Введение
Бамланивимаб представляет собой рекомбинантное нейтрализующее моноклональное антитело (mAb) человека IgG1κ к спайк-белку SARS-CoV-2, которое блокирует связывание данного белка с рецептором ACE2 человека с целью предупреждения дальнейшего проникновения вируса в клетку. Бамланивимаб характеризуется дозозависимым эффектом и линейной фармакокинетикой при внутривенном введении. Препарат разрешен к применению в виде однократной внутривенной инфузии 700 мг в течение не менее 60 минут в рамках разрешения на экстренное использование от FDA (Food and Drug Administration) [1].
Возможность применения при COVID-19
FDA 09.11.2020 выдало разрешение на экстренное использование бамланивимаба в амбулаторных условиях у взрослых и детей (старше 12 лет и массой тела ≥40 кг) с легкой и умеренной степенями тяжести COVID-19 и тех, кто имеет высокий риск развития тяжелых форм заболевания и/или госпитализации по поводу COVID-19 [1].
Высокий риск, согласно разрешению на экстренное использование, имеют [1]:
1. Лица в возрасте ≥12 лет, страдающие одним из следующих состояний:
- индекс массы тела (ИМТ)≥35 кг/м2;
- хроническое заболевание почек;
- сахарный диабет;
- иммунодепрессивное заболевание.
- в настоящее время получающие иммуносупрессивное лечение.
2. Лица в возрасте ≥65 лет.
3. Лица в возрасте ≥55 лет, страдающие одним из следующих заболеваний:
- сердечно-сосудистые заболевания или
- артериальная гипертензия, или
- хроническая обструктивная болезнь легких/другие хронические респираторные заболевания.
4. Лица в возрасте от 12 до 17 лет, имеющие одно из следующих состояний:
- ИМТ≥85-го процентиля для своего возраста и пола;
- серповидно-клеточную анемию;
- врожденные или приобретенные пороки сердца;
- нарушения нервного развития, например церебральный паралич;
- трахеостомию, гастростомию или вентиляцию с положительным давлением (не связанную с COVID-19);
- астму, гиперреактивность дыхательных путей или другое хроническое респираторное заболевание, которое требует ежедневного приема лекарств.
На 22.12.2020 доступны результаты промежуточного анализа рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования II фазы – BLAZE-1, куда включены 452 амбулаторных пациента с легкой и умеренной степенями тяжести COVID-19 в течение 3 суток после 1-го положительного теста на SARS-CoV-2 [2]. Пациенты основной группы были рандомизированы на получение исследуемого препарата в дозе 700 мг, 2800 или 7000 мг. Первичной конечной точкой исследования стало снижение вирусной нагрузки SARS-CoV-на 11-й день заболевания. Основные вторичные исходы: оценка безопасности, тяжести симптомов (в анкете пациента) и клинические исходы. Основные результаты: пациенты, получавшие дозу 2800 мг (n=107), имели статистически значимо более низкую вирусную нагрузку на 11-й день по сравнению с плацебо (n=143) (разница – 0,53, 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,98–0,08). Статистически значимых различий в вирусной нагрузке при дозе 700 и 7000 мг по сравнению с плацебо не выявлено (при этом разрешенная к применению доза составила 700 мг). При анализе вторичных конечных точек в виде госпитализации или посещения отделения неотложной помощи по поводу COVID-19 в объединенной выборке пациентов, в течение 28 дней получавших бамланивимаб, исход наблюдался значимо реже (1,6%) по сравнению с группой плацебо (6,3%). При этом число пациентов с исходом оказалось небольшим, что затрудняет корректное сравнение: плацебо – 6,3% (9 из 143), бамланивимаб в дозе 700 мг – 1,0% (1 из 101), в дозе 2800 мг – 1,9% (2 из 107), в дозе 7000 мг – 2,0% (2 из 101). В ретроспективном анализе в подгруппах высокого риска (возраст ≥65 лет или ИМТ≥35) также получены значимые различия по числу госпитализаций или посещения отделения неотложной помощи по поводу COVID-19: 4,2% – в группе бамланивимаба и 14,6% – в группе плацебо. При этом необходимо отметить, что, несмотря на то что 69,6% участников в группе бамланивимаба и 66,4% в группе плацебо имели какие-либо факторы риска тяжелой формы COVID-19, в исследование был включен небольшой процент участников в возрасте >65 лет (10,7 и 14,0% соответственно). А доля пациентов старше 75 лет среди юольных, получивших бамланивимаб, составила лишь 3%.
На сайте www.clinicaltrials.gov зарегистрировано 8 исследований бамланивимаба, в т.ч. исследование инфузии препарата в домашних условиях (NCT04656691), среди медицинского персонала и жителей домов престарелых (NCT04497987). Результаты последнего доступны на 21.01.2021 в виде пресс-релиза исследования BLAZE-2 – многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III – фазы по оценке эффективности и безопасности бамланивимаба [3]. В исследование было включено 1097 участников: 965 участников с отрицательным ПЦР-тестом на SARS-CoV-2 с целью оценки эффективности бамланивимаба для профилактики развития COVID-19 и 132 участника с положительным ПЦР-тестом на SARS-CoV-2 для оценки эффективности лечения указанным препаратом. Одним из критериев включения в клиническое исследования являлось выявление случая заражения среди медицинского персонала или жителей домов престарелых SARS-CoV-2 не более 7 дней до рандомизации. Участники исследования были рандомизированы на основную группу – получение бамланивимаба в дозе 4200 мг и группу сравнения – плацебо. Первичное конечной точкой являлась общая заболеваемость COVID-19, которая определялась как положительный ПЦР-тест на SARS-CoV-2 и коронавирусная инфекция легкой или более тяжелой степени в течение 21 дня с момента детекции вируса. По истечению 8 недельного наблюдения частота развития первичной конечной точки (симптоматического COVID-19) оказалась значимо ниже в группе бамланивимаба, по сравнению с группой плацебо (ОШ – 0,43, р=0,00021). При отдельном анализе подгруппы жителей домов престарелых (n=299) без медицинского персонала (n=666) получены аналогичные результаты (ОШ – 0,20, р=0,00026). Все случаи смерти от COVID-19 среди жителей домов престарелых в группах профилактики COVID-19 (n=299, 4 случая смерти) и лечения COVID-19 (n=41, 4 случая смерти) наблюдались в группах плацебо. Из 16 случаев смерти от всех причин, 4 наблюдались в группе бамланивимаба и 11 в группе плацебо. Результаты исследования требуют острожной интерпретации до публикации данных, которые прошли рецензирование.
Исследование применения бамланивимаба госпитализированными пациентами (в рамках исследования NIH ACTIV-3) было приостановлено из-за отсутствия какой-либо пользы среди данной группы пациентов [3].
Согласно позиции Национального института здоровья США и Американского общества инфекционных заболеваний, не рекомендуется рутинное применение бамланивимаба вне клинических исследований [4, 5].
Безопасность бамланивимабa
Пациенты, получившие бамланивимаб, должны оставаться под наблюдением не менее 60 минут после инфузии для выявления признаков гиперчувствительности [1]. Данные по безопасности ограничены, наиболее частыми побочными эффектами в исследовании BLAZE-1 были тошнота, диарея, головокружение, головная боль, зуд, рвота. Серьезные побочные эффекты не наблюдались в группе бамланивимаба, а доля пациентов, имевших какой-либо побочный эффект, составила 22,3% в группе бамланивимаба и 24,5% в группе плацебо [2]. Бамланивимаб не рекомендуется применять в отношении пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19, нуждающихся в кислородной поддержке, механической вентиляции или пациентов на хронической кислородной терапии из-за основного заболевания, не связанного с COVID-19 [1]. При применении препарата пациентами старших возрастных групп необходимо учитывать, что в клиническом исследовании BLAZE-1, продемонстрировавшем пользу препарата, доля пациентов старше 65 лет, принимавших бамланивимаб, составила лишь 11%, старше 75 лет – 3%. Согласно инструкции, допускается применение бамланивимаба при беременности, если потенциальная польза превышает риск, при этом доклинические исследования репродуктивной токсичности препарата не проводились, а возможность применения в отношении детей старше 12 лет и массой тела более 40 кг основана на данных фармакокинетического моделирования [1].
Заключение
1. В настоящее время недостаточно научно обоснованных данных из завершенных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, чтобы рекомендовать рутинное применение бамланивимаба с целью лечения амбулаторных пациентов с COVID-19 от легкой до умеренной степени тяжести.
2. Промежуточный анализ рандомизированного плацебо-контролируемого исследования II фазы BLAZE-1 демонстрирует потенциальную клиническую пользу бамланивимаба для амбулаторных пациентов с COVID-19 от легкой до умеренной степеней тяжести, а также эффективность для профилактики развития COVID-19 среди медицинского персонала и жителей домов престарелых.
3. Бамланивимаб не рекомендуется применять пациентам, госпитализированным по поводу COVID-19, нуждающимся в кислородной поддержке, механической вентиляции или пациентам на хронической кислородной терапии из-за основного заболевания, не связанного с COVID-19.
Дополнительная информация. Представленные рекомендации служат для поддержки клинических решений, принимаемых лечащим врачом, и не заменяют клинического мышления врача, самостоятельного поиска последней научной информации, сверку с действующими инструкциями по медицинскому применению лекарственных препаратов. Информация основана на результатах научного поиска, проведенного 28.12.2020 экспертами Центра «ФармаCOVID» на базе РМАНПО Минздрава России, Москва.
