в виде монотерапии или в комбинации с ИПП) эффективно снижает риск и предупреждает возникновение данных поражений и способствует их заживлению».
Таким образом, применение ребамипида для снижения риска повреждения СО ЖКТ и профилактики ЖКК в кардиологической практике является перспективным и предполагает проведение дальнейших клинических исследований.
Конфликт интересов. Помощь в публикации статьи оказана компанией PRO.MED.CS, что никоим образом не повлияло на собственное мнение авторов.
