Инфекция, вызываемая Haemophilus influenzae, представляет актуальную медицинскую проблему вследствие значительного распространения ее различных клинических форм, частой генерализации, тяжелого течения заболеваний с нередким развитием осложнений и летальностью до 30% [1]. К настоящему времени у человека практически отсутствует орган или система органов, которые не могли бы быть инфицированы H. influenzae. Наиболее часто гемофильная палочка является этиологическим фактором возникновения гнойных менингитов, пневмоний, эпиглотитов, отитов, артритов, целлюлитов, пиелонефритов, конъюнктивитов у ослабленных лиц, преимущественно у детей грудного возраста и престарелых; нередко заболевание принимает генерализованный характер.
Гемофильная инфекция является строго антропонозной, т.е. ее источником и объектом поражения может быть только человек. Резервуаром инфекции чаще всего оказываются бактерионосители или больные острыми респираторными заболеваниями, протекающими в легкой или клинически невыраженной форме, когда они не изолируются и обладают наибольшей контагиозностью.
По данным различных исследователей, частота бактерионосительства в популяции здоровых детей составляет от 60 до 90% для бескапсульных форм H. influenzae, и наряду с пневмококком этот микроорганизм является компонентом обычной микрофлоры верхних дыхательных путей у детей в возрасте до 5 лет. По данным В.К. Таточенко, в Москве частота носительства бескапсульных форм H.influenzae среди здоровых детей раннего возраста составляет 48,1% [2].
В связи с наибольшей опасностью заболеваний, вызываемых H. influenzae типа b (Hib), особый интерес представляло исследование частоты и бактериологических особенностей данного серотипа. В большинстве случаев носительство Hib среди здоровых детей составляет в популяции от 2 до 5%. Частота носительства не является постоянной величиной и находится в определенной зависимости от сезона, возраста и социально-экономических условий жизни. В частности, наибольшая частота носительства наблюдается в холодные, дождливые сезоны года среди детей в возрасте от 1 года до 5 лет.
Период, в течение которого источник инфекции является заразным, не представляется возможным определить, т.к. возбудитель является компонентом обычной микрофлоры верхних дыхательных путей детей раннего возраста.
Вопрос о продолжительности бактерионосительства H. influenzae до настоящего времени остается предметом дискуссии. Для Hib, по мнению большинства исследователей, носительство может продолжаться на протяжении нескольких недель и прекращается после формирования специфического иммунитета [3,4].
Естественная восприимчивость к инфекции высокая и определяется как факторами окружающей среды, социально-экономическими условиями проживания, так и состоянием макроорганизма.
Так, в закрытых коллективах детей в возрасте до 5 лет с эпидемиологически неблагоприятной ситуацией в отношении острых респираторных заболеваний уровень носительства Hib-инфекции составил 20,8% [5]. В коллективе, где регистрировались единичные случаи ОРЗ, уровень носительства составил 11,3%. Среди взрослых носителей Hib не выявлен. В результате работы выделено 49 штаммов микроорганизма. Изучение их биологических свойств показало, что в закрытых коллективах детей в возрасте до 5 лет циркулирует эпидемиологически опасная популяция штаммов, в 77,6% случаев характеризующихся наличием пенициллиназы, полирезистентностью к широкому спектру антибактериальных препаратов, в т.ч. к хлорамфениколу, резистентными к которому оказались 87,8% штаммов. Обнаружены эпидемиологически опасные по биотиповому составу штаммы: биотипы I и II определены в 85,7% случаев [5].
Наибольшее влияние на восприимчивость к Hib-инфекции оказывает возраст. Во всех регионах, где проводились целенаправленные исследования, было установлено, что 80-95% заболевших были в возрасте до 5 лет. Однако даже в этой возрастной группе отмечались существенные различия как по уровню заболеваемости, так и по клиническим проявлениям Hib-инфекции. Если говорить об общих закономерностях, то подавляющее число заболевших были в возрасте от 3 мес до 3-х лет. Это объясняется тем, что дети, защищенные материнскими антителами сразу после рождения, спустя 3 мес теряют гуморальный иммунитет, полученный от матери, и становятся беззащитными перед инфекцией. С 2-3-летнего возраста в организме детей начинают вырабатываться собственные антитела против Hib, и у детей старше 5 лет генерализованная инфекция развивается значительно реже. Как свидетельствуют статистические данные, 85% заболеваний Hib-менингитами приходится на возраст от 6 мес до 4 лет.
Возрастная структура заболеваемости в России практически не исследована – имеются лишь отдельные публикации по анализу ограниченного числа больных. Согласно данным А.А. Деминой по материалам 2 клинической инфекционной больницы Москвы, за последние годы было выявлено 172 больных Hib-менингитом, из которых более 89% являлись детьми в возрасте до 5 лет, 61% из них были возрасте от 6 до 24 мес и только 6,7% - до 6 мес [6]. Пик заболеваемости приходился на возраст 6 -11 мес. Дети школьного и старшего возраста, а так же взрослые болеют инвазивными формами Hib-инфекции гораздо реже.
Сопутствующая патология так же оказывает влияние на более высокую восприимчивость к гемофильной инфекции, особенно, к Hib. По данным В.И. Покровского, гемофильный менингит, как правило, развивается у ослабленных детей, обычно страдающих гипотрофией и рахитом [7].
Наряду с общими возрастными закономерностями, Hib-инфекция имеет различные клинические проявления в различных возрастных группах. В большинстве случаев дети первого года жизни болеют гемофильным менингитом или другими генерализованными формами, а эпиглотит наиболее часто встречается в возрасте от 2 до 4 лет. У новорожденных и детей первых месяцев жизни чаще всего отмечают септическое течение инфекции.
Длительность инкубационного периода гемофильной инфекции неизвестна. Учитывая условно-патогенный характер этой инфекции, наличие инкубационного периода кажется маловероятным.
Наиболее тяжелой из клинических форм гемофильной инфекции является менингит, вызываемый Hib. В сравнении с менингококковым менингитом, начало болезни более медленное. По данным А.А. Деминой, в последнее время отмечаются значительные изменения эпидемического процесса Hib-инфекции [6]. Так, в 1997 г. число заболевших Hib-менингитом в Санкт-Петербурге выросло в 3 раза. Расширился возрастной состав заболевших: увеличилось число больных в возрасте 3-4 лет, имелись случаи заболевания среди детей более старшего возраста. Изменилось клиническое течение: постепенное начало сменилось острым; отмечены случаи сверхострого течения болезни, при котором в течение первых суток развивалось судорожно-коматозное состояние. Наблюдался недостаточный эффект от антибактериальной терапии, связанный с резистентностью гемофильной инфекции к широкому спектру антибактериальных препаратов. Даже в случаях острого начала, в дальнейшем Hib-менингит чаще всего характеризуется вялым и волнообразным течением. Даже на фоне лечения эффективными антибактериальными препаратами положительная динамика была менее заметна в сравнении с менингококковым менингитом. Нередко после относительного улучшения и нормализации температуры через 3-4 дня она вновь повышалась, нарастали явления интоксикации и симптомы поражения мозговых оболочек. Подобное рецидивирующее течение некоторые исследователи отмечают в 55% случаев.
Число осложнений Hib-менингита относительно велико и по отдельным наблюдениям превышает 40%. По данным А.А. Деминой, частота осложнений Hib-менингита составила 42%, а летальность – 13% [6]. Наиболее часто среди осложнений регистрируются нарушения слуха, вплоть до полной глухоты, и повреждение мозговой ткани с развитием гемипарезов, атаксии, угнетением психомоторного развития. Среди ранних осложнений возможно развитие субдурального выпота и септическое поражение различных органов, которое, как правило, имеет специфический характер и вызывается Hib. Часто регистрируются артриты, отиты, ларинготрахеиты, пневмонии, перикардиты.
Hib-менингит диагностируется на основании обнаружения менингеального синдрома, изменений в цереброспинальной жидкости и периферической крови. Спиномозговая жидкость – мутная, нередко с зеленоватым оттенком, отмечается нейтрофильный цитоз, однако практически не наблюдалось случаев полного отсутствия лимфоцитов, которые иногда доминируют даже в периоде разгара. Большинство исследователей в качестве дифференциально-диагностического критерия, отличающего Hib-менингит, отмечают гипоглюкорахию с уровнем глюкозы менее 0,4 г/л, чувствительность этого признака – 80%, а специфичность для бактериальных менингитов у детей старше 2 мес – даже 98%.
Не менее грозной формой Hib является эпиглотит. Клинически гемофильный эпиглотит характеризуется внезапным повышением температуры, выраженными болями в горле, быстро прогрессирующей обструкцией дыхательных путей. От начала болезни до полной обструкции дыхательных путей может пройти несколько часов.
По данным А.А. Деминой, у детей с пневмониями Hib-этиология подтверждена в 24%, отмечена значительная тяжесть течения Hib-пневмоний, ассоциирующихся с большим числом осложнений (58,9%) [6]. У каждого второго больного были диагностированы тяжелые осложнения (деструкция тканей, плевральный выпот и др.).
Основными бактериальными возбудителями острых средних отитов (ОСО) в России являются H. influenzae (37,8%), Streptococcus pneumoniae (30%) или их сочетание (7,8%), несколько реже – другие возбудители. Основную роль в развитии бактериального синусита играют те же микробы, что и при ОСО. Streptococcus pneumoniae и Haemophilis influenza ответственны за 50-70% случаев этого заболевания [8].
Чувствительность возбудителей ОСО к антибиотикам значительно различается не только по регионам, но и в определенной степени даже в лечебных учреждениях. Общепризнанным фактом является рост резистентности пневмококков к пенициллину, а гемофильной палочки – к ампициллину и амоксициллину. В случаях, когда дети по каким-либо причинам недавно получали курсы ампициллина, амоксициллина или пенициллина, вероятность выделения микрофлоры, продуцирующей бета-лактамазы становится значительно выше. При оценке уровня резистентности к бета-лактамам циркулирующих штаммов H. influenzae оказалось, что в США в 1997 г. он составил 40%, в Автралии – 20%, в России уровень чувствительности штаммов этого вида к аминопенициллинам и цефалоспоринам равнялся 88,9%, а к ингибиторозащищенным аминопенициллинам – 100% [9].
Учитывая частоту возникновения Hib-заболеваний и тяжесть их течения, многие исследователи пришли к выводу о целесообразности разработки вакцинных препаратов для профилактики гемофильной инфекции, применение которых в последующем подтвердило их высокую эффективность.
В настоящее время для профилактики инфекций, связанных с Hib, используется несколько вакцин. Первая из них была неконъюгированной. В качестве антигена использовался капсульный полисахарид (РRР), однако вакцинация, проводимая в 1970-е гг. этим препаратом, оказалась неэффективной у детей от 2 до 18 мес. Это было связано с тем, что дети младшего возраста слабо реагируют на полисахаридную (неконъюгированную) вакцину, являющуюся антигеном, независимым от Т-клеток. Поэтому возникает необходимость в изменении иммунных реакций на полисахаридные антигены посредством ковалентного связывания полисахарида с иммуногенным белком.
В вакцине РroHIBIT PRP ковалентно конъюгирован с дифтерийным токсоидом. Препарат слабо реактогенен, вызывает высокий иммунный ответ. У привитых отмечался высокий уровень IgA, а после 2 и 3 инъекций – IgG1 и IgG2. Однако у детей старше 2 мес протекторная активность препарата составляла 35%. Поэтому в регионах с высоким уровнем Hib-заболеваний для профилактики целесообразно использовать препараты с большой иммунологической активностью [6].
Препарат Hib-TITER, в котором капсульный полисахарид ковалентно связан с белком носителем нетоксичного мутанта дифтерийного токсоида Hib-OC, оказался более иммуногенным. Эпидемиологический эффект этого препарата составил 95% [10].
В вакцине Pedvax Hib капсульный полисахарид ковалентно связан с белком-носителем везикулы наружной мембраны Neissera meningitis группы В. Оказалось, что уже после 1 дозы вакцины у детей вырабатывается высокий титр антител – 2,7 мкг/мл [11]. Однако последующие инъекции не вызывали дальнейшего нарастания титра специфических антител.
В настоящее время самое широкое распространение получила вакцина АКТ-ХИБ (Act-Hib), в которой капсульный полисахарид конъюгирован с белком-носителем столбнячного токсоида. Вакцина выпускается в лиофилизированном виде в одноразовом шприце. Одна доза содержит 10мкг специфического полисахарида. В качестве растворителя используется 0,5 мл хлорида натрия.
Вакцина АКТ-ХИБ была испытана во многих странах мира (Австрия, Бельгия, Франция, Израиль, Швеция, США, Великобритания, Чили), где была показана ее безопасность, умеренная реактогенность и высокая эффективность [12,13]. После вакцинации в возрасте 2-4 и 6 мес титр специфических антител достигает 5,29 мкг/ мл и сохраняется на значительном уровне (>0,15 мкг/мл) у 98-99% детей старше 15 мес. Каждое введение вакцины сопровождается значительным повышением уровней IgG и IgM. Специфические антитела IgA обнаруживаются только у 2% детей. Вакцину можно сочетать с другими вакцинными препаратами по календарю прививок.
Течение поствакцинального периода в основном благоприятное. Повышение температуры тела до 38,9оС было отмечено у 9% детей после введения первой дозы вакцины, у 10% - после второй и у 6% - после третьей. Раздражительность, плаксивость имели место в 5% случаев после введения первой дозы и в единичных случаях - после второй и третьей доз. Местные реакции в виде гиперемии и инфильтрата на месте введения вакцины размером от 2-3 см регистрировали у 15% детей после первого ее введения, у 9% - после второго и только у 4% после третьего. Инфильтраты размером от 3 до 5 см после введения первой дозы отмечались в единичных случаях. Согласно общепринятым рекомендациям, через 12 мес после введения третьей дозы детям проводят ревакцинацию РRР-Т препаратом AКТ-ХИБ, при этом уровень IgM повышается в 5,4, IgG – в 11, а IgA – в 5 раз.
Ревакцинация сопровождалась кратковременными слабовыраженными местными реакциями. Белок-носитель (столбнячный токсоид) не влияет на синтез противостолбнячных антител.
В странах, где осуществлялись кампании по вакцинации против Hib-инфекции, отмечается снижение заболеваемости и частоты носительства Hib. Так, например, в США, где охват вакцинацией против Hib в 1989-1995 гг. составил не менее 95%, отмечено снижение заболеваемости Hib-инфекцией среди детей от 5 лет на 99% (с 34 случаев на 100 тыс. населения в 1989 г. до 0,4 – в 1995 г.). Вакцинация, осуществленная в этих странах, привела к снижению частоты носительства в популяции здоровых детей до 0,5-1,0%.
Принимая во внимание значительное снижение заболеваемости детей Hib-инфекцией и даже ликвидацию Hib-менингитов в результате вакцинации, во многих странах мира Hib-вакцины включены в национальный календарь прививок.
Результаты проведенных в России государственных регистрационных испытаний (в ГИСК им. Л.А. Тарасевича) подтвердили низкую реактогенность и высокую иммуногенную эффективность вакцины АКТ-ХИБ [14]. При 7-дневном наблюдении за 37 детьми в возрасте от 1 года до 4 лет, получившими вакцину внутримышечно (в ягодичную мышцу) в дозе 0,5 мл однократно, не было отмечено температурных реакций. Местные реакции (незначительная болезненность в месте введения) продолжительностью в 1 сутки зарегистрированы у 5,2% привитых и у 4,9% детей контрольной группы (37 чел.), получивших плацебо. В анализах крови и мочи отклонений от физиологической нормы не обнаружено.
Однократное введение АКТ-ХИБ привело к образованию защитного уровня (> 0,15 мкг/мл) антител (анти-PRP) у 94% привитых детей. У 81% детей показатель уровня антител превышал защитный уровень (более 1,0 мкг/мл) и указывал на стойкую защиту от инфекции. Среднегеометрические титры антител после вакцинации выросли у привитых в 6 раз, по сравнению с исходными (0,55 мкг/мл до и 3,4 мкг/мл после вакцинации). У детей контрольной группы показатели не изменялись. На основании данных лабораторного контроля и полевых клинических испытаний с учетом высокой иммуногенности препарата (93%) вакцина АКТ-ХИБ была зарегистрирована в РФ в 1996 г. и разрешена для практического применения с 1997 г.
В двух детских домах Москвы были проведены исследования по изучению влияния вакцинации на частоту носительства Hib [15]. Было обследовано 440 образцов секрета слизистой оболочки носоглотки. Уровень носительства составил 20,8% в коллективе, где регистрировалась вспышка ОРЗ, и 11,3% в коллективе, где вспышки ОРЗ не было. При втором обследовании в период снижения заболеваемости ОРЗ, уровень носительства составил в первом коллективе 18,4%. Вакциной АКТ-ХИБ было вакцинировано 75 детей (92% в возрасте от 1 года до 5 лет), охват составил 86,2%. Через месяц после вакцинации уровень носительства снизился более чем в 2 раза (8,6%). Таким образом, был установлен высокой уровень носительства Hib и доказана способность вакцины АКТ-ХИБ снижать его более чем в 2 раза. В связи с полученными результатами была внедрена программа вакцинации детей против гемофильной инфекции в домах ребенка г. Москвы.
В НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН проводятся исследования по изучению клинической эффективности вакцинации против Hib-инфекции у детей, страдающих различными заболеваниями. Под наблюдением находились дети в возрасте от 3 мес до 3 лет, имевшие в анамнезе поражения нервной системы, остаточные проявления атопического дерматита или пищевой аллергии. Всем пациентам с учетом нозологической формы болезни в период вакцинации назначалась соответствующая терапия. Контрольную группу составили практически здоровые дети.
Клиническое наблюдение за привитыми детьми показало, что местные инфильтраты, отек тканей и болезненность возникали в первые 6-12 часов после вакцинации у 12% пациентов и исчезали через 2-3 дня, независимо от кратности введения вакцины АКТ-ХИБ и ее сочетания с другими вакцинными препаратами. Повышение температуры тела в пределах 37,5-38,0оС наблюдалась в 6% случаев. Легкая возбудимость, капризность были отмечены в первые дни после вакцинации у 8% детей, у которых АКТ-ХИБ сочетали с Тетракоком. Можно предположить, что эти реакции связаны с нейротропностью коклюшной вакцины. Единичные случаи умеренного обострения дерматита продолжительностью 2-3 дня регистрировались через 3-4 дня после вакцинации АКТ-ХИБ.
Достоверных различий в частоте возникновения поствакцинальных реакций между детьми с различной патологией и здоровыми установлено не было.
Таким образом, предварительные результаты исследования свидетельствуют о хорошей переносимости вакцины АКТ-ХИБ как здоровыми детьми, так и пациентами с различной патологией независимо от того, вводится ли она в комбинации с другими вакцинными препаратами или отдельно. Из литературных источников известно, что иммунизация препаратом АКТ-ХИБ в комбинации с другими вакцинами защищает от Hib-инфекции 98-99% привитых здоровых детей.
Анализируя ежегодные данные по вакцинации против Hib-инфекции детей, имеющих в анамнезе различные нарушения состояния здоровья, и их практически здоровых сверстников, можно отметить значительный прирост количества привитых. Это связано с активной просветительской работой врачей и компании-производителя вакцины, а также с повышением уровня медицинской грамотности молодых родителей.
Вакцинация против гемофильной инфекции проводится ВИЧ-инфицированным детям раннего возраста, у которых вакцинация предупреждает развитие менингита и эпиглотита; вопрос о влиянии вакцинации на предупреждение гемофильных пневмоний до настоящего времени не изучен. Взрослых вакцинация также защищает от гемофильной инфекции, но до настоящего времени не установлено какое влияние при этом оказывает стадия СПИД [16].
И.Л. Шаханиной проведен анализ экономического ущерба, в среднем наносимого одним случаем гнойного бактериального менингита, вызванного гемофильной палочкой [17]. Были изучены истории болезни 69 детей в Москве и Санкт-Петербурге в возрасте 2-14 лет, больных Hib-менингитом; из них у 7 (10,1%) заболевание имело крайне тяжелое течение, у 55 (79,8%) – тяжелое и у 7 (10,1%) – средней тяжести. Средняя длительность госпитализации составила 30,6 дня. 87% детей прошло через отделение интенсивной терапии (реанимации), где они находились в среднем 4,2 дня. Почти каждый второй ребенок был госпитализирован с матерью, которая находилась в стационаре в среднем 11,6 дня. Экономические затраты, связанные с одним случаем Hib-менингита, составили в среднем 30,8 тыс. руб., а при крайне тяжелом течении – 35,9 тыс. руб. Расходы на лечение 48 случаев Hib-менингита, выявленных в 1997 г., составили около 1,5 млн. руб. (в ценах 1998 г.). Авторы подчеркивают, что в расчет не принимались расходы на лечение тяжелых, длительно текущих осложнений, нередко приводящих к инвалидизации, а также ущерб, связанный с летальным исходом.
ВЫВОДЫ
Из приведенных материалов следует, что Hib-инфекция является актуальной и важной проблемой заболеваемости детей, прежде всего, раннего возраста.
С учетом воздушно-капельного механизма передачи, трудностей этиотропной терапии, связанных с резистентностью возбудителя, единственным эффективным средством борьбы с Hib-инфекцией и защиты от нее детей является специфическая вакцинопрофилактика.
Наблюдения, проведенные в России, а также многолетний опыт применения вакцинации против Hib-инфекции в странах мира свидетельствуют, что вакцина обладает высокой профилактической эффективностью (95-100%), низкой реактогенностью и высокой иммуногенностью.
Вакцинация может существенно сократить заболеваемость и смертность детей от тяжелых проявлений инфекции, вызванной H. influenzae типа b, и снизить уровень носительства возбудителя гемофильной инфекции в популяции.
Схема применения вакцины против Hib-инфекции позволяет совмещать этот препарат с рутинной вакцинацией против дифтерии, столбняка, коклюша и полиомиелита.
