Введение
Лекарственный препарат колхицин (АТХ код М04АС01) зарегистрирован в Российской Федерации (П N014955/01) для лечения острых приступов подагры и периодической болезни (семейной средиземноморской лихорадки), с аналогичными показаниями препарат зарегистрирован в ряде европейских стран и США.
Противоподагрическое действие колхицина связано со снижением миграции лейкоцитов в очаг воспаления и угнетением фагоцитоза микрокристаллов солей мочевой кислоты. Обладает также антимитотическим действием, полностью или частично подавляет клеточное деление в стадии анафазы и метафазы, предотвращает дегрануляцию нейтрофилов [1].
Согласно утвержденной инструкции по медицинскому применению, при остром приступе подагры в первые сутки пациент может принять до 8 мг, повторно – не ранее чем через 3 дня. Для профилактики острых приступов подагры разрешается прием по 0,5–1,5 мг ежедневно или через день в течение 3 месяцев [1]. В Великобритании применяется несколько иная схема с более жесткими ограничениями дозы при остром приступе подагры: не более 1,5 мг в первые 12 часов, затем – 12-часовой перерыв, затем – по 0,5 мг 3 раза в сутки до улучшения или достижения предельной курсовой дозы 6 мг [2].
Колхицин быстро и интенсивно всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), период полувыведения составляет 9,3 часа, объем распределения – 473 л. Препарат метаболизируется в печени и выводится главным образом с желчью, около 23% – почками [1].
В последние годы колхицин, продемонстрировавший противовоспалительный эффект [3, 6], активно исследуется в отношении вторичной профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, т.к. воспаление рассматривается как один из важных элементов их патогенеза. Кокрейновский обзор 2016 г. заключил, что колхицин, возможно, снижает частоту инфаркта миокарда у пациентов высокого риска, но отметил необходимость дальнейших исследований [4]. В 2019 г. опубликовано клиническое исследование (КИ) 4757 пациентов, перенесших инфаркт миокарда в течение 30 суток, предшествовавших включению по длительному применению колхицина в дозе 0,5 мг/сут. В ходе наблюдения (22 месяца), было обнаружено снижение риска смерти, повторного инфаркта, острого нарушения мозгового кровообращения и госпитализации по поводу острого коронарного синдрома. Было выявлено повышение риска пневмонии в группе колхицина (0,9%) по сравнению с плацебо (0,4%) [5].
В 2018 г. продемонстрирована роль микротрубочек, полимеризацию которых нарушает колхицин, в проникновении коронавируса NL63 в клетки хозяина [7]. В 2014 г. опубликовано единичное сообщение о возможном терапевтическом эффекте колхицина при тяжелом вирусном миокардите [8]. При этом М. Cumhur Cure et al. отмечают, что колхицин не способен достичь достаточного повышения внутриклеточного pH для существенного противовирусного эффекта [18].
В связи с упомянутыми выше данными, возникли предложения использовать колхицин в лечении пациентов с COVID-19 [9, 10, 22].
Возможность применения при COVID-19
На 6 июня 2020 г. колхицин отсутствует в российских [13], американских [12], канадских [14], австралийских [11], итальянских [15] рекомендациях по лечению COVID-19.
В базе clinicaltrials.gov обнаружено 13 КИ по применению колхицина в лечении или профилактике COVID-19; завершенных исследований нет.
В исследовании NCT04350320 изучается эффект колхицина в дополнение к стандартной терапии госпитализированных пациентов, режим дозирования составляет 1,5 мг в первые сутки, затем 1 мг ежедневно в течение недели и 0,5 мг ежедневно до окончания 28-дневного периода терапии [21]. У госпитализированных пациентов с гипоксемией в КИ NCT04375202 изучается эффект применения 0,5 мг препарата 3 раза в сутки в течение 30 дней или до выписки [21]. В исследовании NCT04363437 колхицин применяется для предотвращения острый респираторный дистресс-синдром у госпитализированных пациентов с выраженной клиникой COVID-19 в дозе 1,2 мг в первые сутки (с дополнительным болюсом 0,6 мг спустя 2 часа в отсутствие желудочно-кишечной симптоматики), а затем по 0,6 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней или до выписки [21].
В исследовании NCT04355143 оценивается эффект колхицина в дополнение к стандартной терапии госпитализированных пациентов с COVID-19 и признаками повреждения миокарда; режим дозирования составляет 0,6 мг 2 раза в сутки в течение 30 суток [21].
Обращает на себя внимание крупное канадское рандомизированное многоцентровое исследование NCT04322682, в которое были включены 4488 пациентов (изначально было запланировано 6000) в возрасте 40 лет или старше с диагнозом COVID-19, установленным в течение 24 часов перед включением, находящихся на амбулаторном лечении и обладающих как минимум одним из следующих факторов риска: возраст от 70 лет и старше, сахарный диабет, неконтролируемая гипертензия, обструктивное заболевание легких, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, лихорадка выше 38,3°C, одышка при осмотре, панцитопения или лимфопения с нейтрофильным лейкоцитозом. Режим дозирования: 0,5 мг 2 раза в сутки в первые 3 суток и 0,5 мг однократно в течение последующих 27 суток. Первичная комбинированная конечная точка – смерть или госпитализация [23]. Результаты исследования на момент подготовки обзора опубликованы в виде препринта [23]: среди всех пациентов первичная конечная точка достигнута в 4,7% случаев в группе колхицина и 5,8% в группе контроля (отношение рисков [ОР]=0,79, 95,1% доверительный интервал [ДИ]: 0,61–1,03; p=0,08). Среди пациентов с ПЦР (полимеразная цепная реакция)-подтвержденным диагнозом (4159), показатели составили 4,6 и 6,0% соответственно (ОР=0,75, 95% ДИ: 0,57–0,99; p=0,04). ОР госпитализации составил 0,75 (95% ДИ: 0,57–0,99), для искусственной вентиляции легких 0,50 (95% ДИ: 0,23–1,07), для смерти 0,56 (95% ДИ: 0,19–1,66). Серьезные побочные эффекты отмечены в 4,9 и 6,3% случаев в группах колхицина и плацебо (р=0,05); пневмония – в 2,9 и 4,1% (р=0,02), диарея – 13,7 и 7,3% (р<0,0001). Расчетное число пациентов, которые должны получить препарат для предотвращения 1-й госпитализации, составляет 70 человек.
Опубликовано также двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование колхицина в лечении среднетяжелого и тяжелого COVID-19 в дополнение к стандартной терапии, проведенное в Бразилии [24]. Дозировки составили 0,5 мг трижды в сутки в течение 5 дней, затем по 0,5 мг дважды в течение 5 дней. Первичные конечные точки: потребность в кислороде, время госпитализации, потребность в госпитализации в отделения анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии и смертность. Исследование завершили 72 пациента (по 36 участников основной и контрольной групп). Медианное время до появления потребности в кислороде составило 4 (2–6) дня в группе колхицина и 6,5 (4,0–9,0) в группе плацебо. Аналогичный показатель госпитализации составил 7,0 (5,0–9,0) и 9,0 (7,0–12,0) дней. Было зарегистрирова-но только 2 смертельных исхода, оба в группе плацебо. Диарея чаще отмечалась в группе колхицина.
На основании суммы упомянутых данных колхицин включен в исследование RECOVERY, результаты ожидаются [25].
В реестре КИ МЗ РФ информации о КИ с использованием колхицина не обнаружено. В режиме off label препарат применяется в Медицинском центре Московского государственного университета в составе комплексной базовой терапии пациентов с COVID-19 средней и тяжелой степеней: 1 мг в первый день, далее 0,5 мг/сут. либо 1 мг/сут. в течение 3 дней, далее 0,5 мг/сут. [16]. На момент подготовки настоящего обзора научных публикаций по результатам применения этой схемы не обнаружено.
В публикации Е. Della-Torre et al. описываются 9 клинических случаев пациентов с COVID-19, получивших колхицин в дозе 1 г с интервалом в 12 часов, затем по 1 г/сут. до 3-го дня стабильной нормотермии. Температура у всех пациентов нормализовалась в течение 72 часов [17].
Ретроспективный анализ когорты из 14 520 человек, протестированных на SARS-CoV-2 в Израиле, не обнаружил разницы в частоте использования колхицина среди инфицированных и неинфицированных лиц, что ставит под сомнение профилактическую эффективность этого препарата [19].
Безопасность колхицина
Из побочных эффектов колхицина отмечаются диарея, тошнота, рвота и боли в желудке, реже – лейкопения и агранулоцитоз. Частота прочих побочных эффектов (поражение почек, печени, невропатия, миопатия и др.) точно не установлена [1, 2]. Колхицин противопоказан к применению при беременности и в период лактации, при печеночной или почечной недостаточности (в особенности у пациентов, находившихся на диализе), а также при выраженном угнетении кроветворения.
С осторожностью следует назначать больным пожилого возраста; с кахексией; имеющим тяжелые нарушения функции ЖКТ; имеющим тяжелые нарушения функции сердечно-сосудистой системы [1]. Женщины детородного возраста могут получать колхицин только при условии применения эффективного метода контрацепции [2].
Лечение необходимо проводить под тщательным гематологическим и клиническим контролем. При появлении выраженных побочных эффектов со стороны ЖКТ следует уменьшать дозу или отменять препарат. При снижении числа лейкоцитов ниже 3000/мкл (3×109/л) и тромбоцитов ниже 100 000/мкл (100×109/л) прием прекращают до нормализации картины крови [1].
Лекарственные взаимодействия: колхицин усиливает эффект депримируюших и симпатомиметических средств, нарушает всасывание цианокобаламина, нестероидных противовоспалительных средств и других препаратов, вызывающих миелодепрессию, повышает риск развития лейкопении и тромбоцитопении [1].
FDA (Food and Drug Administration) опубликовало в 2015 г. предупреждение с новыми данными о рисках применения колхицина. Были выявлены случаи фатальной токсичности колхицина при использовании его в терапевтических дозах в сочетании с другими лекарственными средствами, в частности кларитромицином. Это подчеркивает ведущую роль препаратов, влияющих на кишечную абсорбцию и/или печеночный метаболизм колхицина, в развитии токсичности. Кроме того, было отмечено, что дозы ниже традиционно используемых оказывали достаточный эффект при подагре, при этом сопровождались менее выраженными побочными эффектами. Агентство рекомендует не использовать ингибиторы P-гликопротеина или сильные ингибиторы CYP3A4 у пациентов с нарушением функции печени или почек, получающих колхицин. Если же такие препараты жизненно необходимы, то дозу колхицина следует снижать или прекращать его применение [20].
Британское агентство по лекарственным средствам рекомендует, в частности, следующие корректировки дозы: снизить дозу колхицина в 4 раза при совместном применении с ритонавиром, кетоконазолом, кларитромицином, циклоспорином, в 2 раза – при применении с дилтиаземом и верапамилом [2]. Указанные рекомендации представляются особо актуальными для пациентов с COVID-19.
Заключение
1. Существуют теоретические предпосылки к применению колхицина в лечении пациентов с COVID-19. Эти предпосылки были сочтены достаточно значимыми для инициации ряда КИ в нескольких странах мира и для применения колхицина в отдельных клиниках России и Италии.
2. На сегодня существуют лишь ограниченные данные КИ, указывающие на возможную клиническую эффективность колхицина при COVID-19, но пока не позволяющие рекомендовать его для широкой практики. Колхицин не включен в клинические рекомендации РФ, США, Канады, Италии и Австралии.
3. Решение о применении колхицина вне показаний, указанных в инструкции по медицинскому применению, следует принимать коллегиально на врачебной комиссии с учетом всех аспектов безопасности его применения (клинический и гематологический контроль, контроль потенциальных взаимодействий с другими лекарственными препаратами).
Дополнительная информация. Пред-ставленные рекомендации служат в качестве поддержки клинических решений, принимаемых лечащим врачом, и не заменяют клиническое мышление врача, самостоятельный поиск последней научной информации, сверку с действующими инструкциями по медицинскому применению лекарственных препаратов. Информация основана на результатах научного поиска, проведенного 20.02.2021 экспертами Центра «ФармаCOVID» на базе РМАНПО Минздрава России, Москва.
Источник финансирования. Работа выполнена при финансовой поддержке проекта РФФИ № 20-04-60285.
