Введение
Преэклампсия (ПЭ) представляет собой одну из серьезных и нерешенных проблем современного акушерства, поскольку является одной из причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, важным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у матери и ее ребенка в отсроченном периоде [1, 2]. Эффективного лечения ПЭ на сегодняшний день не разработано, поэтому на практике наиболее существенной является профилактика этого акушерского осложнения. Многие авторы выделяют не только ПЭ, но и плацента-ассоциированные осложнения (ПАО) или «материнский плацентарный синдром», который включает как ПЭ, так и внутриутробную задержку роста плода. Патогенез этих осложнений, по-видимому, сходный [3], поэтому подходы к профилактике могут быть одинаковыми.
Целью настоящего обзора является освещение современных и будущих возможностей медицины в профилактике ПЭ и ПАО.
Основные аспекты патогенеза ПЭ и пути ее профилактики
Патогенез ПЭ и ПАО до конца не изучен, однако установлено, что ПЭ является акушерским осложнением, вторичным по отношению к плацентарной дисфункции. Первоначально изменяется ремоделирование сосудистой сети матки, что приводит к уменьшению кровоснабжения плаценты. Гипоксия плаценты и окислительный стресс постепенно приводят к генерализованной дисфункции ворсинчатого трофобласта. Эта плацентарная дисфункция вызывает высвобождение в материнский кровоток различных факторов, в т.ч. антиангиогенных (свободных радикалов, окисленных липидов, цитокинов, sFlt-1, растворимого эндоглина – sENG), которые вызывают генерализованную эндотелиальную дисфункцию (ЭД), приводя к появлению клинической симптоматики ПЭ [4].
При неосложненной беременности существует баланс между уровнем тромбоксана (активатор тромбоцитов и вазоконстриктор) и эндотелиального простациклина (ингибитор тромбоцитов и вазодилататор). Это равновесие регулирует агрегацию тромбоцитов и периферическую вазореактивность во время беременности и поддерживает удовлетворительный маточно-плацентарный кровоток [5]. ПЭ связана с недостаточной внутрисосудистой выработкой простациклина, вазодилататора, и с избыточной продукцией тромбоксана, вазоконстриктора и стимулятора агрегации тромбоцитов. Показано, что этот дисбаланс появляется очень рано – с 13 недель беременности у беременных с высоким риском ПЭ [6].
ЭД при ПЭ усиливает перекисное окисление эндотелиальных липидов и снижает антиоксидантную защиту. Перекисное окисление липидов активирует циклооксигеназу и ингибирует простациклинкинтазу, вызывая быстрый дисбаланс в соотношении тромбоксан/простациклин в пользу тромбоксана [5]. Тромбоксан способствует системной вазоконстрикции, которая в этом случае не компенсируется сосудорасширяющим действием простациклинов, т.к. их выработка резко снижена.
Дисбаланс тромбоксан/простациклин можно устранить путем применения антиагрегантов. Эти данные привели к предположению, будто антиагреганты, в частности низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК), могут предотвратить или отсрочить развитие ПЭ.
Так, АСК блокирует секрецию тромбоксана из арахидоновой кислоты за счет ингибирования фермента циклооксигеназы, следовательно, тормозит агрегацию тромбоцитов [7]. Необходимо отметить, что при этом АСК не изменяет секрецию эндотелиального простациклина, который оказывает вазодилатирующее действие [8], способствуя системной вазодилатации. E. Scazzocchio et al. (2017) показали, что АСК не влияет на трофобластическую инвазию [9].
У дипиридамола несколько другой механизм антиагрегантного действия: он повышает уровень циклического аденозинмонофосфата в тромбоцитах, вызывая кальций-блокирующий эффект и блокирование агрегации тромбоцитов [10].
Известно, что в патогенезе ПЭ ведущее значение имеет патологическая секреция sFlt-1, которая является растворимой формой рецептора VEGF (Vascular endothelial growth factor) и, связываясь с фактором роста плаценты (PlGF – placental growth factor) и фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), ведет себя как мощный антиангиогенный фактор [11]. Исследования последних лет показали, что антиагреганты оказывают ингибирующее влияние на экспрессию sFlt-1, проявляя таким образом проангиогенную активность [12].
Возможности профилактики ПАО в клинической практике
Поскольку публикаций, посвященных эффективности антиагрегантов в профилактике ПЭ, достаточно много, наибольший интерес представляют систематические обзоры, которые охватывают большой объем публикаций, значительное число больных и позволяют сделать достоверные выводы.
Одна из последних публикаций такого рода – систематический обзор L. Duley et al., в котором изучалась эффективность использования антиагрегантов для профилактики ПЭ [13]. В данный анализ включены результаты 77 исследований, общее число пациенток с высоким риском ПЭ составило 40 249. Оценивали эффективность и безопасность антиагрегантов: АСК и дипиридамола. Обнаружено, что профилактическое применение антиагрегантов достоверно снижало риск ПЭ с явлениями протеинурии на 18% (36 716 женщин, 60 исследований, отношение шансов [ОШ]=0,82; 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,77–0,88). Также наблюдалось небольшое (на 9%), но статистически достоверное снижение частоты досрочного родоразрешения (35 212 женщин, 47 исследований; ОШ=0,91; 95% ДИ: 0,87–0,95), снижение неонатальной и ранней младенческой смертности на 14% (35 391 ребенок, 52 исследования; ОШ=0,85; 95% ДИ: 0,76–0,95).
Применение антиагрегантов немного, но статистически достоверно снижало риск рождения ребенка с малой для данного гестационного возраста массой (35 761 ребенок, 50 исследований; ОШ=0,84; 95% ДИ: 0,76–0,92) и частоту тяжелых акушерских осложнений: материнскую и перинатальную смертность, младенческую смертность, развитие ПЭ, внутриутробную задержку роста плода, досрочное родоразрешение (ОШ=0,90, 95% ДИ: 0,85–0,96; 17 382 женщины; 13 исследований).
По мнению L. Duley et al., применение антиагрегантов во время беременности, вероятно, немного увеличивает частоту патологической кровопотери в родах – более 500 мл (23 769 женщин, 19 исследований; ОШ=1,06; 95% ДИ: 1,00–1,12), однако данные статистически недостоверны. Кроме того, на фоне применения антиагрегантов отмечена тенденция к несколько более высокой частоте отслойки плаценты (30 775 женщин; 29 исследований; ОШ=1,21; 95% ДИ: 0,95–1,54), данные также статистически недостоверны.
В заключение авторы указывают, что профилактическое применение антиагрегантов женщинами с риском развития ПЭ приводило к небольшим или умеренным преимуществам (снижение частоты ПЭ, внутриутробной задержки роста плода, досрочного родоразрешения, перинатальной и ранней неонатальной смертности), причем качество доказательств для всех этих результатов было высоким. Риски осложнений (патологической кровопотери в родах и отслойки плаценты) на фоне применения антиагрегантов не слишком велики, и доказательные данные не убедительны. Данный обзор не дает ответа на вопрос: было бы более эффективным применение антиагрегантов с I триместра, поскольку почти во всех исследованиях начало лечения осуществлялось после 12 недель? Аналогичные выводы об умеренной эффективности антиагрегантов для профилалктики ПЭ были сделаны и в более ранних обзорах [14].
На вопрос, насколько важен срок начала терапии антиагрегантами, отвечает работа S. Meher et al. (2017) [15].
В работе проведен мета-анализ 31 рандомизированного исследования (32 217 женщин и 32 819 детей). Сравнивались исходы беременности при применении антиагрегантов до и после 16 недель, конечными точками были ПЭ, перинатальная смертность, досрочное родоразрешение до 34-й недели и внутриутробная задержка роста плода. Авторы сделали вывод, согласно которому эффект от профилактики ПЭ антиагрегантами не зависит от того, начато ли лечение до или после 16 недель, и подчеркнули необходимость назначения антиагрегантов женшинам с высоким риском ПЭ независимо от срока гестации.
Хронические заболевания почек сопровождаются высоким риском ПЭ, поэтому для практики важны исследования эффективности профилактического лечения этого контингента беременных. Так, R.A. North et al. провели исследование с участием 147 женщин с почечной недостаточностью, которым с целью профилактики ПЭ во время беременности назначали гепарин в сочетании с антиагрегантами (n=44, из них 38 – в сочетании с дипиридамолом отдельно или вместе с АСК), только АСК (n=27) или плацебо (n=76). Оказалось, что распространенность ПЭ была самой низкой среди беременных, получавших гепарин с антиагрегантами (2,3%), тогда как в остальных группах этот показатель составил 25,9 и 27,6% [16].
Также об опыте использования антиагрегантов при хронической болезни почек сообщают российские авторы. Применение дипиридамола беременными с хроническим гломерулонефритом (33 пациентки основной и 32 – контрольной) в сочетании с АСК снижало перинатальные потери и риск внутриутробной задержки роста плода [17].
Таким образом, можно утверждать, что применение антиагрегантов дает определенный клинический эффект. Этот эффект выражен умеренно, на сегодняшний день в арсенале клиницистов нет препаратов, позволяющих, например, эффективно купировать тяжелую ПЭ, и антиагреганты здесь неэффективны. Но в качестве профилактического средства препараты этой группы доказали свою эффективность в отношении женщин группы высокого риска как на уровне мета-обзоров, так и отдельных исследований.
С учетом невысокой стоимости и хорошей переносимости такого лечения, а также отсутствия серьезных побочных эффектов позволяет рекомендовать его применение пациенткам группы высокого риска развития ПАО. Следует отметить, что наряду с препаратами АСК эффективен и дипиридамол, тем более что последний препарат может быть назначен при наличии противопоказаний к АСК, а также на этапе преконцепционной подготовки и в I, III триместрах, когда АСК противопоказана.
Предметом множества дискуссий является эффективность препаратов гепарина в профилактике ПЭ. Гепарин обладает широким спектром биологических эффектов – антикоагуляционным, гиполипидемическим, снижает агрегацию тромбоцитов, тормозит пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, возможно, ингибирует фосфодиэстеразу и увеличивает выработку эндотелина-1 – одного из самых мощных вазодилататоров. Поэтому препараты гепарина потенциально могут улучшать как функцию плаценты, так и материнскую гемодинамику [18].
Многочисленные клинические испытания демонстрируют, что фракционированный гепарин снижает частоту ПЭ, задержку роста плода, отслойки плаценты и перинатальных потерь [16, 19–23]. Тем не менее другие исследования аналогичного дизайна не показали такой эффективности гепарина [24–26].
Так, два хорошо спланированных исследования позволили их авторам сделать вывод о том, что профилактическое применение эноксапарина не приводит к снижению частоты случаев ПАО, в т.ч. и ПЭ по сравнению с АСК [27, 28].
Выводы системных обзоров и мета-анализов по этому вопросу также противоречивы. Так, в ряде работ показано, что гепарин значительно снижает риск рецидива ПЭ, перинатальную смертность, частоту досрочного родоразрешения и задержку роста плода [29–31].
К примеру, в работе J.M. Dodd et al. (2013) показано, что у беременных с риском плацентарной недостаточности по анамнестическим данным или с экстрагенитальными заболеваниями профилактическое применение гепарина было связано со статистически значимым снижением риска перинатальных потерь (ОШ=0,40, 95% ДИ: 0,2–0,78), досрочного родоразрешения до 34 недель (ОШ=0,46; 95% ДИ: 0,29–0,73) и до 37 недель (ОШ=0,72; 95% ДИ: 0,58–0,9), задержки роста плода (ОШ=0,41; 95% ДИ: 0,27–0,61) [29].
Вместе с тем мета-анализ M.A. Rodger et al. (2016), в котором рассмотрены данные 963 пациенток из восьми рандомизированных исследований, позволил авторам сделать вывод, согласно которому фракционированный гепарин не снижает риска рецидивирующих ПАО по сравнению с отсутствием такой терапии (14 против 22%; ОШ=0,64; 95% ДИ: 0,36–1,11; р=0,11) [32]. К аналогичным выводам о неэффективности профилактики ПЭ гепарином пришли и другие авторы [33–35].
С чем же связана такая неоднозначность полученных результатов? ПЭ, по-видимому, является полиэтиологическим синдромом, а в большинстве крупных, особенно многоцентровых, клинических исследований основное внимание уделялось клиническим исходам для матери и плода и не учитывались потенциальные механизмы действия гепарина или верифицированная патология плаценты. Напротив, в одноцентровых исследованиях, где отбор пациентов может быть более тщательным, фракционированный гепарин, по-видимому, значительно снижает частоту ПЭ по сравнению с отсутствием такой терапии (8 против 27%; р<0,0001) и особенно показан беременным, у которых в анамнезе были тяжелая ПЭ, перинатальные потери, задержка роста плода и отслойка плаценты [32].
Какова причина эффективности гепарина для профилактики ПЭ? Современные исследования позволяют утверждать, что профилактический эффект гепарина не связан с его антикоагуляционным действием [32–36]. Эксперименты in vivo и in vitro продемонстрировали, что фракционированный гепарин оказывает благотворное влияние непосредственно на сосудистую сеть матери, в результате чего понижается артериальное давление, улучшается функция эндотелия, а также соотношение про- и антиангиогенных факторов, циркулирующих в крови беременной [27, 41–43].
Так, K. McLaughlin et al. (2017) показали, что фракционированный гепарин резко улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию у беременных с высоким риском тяжелой ПЭ и значительно повышает уровень фактора роста плаценты (PlGF), который является проангиогенным фактором [44]. Аналогичные наблюдения сделаны и в других исследованиях [39, 45].
Приведенные исследования позволяют предположить, что профилактическое применение гепарина оправданно в группе женщин с риском развития именно ранней ПЭ, а также при значительном снижении уровня плацентарного фактора роста и высоких значениях антиангиогенных факторов, таких как sFlt-1, и sENG.
Еще одним интересным направлением профилактики ПЭ является дотация фолатов. В ряде исследований показано, что прием поливитаминов, содержащих различные формы фолатов, снижает риск ПЭ. Предполагаемый механизм, с помощью которого добавки фолиевой кислоты в ранние сроки гестации могут помочь предотвратить развитие ПЭ, заключается в обеспечении организма беременной достаточным количеством фолатов, необходимых для полноценного клеточного деления, ангиогенеза, полноценной инвазии трофобласта и эндотелий-зависимой вазодилатации при беременности [46–48].
Эффективность профилактического приема фолатов для профилактики ПАО связана с тем, что фолаты играют одну из ключевых ролей в процессах синтеза и эпигенетического регулирования ДНК, заключающегося в структурной организации хроматина и регуляции экспрессии генов. Помимо этого фолаты участвуют в процессах клеточного деления при метилировании белков и фосфолипидов клеточных мембран. In vivo фолаты задействованы во множестве метаболических процессов организма, таких как регенерация тканей, гемопоэз, работа иммунной системы, синтез аминокислот и нуклеотидов, в т.ч. и в процессах эмбриогенеза.
Необходимо подчеркнуть, что дотация фолатов при высоком риске ПЭ не должна ограничиваться I триместром. В исследованиях показано, что прием фолатов во II и III триместрах может снижать риск развития ПЭ как путем улучшая функции эндотелия, так и за счет снижения уровня гомоцистеина в сыворотке крови [49, 50].
Какое количество и каких фолатов необходимо организму беременной в сутки? Фармакологический избыток синтетической фолиевой кислоты более 1000 мкг/сут приводит к образованию множества дигидрофолата (ДГФ) – эффективного ингибитора фермента МТГФР. Это приводит к функциональному дефициту активных фолатов в организме [50]. Поэтому оптимальная для беременных доза экзогенных фолатов составляет 400–600 мкг/сут [51–53].
Экзогенные фолаты существуют в различных формах – в виде фолиевой кислоты и ее активной формы метафолина. Прием только фолиевой кислоты может приводить к развитию гипергомоцистеинемии, которая как оказывает тератогенный эффект, так и вызывает дисфункцию эндотелия, активацию тромбоцитов и нарушение микроциркуляции. Прием чистого метафолина вызывает снижение уровня гомоцистеина, но угнетает синтез пуринов и процессы синтеза белка, что может нарушать процессы гемопоэза у беременной и органогенеза у плода [54, 55]. Поэтому оптимальная схема профилактики нарушений метаболизма фолиевой кислоты для профилактики ПАО – комбинированный прием метафолина и синтетической фолиевой кислоты в равных соотношениях [56]. Дополнительным защитным фактором эндотелия выступает также входящая в состав оптимальных поливитаминных добавок для беременных докозогексаеновая кислота, снижающая уровень гомоцистеина [57, 58].
Таким образом, на сегодняшний день существуют методы профилактики ПАО, которые позволяют значимо (на 17–30%) снижать их вероятность у беременных с высоким риском этой акушерской патологии. Однако полного предупреждения и эффективного лечения ПАО на этапе развернутой клинической симптоматики на сегодняшний день не существует, что вынуждает клиницистов прерывать беременность независимо от срока гестации, в т.ч. и при неблагоприятном прогнозе для плода.
Клинические направления разработки новых методов лечения ПАО
Разработка новых методов лечения, полностью предотвращающих или излечивающих ПЭ, была бы серьезным достижением для практического акушерства.
Одним из важнейших механизмов патогенеза ПЭ является продукция плацентой большого количества антиангиогенных факторов (растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 [sFlt-1] и растворимого эндоглина [sENG]), которые вызывают гипертензию, ЭД и полиорганное повреждение. В настоящее время ведется активная работа по поиску препаратов, которые могли бы снижать секрецию sFlt-1 и sENG и таким образом излечивать ЭД при ПЭ.
Одним из таких препаратов является метформин, который представляет собой пероральное гипогликемическое средство из группы бигуанидов (диметилбигуанид). Механизм действия метформина для снижения гликемии связан с его способностью подавлять глюконеогенез, а также образование свободных жирных кислот и окисление жиров. Этот препарат снижает концентрацию триглицеридов, холестерина и липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови.
Кроме того, в экспериментальных работах последних лет показано, что in vitro метформин эффективно снижает выработку sFlt-1 и sENG в тканях человека [59–61], возможно, путем воздействия на митохондрии.
Метформин имеет невысокую молекулярную массу (129 Дальтон) и поэтому легко проникает через плаценту, однако на сегодняшний день накоплено много данных о том, что этот препарат безопасен во время беременности, более того, метформин включен в клинические протоколы лечения сахарного диабета во время беременности во многих странах. Клинический опыт применения метформина беременными свидетельствует о его эффективности для снижения риска ПЭ.
Так, мета-обзор E. Kalafat et al. (2018) показал, что при применении метформина беременными с гестационным диабетом или ожирением снижается частота гипертензивных осложнений беременности, в т.ч. ПЭ [62]. Мета-анализ рандомизированных клинических исследований по оценке риска ПЭ у беременных с инсулинорезистетностью и высоким риском ПЭ также позволил сделать вывод, согласно которому прием метформина до или во время беременности может снижать частоту ПЭ [63].
В экспериментальной работе T.J. Kaitu’u-Lino et al. (2018) показано, что сочетание метформина и эзомепразола in vitro эффективно снижало секрецию sFlt-1 и маркеры ЭД. Авторы сделали следующий вывод: комбинация метформина и эзомепразола может обеспечивать более эффективное лечение или профилактику ПЭ по сравнению с одним из этих препаратов [61].
Еще одним очень интересным направлением поиска лекарства для лечения и профилактики ПЭ является применение статинов, поскольку их плейотропные эффекты могут блокировать некоторые механизмы развития этого акушерского осложнения.
В доклинических исследованиях показано, что правастатин (гидрофильный ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазы) способен блокировать звенья патогенеза ПЭ и препятствовать ее развитию [79–82].
В экспериментальном исследовании F.C. Brownfoot et al. (2016) in vitro проведено сравнительное исследование эффективности применения самвастатина, розувастатина и правастатина в отношении секреции sFlt-1 и sENG из эндотелиальных клеток человека, клеток трофобласта и эксплантатов плаценты. Было показано, что все статины снижали секрецию sFlt-1 эндотелиальными клетками, трофобластом и плацентарными эксплантами, но симвастатин был наиболее сильным ингибитором секреции sFlt-1 из эндотелиальных клеток и плацентарных эксплантов [68].
Однако серьезным ограничением на пути внедрения статинов в акушерскую практику является их потенциальная тератогенность и фетотоксичность. Вместе с тем в экспериментах показано, что трансплацентарный перенос статинов достаточно ограничен. Это обстоятельство позволило использовать такую терапию и в отношении человека.
Так, пилотное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое испытание правастатина для профилактики ПЭ, проведенное на беременных с высоким риском этого осложнения, показало очень впечатляющие результаты. В этом исследовании правастатин в дозе 10 мг/сут назначали с 12-й по 16-ю неделю до родоразрешения.
К основным требованиям отнесены безопасность матери и плода и фармакокинетические параметры правастатина во время беременности. Вторичные исходы включали частоту ПЭ и досрочного родоразрешения, срок родоразрешения, массу тела новорожденного, а также профиль липидов в материнской и пуповинной крови.
Завершили исследование 10 женщин, получавших правастатин, и 10 – получавших плацебо. Между группами не было различий в частоте побочных эффектов лекарств, врожденных аномалий или других неблагоприятных или серьезных нежелательных явлений. Не было случаев материнской или перинатальной смертности. У четырех пациенток в группе плацебо развилась ПЭ, в группе правастатина случаев ПЭ не было. Хотя правастатин снижал концентрацию холестерина у матери, концентрации холестерина в пуповине и масса новорожденного не различались между группами. У большинства женщин концентрация правастатина в плазме пуповины были ниже уровня количественного определения анализа. Применение правастатина в этом исследовании обеспечивало более благоприятный, чем плацебо, ангиогенный профиль во время беременности [69].
Систематический обзор для обобщения роли статинов в профилактике и лечении тяжелой ПЭ провели Enrique Esteve-Valverde et al. (2018). Были изучены 24 исследования, из них 13 – описание отдельных клинических наблюдений и 11 – когортные исследования. Несмотря на то что большинство исследований было низкого качества, авторы сделали вывод, согласно которому частота серьезных врожденных патологий у новорожденных, подвергшихся воздействию статинов во время беременности, не превышает ожидаемой по сравнению с общей группой риска. Обзор показывает потенциальный эффект статинов в профилактике и лечении тяжелой ПЭ, который необходимо оценить с помощью хорошо спланированных клинических испытаний [70].
Однако несмотря на хорошие результаты клинических исследований, важно учитывать, что в настоящее время применение беременными метформина, эзомепрозола и статинов в Российской Федерации запрещено и данные препараты беременным назначаться не должны.
Заключение
Эффективное лечение ПАО при развернутой клинической симптоматике отсутствует, поэтому на сегодняшний день наиболее эффективной клинической стратегией является профилактика этих акушерских осложнений. Основным направлением профилактики является использование антиагрегантов и антикоагулянтов, также имеет значение ликвидация нутриентного дефицита, в частности дотация фолатов и докозогексаеновой кислоты. Существующие методы профилактики позволяют снижать вероятность ПАО на 17–30% у беременных с высоким риском этой акушерской патологии. Необходимы дальнейшие исследования, направленные на углубление знаний в области патогенеза ПАО, что позволит осуществлять таргетную профилактику. К наиболее перспективным научным разработкам лекарственных препаратов, которые полностью предотвращают или излечивают ПЭ, относятся препараты, снижающие секрецию антиангиогенных факторов (sFlt-1 и sENG) и таким образом блокирующие ЭД. Работы, ведущиеся в этом направлении, позволяют надеяться, что в обозримом будущем клиницисты получат возможность эффективно лечить ПАО.
