Улучшение качества медицинской помощи, увеличение продолжительности жизни мужчин в развитых странах Европы и Северной Америки привели к возникновению нового медицинского термина – “возрастной мужской гипогонадизм”.
Известно, что у мужчин старшей возрастной группы наблюдается усиление висцерального ожирения, снижение мышечной массы, общей физической активности, уменьшение минеральной плотности костной ткани. На фоне этих изменений возникает инсулинорезистентность, потенцирующая риск развития сахарного диабета 2 типа (СД2) и атеросклероза. В данной группе отмечаются также снижение либидо и эректильная дисфункция (ЭД). Приведенная симптоматика четко ассоциирована с недостатком андрогенов, в первую очередь тестостерона, и является классическим проявлением андрогенодефицита [1].
Патофизиологические особенности возрастного гипогонадизма
В классической эндокринологии поражение гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной системы (ГГТС) на уровне яичек называется первичной тестикулярной недостаточностью, тогда как нарушения на уровне гипоталамуса и гипофиза определяются как вторичный гипогонадизм [2].
При первичной тестикулярной недостаточности отмечается низкий уровень тестостерона, ухудшение сперматогенеза и повышение выработки гонадотропинов (ГТ). Вторичная тестикулярная недостаточность ассоциируется с низким/низконормальным уровнем ГТ и низким содержанием тестостерона. На современном этапе развития диагностической службы выявление уровня поражения ГГТС не вызывает проблем, однако при возрастном андрогенодефиците имеются определенные нюансы. Наибольшая концентрация андрогенов, в частности тестостерона, отмечается у мужчин в возрасте 25–30 лет. В дальнейшем под влиянием различных факторов происходит постепенное снижение его продукции. Казалось бы, данный недостаток может быть компенсирован повышением выработки ГТ, однако к 50–60 годам их уровень уменьшается. В итоге у здорового мужчины старше 60 лет концентрация тестостерона в организме снижается до 35–50 % [2–4].
Помимо непосредственно синтеза тестостерона важную роль играет его транспорт в организме. Известно, что основная часть тестостерона (около 57 %), поступающего в кровь, связывается со специфическим транспортным белком – глобулином, взаимодействующим с половыми гормонами (ГСПГ). На долю биологически активного тестостерона приходится около 43 % общего тестостерона (1–3 % составляет свободный тестостерон, 40 % – тестостерон, связанный с альбумином). Эстрогены и такие состояния, как гипертиреоз, ВИЧ-инфекция и жировой гепатоз, повышают концентрацию ГСПГ в плазме. Поскольку во многих случаях мужчины старшей возрастной группы имеют либо избыточный вес, либо висцеральное ожирение, уровень эстрогенов у них повышен, что приводит к угнетению продукции ЛГ, с одной стороны, и увеличению связанного с ГСПГ тестостерона – с другой. В результате количество тестостерона, доступного для клеток-мишеней (т. е. свободного и связанного с альбумином), еще больше снижается. Из-за дефицита физиологически активного тестостерона развивается гинекомастия и даже атрофия яичек. При этом общее содержание тестостерона в сыворотке остается близким к норме (за счет избытка ГСПГ).
Таким образом, особенностями возникающего возрастного дефицита андрогенов можно считать следующие:
- постепенное снижение синтеза тестостерона клетками Лейдига;
- постепенное снижение или отсутствие повышения уровня ЛГ при низких значениях тестостерона;
- снижение уровня всех тестикулярных и надпочечниковых андрогенов;
- усиление ароматизации андрогенов на фоне ожирения, гиперэстрогенемия;
- неуклонное снижение уровня свободного и биологически доступного тестостерона плазмы;
- сопутствующие хронические заболевания, приводящие к снижению выработки андрогенов.
Диагностические критерии
Диагностика при любой форме гипогонадизма в первую очередь основывается, как правило, на характерной клинической картине, включающей типичные проявления и жалобы пациентов с недостаточностью тестостерона [4] (табл. 1).
При физикальном обследовании пациента обращают внимание на половой статус – размеры и степень развития яичек, мошонки, полового члена, характер оволосения на лице и теле, состояние кожи, соотношение мышечной и жировой ткани, пропорции скелета, наличие и степень гинекомастии.
Для лабораторного подтверждения андрогенодефицита необходимо исследовать уровень тестостерона, ГСПГ, ЛГ и ФСГ. В некоторых случаях целесообразно определение свободного и биодоступного тестостерона [5, 6].
До настоящего времени не установлено, какой именно уровень тестостерона в сыворотке крови является критерием андрогенодефицита. В целом принято считать, что два стандартных отклонения от нормы для молодых мужчин являются патологическим значением (11 нмоль/л общего тестостерона или 0,255 нмоль/л свободного тестостерона при использовании методов, описанных Вермюленом и соавт). Для биодоступного тестостерона нормальным считается значение 3,8 нмоль/л [7]. Так как секреция тестостерона имеет импульсный характер, лучше всего определить концентрацию гормона в смеси трех образцов плазмы, взятых с интервалом 20–30 минут. Для дифференциальной диагностики первичного и вторичного гипогонадизма целесообразно исследование уровней ЛГ и ФСГ. При первичной тестикулярной недостаточности неясной этиологии желательно проведение кариотипирования для исключения синдрома Клайнфельтера.
У пациентов с подозрением на наличие вторичного гипогонадизма необходимо исключить неопластические процессы в гипофизе, гиперпролактинемию, гемохроматоз, обструктивное апноэ во сне, генетические расстройства, ассоциированные с недостаточным содержанием ГТ. Определение пролактина, а также насыщения железом гемоглобина позволяет исключить пролактиному и гемохроматоз соответственно.
Показаниями для проведения скрининга пациентов на наличие андрогенодефицита являются:
- заболевания области турецкого седла;
- хронические заболевания, прежде всего ожирение и СД;
- длительная терапия препаратами, влияющими на продукцию и метаболизм тестостерона (глюкокортикоиды, кетоконазол, опиаты и др.);
- ВИЧ-инфекция;
- клинические стадии ХПН;
- хронические обструктивные заболевания легких;
- бесплодие;
- остеопороз, частые переломы в анамнезе (особенно у молодых мужчин);
- ЭД.
Заместительная терапия тестостероном
В лечении гипогонадизма основную роль должна играть терапия, целью которой является нормализация содержания тестостерона в плазме крови. При этом следует избегать создания его супрафизиологических концентраций [18]. Данное лечение направлено на улучшение сексуальной функции, уменьшение выраженности или исчезновение вегетососудистых и психических расстройств. При длительном лечении (более года) ожидаются повышение плотности костной массы [11], уменьшение выраженности висцерального ожирения [12], нарастание мышечной массы [12], нормализация лабораторных параметров: повышение уровня гемоглобина [13] или количества эритроцитов, снижение уровня атерогенных липопротеидов.
Назначение препаратов тестостерона в целом безопасно, однако следует помнить о противопоказаниях, к которым в первую очередь относятся:
- карцинома предстательной железы;
- карцинома грудной железы;
- тяжелая обструкция мочевыводящих путей;
- планируемое отцовство.
К относительным противопоказаниям следует отнести полицитоз, синдром ночного апноэ, гинекомастию неясной этиологии. Терапию препаратами тестостерона целесообразно начинать при отсутствии декомпенсированной ИБС, сердечной недостаточности. Заместительная терапия тестостероном может иметь некоторые побочные эффекты, в частности эритроцитоз, акне или жирную кожу, уменьшение образования сперматозоидов.
В настоящее время общедоступные лекарственные формы тестостерона включают пероральные и внутримышечные препараты кратковременного и пролонгированного действия, имплантируемые медленновысвобождающиеся формы длительного действия, а также трансдермальные формы (табл. 2). Однако ни инъекционные, ни таблетированные препараты, ни гели не способны воспроизвести циркадный ритм продукции тестостерона в тестикулах [20].
Среди таблетированных препаратов широкое распространение получил тестостерона ундеканоат, применяемый при различных клинических состояниях, таких как классический гипогонадизм, замедленное развитие, возрастной гипогонадизм, тестикулярная феминизация. В отличие от 17-альфа алкилированных андрогенов он не обладает гепатотоксичностью [26].
Чуть более года назад в клиническую практику вошла новая форма тестостерона ундеканоата – Небидо.
Пролонгированная инъекционная форма тестостерона (Небидо)
Небидо – препарат-депо с замедленным высвобождением действующего вещества, который можно применять в виде инъекций всего четыре раза в год. Поскольку после введения Небидо уровень тестостерона в течение 12 недель поддерживается в физиологических пределах, без патологических повышений и снижений, такой режим дает значительное преимущество перед другими схемами лечения, предусматривающими в среднем 22 инъекции в год.
Тестостерона ундеканоат – эфир природного тестостерона, который постепенно высвобождается из депо и гидролизуется сывороточными эстеразами с образованием тестостерона и ундекановой кислоты. Повышение сывороточного тестостерона выше исходного уровня может быть зафиксировано уже на следующий день после инъекции. Фармакодинамика тестостерона ундеканоата при этом идентична физиологическому действию тестостерона. Период полувыведения препарата – 34 дня.
В различных клинических исследованиях эффективности Небидо сроком от 6 до 24 месяцев не только показана стабильность поддержания целевых концентраций тестостерона, но и отмечено улучшение настроения, сексуальной функции, отсутствие отрицательного влияния на простату и гематологические параметры. Все пациенты, ранее применявшие другие препараты тестостерона, отмечали простоту использования Небидо и повышенную приверженность лечению [21, 22]. В ряде работ показано, что на фоне постоянного применения Небидо наблюдается постепенное, но стабильное снижение уровней как эстрадиола и ГСПГ, так и гипофизарных гормонов (ФСГ, ЛГ) при умеренном повышении в физиологических рамках концентрации сывороточного гемоглобина. Отмечено снижение жировой и увеличение мышечной массы пациентов, снижение уровней общего холестерина и липопротеидов низкой плотности, увеличение минеральной плотности костной ткани, отсутствие отрицательных воздействий на предстательную железу [23].
Примеры клинического применения тестостерона у мужчин
Лечение сексуальных расстройств
Наличие андрогенодефицита ассоциировано с уменьшением сексуальных мыслей и фантазий, спонтанных эрекций в ночное время, а также снижением сексуальной активности. Соответственно, андрогенодефицит и ЭД являются независимо друг от друга возникшими клиническими расстройствами с отличительными патофизиологическими процессами.
Многочисленные исследования на различных моделях показали прямую зависимость между эрекцией и уровнем тестостерона. Имеются четкие доказательства стимулирующего действия тестостерона на синтез NO как нейрогенного, так и эндотелиального происхождения. Выявлено прямое влияние тестостерона и на центральные, и на периферические нейроны, ответственные за копулятивный акт у мужчин [33, 34].
Таким образом, становится очевидной роль тестостерона в развитии эрекции. Более того, эта взаимосвязь подтверждается подчас неэффективным или малоэффективным лечением ЭД у мужчин с андрогенодефицитом ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа (варденафил, силденафил, тадалафил). В то же время результаты ряда исследований демонстрируют высокую эффективность комбинированной терапии препаратами тестостерона и ингибиторами ФДЭ-5 [36–38].
С учетом мультифакториальной природы возникновения ЭД очевидно отсутствие высокой эффективности при назначении монотерапии препаратами тестостерона. Ингибиторы ФДЭ-5 являются препаратами первого выбора при лечении сексуальных расстройств, без наличия андрогенодефицита. Однако в 23–50 % монотерапия ими не оказывает положительного эффекта. У пациентов с ЭД и гипогонадизмом терапия тестостероном улучшает эректильную функцию и ответ на ингибиторы ФДЭ-5 [38].
Сахарный диабет, ожирение и метаболический синдром
По данным многих авторов, снижение концентрации тестостерона достаточно часто встречается у больных СД наряду с морфологическими изменениями в яичках, подтверждающими их сниженную способность к синтезу тестостерона. Отмечено снижение выброса тестостерона в ответ на введение хорионического гонадотропина [28].
При СД2, особенно у тучных пациентов, нередко наблюдается пониженное содержание свободного и общего тестостерона, что не связано со степенью декомпенсации диабета. У 30 % пациентов с СД, находящихся на пероральной сахароснижающей терапии, отмечается снижение уровня тестостерона. В то же время у пациентов с СД2, находящихся на инсулинотерапии, как и у компенсированных пациентов с СД1, снижения уровня тестостерона не наблюдается. В этой связи нельзя исключить стимулирующее влияние инсулина на выработку тестостерона в клетках Лейдига.
У мужчин с СД старше 40 лет (основной контингент больных СД2) определенный вклад в патогенез андрогенной недостаточности может вносить и возрастное снижение секреции тестостерона клетками Лейдига, которое в свою очередь усугубляет нарушения углеводного обмена.
Проспективные исследования также подтвердили, что низкий уровень тестостерона является фактором риска развития инсулинорезистентности и СД2. Более того, андрогенодефицит у мужчин с ожирением служит важным фактором поддержания и прогрессирования ожирения, поскольку тестостерон является основным анаболическим гормоном, при его недостатке значительно снижается физическая активность, роль которой в снижении веса и, следовательно, уменьшении инсулинорезистентности очень велика [29]. Полагают, что еще одной причиной андрогенной недостаточности является абдоминальный тип ожирения. Таким образом, в патогенезе гипогонадизма у мужчин с СД2 необходимо различать два принципиально разных механизма – повышение активности ароматазы на фоне избыточной массы тела и снижение секреции тестостерона в яичках [28, 29].
Коррекция андрогенной недостаточности у мужчин с ожирением и СД путем назначения андрогенов ведет к снижению ИМТ за счет уменьшения количества висцерального жира, уменьшения инсулинорезистентности. Отмечается также снижение диастолического артериального давления и улучшение липидного профиля. Некоторые авторы считают, что снижение уровня тестостерона служит фактором риска не только ожирения, но и возникновения СД2, поскольку дефицит тестостерона усугубляет инсулинорезистентность [29].
Остеопороз
Андрогены играют важную роль в костном метаболизме, хотя механизм их действия на костную ткань не вполне ясен. Имеются сообщения, что андрогены стимулируют пролиферацию костных клеток, и доказательства того, что прямой эффект андрогенов на кость обусловлен наличием андрогенных рецепторов в остеобластоподобных клетках человека, что продемонстрировано in vitro.
Abu Е.О. et al. показали, что в растущей кости человека андрогенные рецепторы локализуются преимущественно в гипертрофических хондроцитах и остеобластах, в местах костного формирования. Рецепторы к андрогенам были также выявлены в остеоцитах и мононуклеарных клетках костного мозга [41].
Недостаточность андрогенов является одной из основных причин потери костной массы у мужчин. Снижение уровня андрогенов отмечается примерно у 20–30 % мужчин с переломами позвоночника и у 50 % пожилых мужчин с переломами шейки бедра (несмотря на то что тестостероновая недостаточность не всегда проявляется клинически). Андрогенодефицит, скорее всего, является более частой причиной переломов у пожилых мужчин по сравнению новообразованиями, системными заболеваниями, алкоголизмом и терапией глюкокортикоидами.
У мужчин с остеопорозом, обусловленным андрогенной недостаточностью, отмечается ухудшение состояния как трабекулярных, так и кортикальных костей: гистологическое исследование демонстрирует повышение костной резорбции и снижение минерализации.
Лечение андрогенами приводит к снижению костной резорбции и стимулирует минерализацию, способствуя повышению костной плотности предплечья, поясничного отдела позвоночника. В исследовании Reid et al. (1996) показано, что терапия андрогенами помогает замедлению потери костной массы у пациентов, получающих большие дозы глюкокортикоидов.
Сердечно-сосудистые заболевания
Доказано, что возрастной гипогонадизм приводит к увеличению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Это обусловлено тем, что низкий уровень тестостерона ассоциирован с дислипидемией, атеросклерозом, снижением активности фибринолиза, инсулинорезистентностью и абдоминальным ожирением [30].
Более того, результаты исследования, проведенного Peter J. Pugh в Шеффилдском университете (Англия), позволяют предположить возможность снижения показателей смертности от инфаркта миокарда (ИМ) при терапии тестостероном. В данной работе было выявлено, что низкий исходный уровень тестостерона ассоциируется с недостаточным инсулиновым “ответом”, а также худшим прогнозом при ИМ у больных, не страдающих СД.
Можно полагать, что при ИМ эндогенный тестостерон обладает кардиопротективным действием, возможно за счет уменьшения инсулинорезистентности.
Использование инъекций тестостерона значительно повышает толерантность к физической нагрузке и качество жизни у больных сердечной недостаточностью, при этом у пациентов уменьшаются периферическое сосудистое сопротивление и кардиальный индекс [32].
Заключение
Проблема возрастного дефицита андрогенов у мужчин является чрезвычайно важной не только из-за своей распространенности, но и из-за существенного вклада дефицита тестостерона в нарушения метаболизма в целом. Как видно из представленных материалов, устранение дефицита тестостерона благотворно сказывается на течении таких заболеваний, как сахарный диабет, ИБС, ХСН, препятствует развитию остеопороза. Следует особо подчеркнуть, что терапия тестостероном достаточно безопасна, а его современные лекарственные формы (Небидо) являются не только эффективными, но и простыми в использовании.
