Анализ медицинской литературы последних лет свидетельствует о возросшем интересе к проблеме микозов в целом и кандидоза слизистых оболочек в частности. Микозы – широко распространенная группа инфекций, вызванных большим числом (более 200) видов различных патогенных и условно–патогенных грибов [3, 6, 9, 12, 17].
Грибы принадлежат к эукариотным микроорганизмам растительного происхождения. Помимо высокого уровня клеточной организации, микроорганизмы этой группы характеризуются морфологическим разнообразием, сложным жизненным циклом, половыми и бесполыми циклами размножения. Достаточно часто грибы существуют в виде полноклеточных микроорганизмов (дрожжи, дрожжеподобные грибы) [4, 7, 10, 16].
Большинство грибов являются свободно живущими обитателями различных естественных субстратов окружающей среды, и только немногие из них могут выступать в качестве возбудителей инфекционных заболеваний человека. Особенности метаболизма, химического состава и морфо–функциональной организации грибов определяют своеобразие инфекций, вызываемых этими микроорганизмами [5, 18].
Краткий анализ современного состояния сложной проблемы микозов демонстрирует [2, 8, 11]:
- резкое увеличение за последнее время частоты и тяжести грибковых инфекций, в т. ч. с хроническим течением;
- значение иммунодефицитных состояний в возникновении, патогенезе, течении и исходе заболеваний, в особенности в связи с исходными иммунодефицитами;
- большой удельный вес микозов в проблеме так называемых оппортунистических инфекций;
- влияние, как это ни парадоксально, достижений в других областях медицины (успехи антибиотико– и гормонотерапии, комбинированная терапия, ряд хирургических вмешательств) на увеличение частоты и длительности течения микозов;
- трудности лечения микозов в связи с многообразием различных по свойствам видов грибов и локализаций патологического процесса.
В настоящее время во многих странах мира, включая Россию, отмечен рост вагинальных инфекций, которые прочно занимают ведущее место в структуре акушерско–гинекологической заболеваемости. Одной из наиболее частых причин обращения женщин к врачу являются генитальные поражения, обусловленные дрожжеподобными грибами [1, 6, 14, 20]. Согласно сводным данным, бессимптомное носительство Candida обнаруживается в кишечнике у 20–50 % здоровых людей, на слизистой оболочке полости рта – у 20–60 %, во влагалище – у 15–20 % небеременных женщин. По данным литературы, 75 % женщин репродуктивного возраста имели в жизни, по крайней мере, один эпизод вульвовагинального кандидоза (ВВК). У беременных данное заболевание встречается в 30–40 % случаев, перед родами этот показатель может достигать 45–50 % [2, 6, 13, 15, 16, 19]. При этом дрожжеподобные грибы обнаруживаются в небольшом количестве – меньше 103 КОЕ/мл.
К настоящему времени описано более 100 биологических видов дрожжеподобных грибов, среди которых наиболее частым возбудителем ВВК (у 85–90 % пациенток) является Candida albicans. Среди других видов Candida клиническое значение имеют преимущественно C. glabrata (5–10 %), C. tropicalis (3–5 %), C. parapsilosis (3–5 %), C. krusei (1–3 %), а также C. pseudotropicalis и Saccharomyces cerevisiae. Спектр клинических появлений ВВК обусловлен различными факторами, в т. ч. видовой принадлежностью дрожжеподобных грибов. Нередко данное заболевание приобретает рецидивирующее течение, трудно поддающееся терапии. В литературе обсуждается вопрос о снижении чувствительности грибов Candida к противогрибковым препаратам, что может являться одной из причин рецидивов вызываемых ими инфекций [7, 14, 20].
В развитии кандидоза различают следующие этапы: прикрепление (адгезию) грибов к поверхности слизистой оболочки с ее колонизацией, внедрение (инвазию) в эпителий, преодоление эпителиального барьера слизистой оболочки, попадание в соединительную ткань собственной пластинки, преодоление тканевых и клеточных защитных механизмов, проникновение в сосуды, гематогенную диссеминацию с поражением различных органов и систем [6, 7].
При поражении генитального тракта женщины наиболее приемлемым названием заболевания считается вульвовагинальный кандидоз или кандидозный вульвовагинит, поскольку поражение вульвы, как правило, обуславливает основную часть клинической картины. Соответственно локализации можно выделять, помимо вагинита и вульвита, кандидозные цервицит, кольпит, уретрит, бартолинит и т. д.
При ВВК инфекционный процесс чаще всего локализуется в поверхностных слоях эпителия влагалища. На этом уровне инфекция может персистировать длительное время ввиду возникновения динамического равновесия между грибами, которые стремятся проникнуть в более глубокие слои слизистой оболочки, и макроорганизмом, сдерживающим такое проникновение, но не способным полностью элиминировать возбудитель. Изменения этого равновесия приводят либо к обострению заболевания, либо к выздоровлению или ремиссии.
Кандидозная инфекция часто связана с нарушениями микроценоза влагалища. В зависимости от состояния вагинального микроценоза выделяют 3 формы Candida–инфекции влагалища [2, 6, 12]:
- бессимптомное кандидоносительство, при котором отсутствуют клинические проявления заболевания, дрожжеподобные грибы выявляются в низком титре (менее 104 КОЕ/мл), а в составе микробных ассоциантов вагинального микроценоза абсолютно доминируют лактобациллы;
- истинный кандидоз, при котором грибы выступают в роли моновозбудителя, вызывая клинически выраженную картину заболевания. При этом в вагинальном микроценозе в высоких титрах присутствуют грибы Candida (более 104 КОЕ/мл), лактобациллы (более 106 КОЕ/мл) при отсутствии диагностически значимых титров каких–либо других условно–патогенных микроорганизмов;
- сочетание ВВК и бактериального вагиноза, при котором дрожжеподобные грибы участвуют в полимикробных ассоциациях как возбудители заболевания. В этих случаях дрожжеподобные грибы (чаще в высоком титре) обнаруживают на фоне большого количества (более 109 КОЕ/мл) облигатно анаэробных бактерий и гарднерелл при резком снижении концентрации или отсутствии лактобацилл.
Принципиально важно различать два варианта поражения слизистых оболочек: с инвазией Candida spp. и без инвазии.
Инвазивный ВВК характеризуется развитием их фибринозного воспаления (в типичных случаях – так называемой молочницей), а при морфологических исследованиях мазков и биоптатов обнаруживают псевдомицелий и почкующиеся дрожжевые клетки.
По особенностям клинической картины выделяют псевдомембранозную (молочница) и эритематозную/атрофическую формы ВВК. Кроме того, в зарубежной литературе нередко употребляются термины “осложненный” и “вторичный” ВВК [7]. К осложненному кандидозу относят как хронические формы, так и нетипичную этиологию, выраженные клинические проявления, течение на фоне тяжелых предрасполагающих состояний (сахарный диабет, иммунодефицит), т. е. случаи, плохо поддающиеся терапии. К вторичному ВВК обычно относят случаи возникновения инфекции на фоне существующего неинфекционного поражения половых органов.
При неинвазивном ВВК клиническая картина существенно варьирует. Переходу кандидоносительства в заболевание способствует наличие в макроорганизме нарушений в неспецифическом и специфическом звеньях резистентности на местном и системном уровнях [4, 13].
Выделяют острую (свежую, или спорадическую) и хроническую формы ВВК. Острая форма длится не более 2 месяцев. Для ВВК характерны рецидивы. Тем не менее, рецидивирующий ВВК рассматривается как особый вариант течения хронической формы заболевания [9, 19]. В этом случае под рецидивированием подразумевают не просто повторное появление симптомов, но весьма частое (4 и более эпизодов в течение года) их возникновение, чередующееся с неманифестными периодами, в течение которых во влагалище могут обнаруживаться Candida spp. (или не обнаруживаться в ближайшие после проведенного курса лечения сроки). Другим, более тяжелым вариантом течения хронической формы является персистирующий ВВК. При нем симптомы заболевания сохраняются постоянно с той или иной степенью выраженности, обычно стихая после проведенного лечения [6, 11].
Клиническая картина ВВК обычно характеризуется следующими симптомами:
- обильными или умеренными творожистыми выделениями из половых путей;
- зудом, жжением, раздражением в области наружных половых органов;
- усилением зуда во время сна или после водных процедур и полового акта;
- неприятным запахом, усиливающимся после половых контактов.
Одной из основных особенностей течения генитального кандидоза является его частое сочетание с бактериальной условно–патогенной флорой, обладающей высокой ферментативной и литической активностью, что создает благоприятные условия для внедрения грибов в ткани [3, 17].
Диагностика ВВК основана на клинических симптомах заболевания и объективном обследовании. Среди лабораторных методов приоритет должен быть отдан посеву вагинального отделяемого. Он позволяет установить этиологию заболевания, видовую принадлежность возбудителя и дать его количественную оценку, может служить контролем эффективности лечения. Параллельно проводимая микроскопия вагинального мазка, окрашенного по Граму, позволяет дать оценку сопутствующей грибам микрофлоры (облигатные анаэробы или лактобациллы), от которой зависит выбор рациональной этиотропной терапии [2, 6, 16].
Новые сведения об этиологии, эпидемиологии и патогенезе ВВК внесли изменения в укоренившиеся в последние десятилетия подходы к терапии. Некоторые из них сегодня признаются необоснованными. Практика показывает, что нередко контакт грибов рода Candida и слизистых оболочек формирует транзиторное кандидоносительство, не требующее назначения антифунгальной терапии. Однако при изменениях в системе резистентности макроорганизма могут происходить интенсивный рост грибов и устойчивая колонизация слизистых оболочек. Согласно результатам сравнительных исследований, не способствует сокращению числа рецидивов заболевания лечение антимикотиками местного действия, так как при их применении не исключается возможность существования источника реинфекции в кишечнике [7, 14, 17]. Многие пациентки считают местную терапию неприятной процедурой и преждевременно прекращают лечение. Опросы свидетельствуют, что больные предпочитают пероральный способ лечения вагинального кандидоза интравагинальному. Местным препаратам свойственны и другие недостатки. Эти средства часто бывают неэффективными по причине того, что грибы рода Candida быстро формируют устойчивость к их действию. При их использовании не исключается развитие побочных эффектов в виде местного раздражения компонентами препарата [1, 8, 13].
Планируя противогрибковую терапию ВВК, необходимо уделить особое внимание влиянию препарата:
- на возбудителя (фунгистатическое или фунгицидное);
- макроорганизм (учитывается как состояние иммунной системы, так и индивидуальная чуствительность к данному веществу).
Лекарственные средства, применяемые для лечения ВВК, должны отвечать следующим требованиям:
- иметь широкий спектр действия;
- обладать избирательным противогрибковым (фунгицидным или фунгистатическим) действием;
- иметь минимальную частоту формирования резистентности у возбудителей;
- иметь хорошую совместимость с препаратами других фармакологических групп;
- быть нетоксичными даже в случае длительного применения;
- обладать устойчивостью и хорошо всасываться из желудочно–кишечного тракта;
- длительно действовать;
- быть экономически доступными.
Препараты для лечения кандидоза делятся на системные и местные. Системные – это антимикотики в таблетках или капсулах, принимаемые внутрь, действующие в первую очередь в кишечнике, а потом всасывающиеся в кровь и проникающие во все органы и ткани организма. Вне беременности такой прием антимикотиков является основным и предпочтительным, поскольку основной очаг грибов находится в кишечнике, и именно там нужно их уничтожать в первую очередь. Кроме того, даже во влагалище грибы живут в толще стенок, а местные препараты действуют только на поверхности, уменьшая проявления кандидоза, но не убивая полностью ее возбудителя.
Местные антимикотики применяются в виде свечей, влагалищных таблеток и кремов. Топическое лечение может сочетаться с системным, а во время беременности является предпочтительным. Существует множество препаратов и схем лечения урогенитального кандидоза. Однако пока нет какого–либо одного препарата, который бы отвечал всем требованиям и имел стопроцентную эффективность.
Наиболее современным методом лечения кандидоза в целом и ВВК в частности является применение системных противогрибковых средств.
К преимуществам системной терапии ВВК относятся:
- удобство применения препаратов;
- минимальные продолжительность лечения и доза препарата при острых формах;
- воздействие на возбудителя любой локализации;
- высокий противорецидивный эффект.
Препараты для лечения ВВК подразделяются на следующие группы:
- антибиотики (нистатин, леворин, пимафуцин, амфотерицин В);
- имидазолы (клотримазол, кетоконазол, миконазол, эконазол);
- триазолы (флуконазол, итраконазол);
- комбинированные препараты (Полижинакс, Клион Д, Пимафукорт, тержинан);
- другие препараты (циклопирокс, повидон–йод, гризеофульвин, нитрофунгин).
При лечении вагинального кандидоза установлено, что эффективность клотримазола составляет 70–82 %, миконазола – 80, кетоконазола – 68, Полижинакса – 85,5, эконозола – 86,7, циклопирокса – 93,5, флуконазола – 93,3 % [6, 8, 14, 17, 20].
Mikamo H. и соавт. [13] в рандомизированном исследовании сравнивали 3 лечебных режима у 150 женщин (по 50 в группе) с клинически и микологически подтвержденным ВВК: пероральный итраконазол в дозе 200 мг ежедневно в течение 3 дней, одна пероральная доза 150 мг флуконазола, клотримазол внутривлагалищно ежедневно по 100 мг в течение 6 дней. Женщин наблюдали через 5–15 (близкое наблюдение) и 30–60 дней (отдаленное наблюдение) после окончания лечения. При близком и отдаленном наблюдении обнаружено полное исчезновение Candida в 80 и 74 % случаев соответственно в группе, получавшей пероральный итраконазол, в 76 и 70 % – в группе одноразового применения флуконазола, 73 и 60 % – группе, применявшей клотримазол внутривлагалищно. Показатели клинической эффективности составили 92 и 88 % в группе итраконазола, 80 и 76 % – в группе флуконазола и 72 и 58 % – в группе клотримазола. Побочные эффекты не были отмечены ни в одной из групп. Проведенное исследование подтвердило эффективность лечения кандидоза влагалища пероральным итраконазолом и пероральным флуконазолом. Эти антимикотики должны быть при ВВК препаратами первого выбора.
В последнее время для лечения ВВК в клинической практике наиболее часто используются препараты, содержащие высокоэффективный и безопасный антимикотик итраконазол, относящийся к группе триазолов. Одним из таких препаратов является Румикоз.
Румикоз (итраконазол) – синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия. Ингибирует синтез эргостерина клеточной мембраны грибов. Активен в отношении дерматофитов (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), дрожжевых грибов Сandida spp. (включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei), плесневых грибов (Сryptococcus neoformans, Аspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatidis). Одна капсула препарата содержит 100 мг итраконазола. Эффективность лечения Румикозом оценивается через 2–4 недели после прекращения терапии.
Как указывалось выше, достоинствами системных противогрибковых препаратов являются их распределение во многие органы и ткани и, как следствие, воздействие на возбудителя при любой локализации патологического процесса. Это свойство максимально выражено у итраконазола.
При пероральном применении максимальная биодоступность итраконазола отмечается при приеме капсул сразу же после плотной еды. Cmax в плазме достигается в течение 3–4 часов после приема внутрь. Выведение из плазмы является двухфазным с конечным T½ 1–1,5 дня. При длительном приеме равновесная концентрация достигается в течение 1–2 недель. Равновесная концентрация итраконазола в плазме через 3–4 часа после приема препарата составляет 0,4 мкг/мл (100 мг 1 раз в сутки), 1,1 мкг/мл (200 мг 1 раз в сутки) и 2,0 мкг/мл (200 мг 2 раза в сутки). Итраконазол на 99,8 % связывается белками плазмы. Накопление препарата в кератиновых тканях, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает таковое в плазме, а скорость выведения зависит от скорости регенерации эпидермиса. Итраконазол хорошо проникает в ткани, которые подвержены грибковым поражениям. Его концентрация в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в 2–3 раза превышает уровень в плазме крови. Терапевтическая концентрация итраконазола в тканях влагалища сохраняется в течение 2 дней после окончания 3–дневного курса лечения в дозе 200 мг/сут и в течение 3 дней после однодневного курса (200 мг 2 раза в сутки).
При урогенитальном кандидозе Румикоз назначают внутрь, сразу после приема пищи (капсулы проглатываются целиком) по 200 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня или 200 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза в некоторых случаях препарат может быть использован в дозе 200 мг 1 раз в месяц.
Схема терапии должна быть установлена индивидуально для каждой конкретной больной, тем более что ВВК нередко сочетается с другими инфекционно–воспалительными заболеваниями половой сферы.
Что касается профилактического применения Румикоза (итраконазола) в дозе 200 мг однократно, то проведенные исследования показали высокую (100 %) эффективность такой превентивной терапии. Так, было показано, что назначение двух капсул Румикоза (200 мг) внутрь пациенткам с бактериальным вагинозом одновременно с началом местного лечения препаратами клиндамицина или метронидазола позволяет предупредить развитие ВВК как осложнения базисной терапии.
Схемы терапии итраконазолом в зависимости от формы ВВК представлены в таблице.
Следует иметь в виду, что часть больных ВВК имеет тенденцию к рецидивированию, несмотря на проведенный курс терапии. В таких случаях приходится назначать длительную противорецидивную терапию Румикозом. При этом необходимо соблюдение ряда условий: увеличение продолжительности курса лечения, профилактическая терапия после обострения и обязательная коррекция предрасполагающих состояний. В противном случае женщина должна принимать противогрибковые препараты в течение нескольких лет. При лечении рецидивирующего ВВК может быть полезным сочетание Румикоза и местных противогрибковых препаратов.
Одним из таких антимикотиков является Тержинан – таблетки для вагинального применения. В его состав входят тернидазол – производное имидазола с трихомоноцидным действием и активностью в отношении анаэробных бактерий, неомицина сульфат – антибиотик широкого спектра действия, нистатин, высокоактивный в отношении Candida spp., и обладающий противовоспалительным действием преднизолон. При совместном применении системных и местных препаратов симптомы ВВК купируются быстрее.
Для хронических рецидивирующих и персистирующих форм ВВК зачастую характерно возобновление симптомов вскоре по окончании стандартного или удвоенного курса терапии. В этих случаях рекомендуется провести начальный курс системной терапии, а затем курс профилактической терапии для предотвращения рецидива.
Данные, полученные при использовании Румикоза (итраконазола), свидетельствуют об улучшении общего состояния больных ВВК уже на 2–3 день лечения. После окончания курса терапии у подавляющего большинства (95,5 %) женщин был отмечен хороший лечебный эффект, клинически выражающийся в исчезновении выделений, гиперемии и отечности слизистой оболочки влагалища, чувства жжения и зуда. В мазках и бактериологическом посеве нити мицелия и дрожжевые клетки обнаружены не были. В мазках из влагалища лейкоцитоз составлял до 8–10 в поле зрения.
Недостаточная эффективность терапии отмечалась лишь в тех случаях, когда женщина страдала длительным рецидивирующим ВВК с указанием на неоднократные курсы лечения различными препаратами, что, по–видимому, может обусловить видовую селекцию штаммов Candida, устойчивых к традиционно применяемым лекарственным средствам.
После излечения ВВК следует приступить к восстановлению микроценоза влагалища. Для этого местно применяют бифидумбактерин (5–10 доз в сутки) в виде влагалищных аппликаций в течение 8 дней или Ацилакт в виде вагинальных свечей по одной на ночь 1 раз в течение 10 дней.
Наш опыт применения итраконазола согласуется с результатами исследования И.Б. Манухина и Т.П. Захаровой [5], которые показали, что Румикоз является эффективным средством лечения инфекций слизистой оболочки влагалища и вульвы, вызванных разными видами грибов рода Candida, особенно смешанных форм, что подтверждает его широкий спектр антимикотической активности. По их данным, переносимость препарата Румикоз в 93,4 % случаев оценивалась как отличная и в 6,6 % – как хорошая. Предложенная авторами схема системного лечения острого ВВК Румикозом (перорально по 200 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней) продемонстрировала высокую клиническую (до 96,7 %) эффективность и микологическую санацию (87 %). По–видимому, Румикоз обеспечивает достаточно высокие концентрации итраконазола в тканях, благодаря чему он может элиминировать колонии дрожжевых грибов (даже при смешанных формах кандидоза) из слизистой оболочки влагалища, что способствует быстрому купированию симптомов заболевания и профилактике его рецидивов. Высокая эффективность Румикоза при коротком курсе лечения, его хорошая переносимость, широкий спектр антимикотического действия и удобство в применении позволяют считать этот препарат весьма перспективным в лечении ВВК (у небеременных и некормящих женщин).
Таким образом, при лечении ВВК Румикозом (итраконазолом) клиническое и этиологическое излечение достигалось практически у всех пациенток при отличной или хорошей переносимости препарата. Следует отметить высокую эффективность Румикоза при рецидивирующем течении ВВК и уменьшение колонизации грибов рода Candida в прямой кишке после его приема. Это позволяет рассматривать Румикоз (итраконазол) в качестве одного из препаратов первого выбора как для лечения, так и для профилактики эпизодов ВВК.
В заключение необходимо подчеркнуть, что лечение хронического рецидивирующего ВВК является сложной клинической проблемой. Оно состоит в устранении или снижении выраженности факторов риска и фоновых генитальных и экстрагенитальных заболеваний, терапии рецидива, назначении поддерживающей антимикотической терапии с целью профилактики рецидивов заболевания в дальнейшем.
