В 1989 г. в небольшом исследовании по изучению взаимодействия между фелодипином и алкоголем, в котором грейпфрутовый сок (ГС) использовался в качестве средства, корригирующего вкус лекарства, была обнаружена его способность повышать концентрацию этого блокатора кальциевых каналов в крови [1]. Впоследствии было установлено, что ГС способен вступать во взаимодействие и с целом рядом других лекарственных средств, приводя к увеличению их биодоступности, повышению максимальных концентраций в крови и площади под кривой “концентрация – время” (AUC). Клинические последствия взаимодействия зависят от количества и времени приема ГС. Эффект характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью. У пациентов с высокой чувствительностью максимальные концентрации в крови взаимодействующих с соком препаратов превышают контрольные показатели на 200 % и более. При этом период полужизни лекарств и время достижения их максимальных концентраций в большинстве случаев не меняются.
Изменение фармакокинетических параметров лекарственных средств под влиянием ГС позволило предположить, что механизм взаимодействия опосредован через основной фермент системы цитохрома Р450 – CYP3A4. Этот фермент отвечает за метаболизм примерно 60 % лекарственных средств, подвергающихся биотрансформации в печени, и 70 % лекарственных средств, биотрансформация которых происходит в кишечнике. Лекарства, метаболизирующиеся при участии данного фермента (субстраты CYP3A4), представлены в таблице. ГС ингибирует CYP3A4 и, таким образом, угнетает метаболизм его субстратов, приводя к повышению их концентраций в крови.
Теоретически можно предположить, что ГС вступает во взаимодействие с любым из субстратов. Однако наибольший риск клинически значимых взаимодействий существует для лекарственных средств, подвергающихся активному досистемному метаболизму в стенке кишечника. Косвенные данные позволяют предположить, что в кишечнике ГС ингибирует не только CYP3A4, но и гликопротеин Р [2]. Функция последнего состоит в выведении (эффлюксе) химических веществ, включая лекарственные препараты, из клетки. Ингибирование гликопротеина Р приводит к угнетению эффлюксного механизма и повышению биодоступности лекарств.
Наиболее хорошо изучены взаимодействия ГС с дигидроперидиновыми антагонистами кальция – фелодипином, нифедипином, нитрендипином и нисолдипином [3 - 10]. Для всех дигидропиридинов окисление дигидропиридинового кольца при участии CYP3A4 является основным метаболическим путем, поэтому взаимодействие с ГС, по-видимому, является групповым эффектом этих препаратов [4]. ГС угнетает метаболизм фелодипина и нифедипина в любой пероральной лекарственной форме [7, 9].
При приеме 10 мг фелодипина в форме таблеток с медленным высвобождением действующего вещества одновременно с 250 мл коммерческого ГС, AUC в среднем 3 раза превышала этот параметр у пациентов контрольной группы, получавших воду [8]. Сходные результаты были получены при использовании гомогенизированных сегментов грейпфрута и его экстракта, не содержащего сегментов [8].
У здоровых пожилых добровольцев (70-83 года) при приеме однократной дозы (5 мг) фелодипина пролонгированного действия с 250 мл ГС отмечалось достоверное снижение систолического и диастолического артериального давления и увеличение частоты сердечных сокращений по сравнению с контрольной группой [11]. Таким образом, пожилой возраст является фактором риска развития клинически значимых последствий взаимодействия ГC с дигидропиридинами. В исследовании с нисолдипином было показано, что ГС желательно исключить из рациона, по крайней мере, за 3 дня до начала лечения [10].
Было обнаружено, что максимальная концентрация в крови верапамила – блокатора кальциевых каналов, не относящегося к группе дигидропиридинов, – также значительно повышается при одновременном приеме с ГС [3, 4]. В то же время дилтиазем не вступал во взаимодействие с ГС [12].
Среди препаратов, относящихся к другим фармакологическим группам, особого внимания, в свете рассматриваемой проблемы, заслуживают ингибиторы ГМГ-КоA-редуктазы (статины), антигистаминное средство II поколения терфенадин и прокинетик цизаприд. Эти препараты широко используются в медицинской практике, в т. ч. и с целью самолечения. Все они подвергаются досистемному метаболизму в кишечнике, их биодоступность может повышаться при угнетении CYP3A4. Таким образом, существуют патогенетические основы для создания высоких концентраций указанных лекарств в крови при взаимодействии с ГС. В то же время их высокие концентрации сопряжены с риском тяжелых осложнений. Так, терфенадин и цизаприд могут приводить к удлинению интервала QT на ЭКГ, что, в свою очередь, предрасполагает к развитию угрожающей жизни полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes) и внезапной смерти [13, 14]. Ингибиторы ГМГ-КоA-редуктазы способны вызывать рабдомиолиз – нарушение плазматических мембран скелетной мускулатуры, приводящее к поступлению продуктов распада в кровь с поражением жизненно важных органов (15).
В норме терфенадин до поступления в общий кровоток практически полностью метаболизируется при участии CYP 3A4. Концентрация неметаболизированного препарата в сыворотке крови не превышает при этом 3 % [4, 16]. В 2 исследованиях вызванное ГС накопление неметаболизированного препарата приводило к достоверному удлинению интервала QT [3, 17]. Степень нарушения метаболизма терфенадина зависела от времени введения сока. При его приеме одновременно с терфенадином неметаболизированный препарат определялся в крови у всех пациентов, принимавших участие в исследовании. В случае приема сока через 2 часа после терфенадина, неметаболизированный препарат определялся у 30 % пациентов [4]. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено, однако, учитывая тяжелые последствия (в т. ч. с летальными исходами) взаимодействий терфенадина с антибиотиками-макролидами и противогрибковыми средствами из группы производных имидазола, в период лечения данным антигистаминным средством следует избегать употребления ГС.
При одновременном приеме цизаприда в дозе 10 мг и 250 мл ГС также наблюдалось повышение максимальных концентраций препарата в крови (Cmax контрольных пациентов, получавших воду, 65 ± 398 нг/мл; Cmax пациентов, получавших сок 87 ± 40 нг/мл, P = 0,009). Площадь под кривой концентраций была увеличена на протяжении 25 часов исследования. Отмечалось достоверное удлинение времени достижения максимальных концентраций препарата в крови. Степень повышения концентраций в крови и площади под кривой концентраций значительно варьировала у отдельных пациентов. Таким образом, у некоторых больных вследствие индивидуальных особенностей метаболизма возможно значительное повышение концентраций цизаприда в крови, приводящее к риску torsade de pointes.
Среди ингибиторов ГМГ-КоA-редуктазы субстратами CYP3A4 являются ловастатин, симвастатин и аторвастатин [18]. Взаимодействие этих препаратов с ГС было изучено в небольших клинических исследованиях. В рандомизированном двухфазном перекрестном исследовании 10 добровольцев получали по 200 мл ГС или воды 3 раза в день в течение 2 дней. На третий день все участники исследования принимали 60 мг симвастатина с 200 мл ГС или воды. Тот же напиток в той же дозе дополнительно вводился через 1,25 и 11,25 часа после введения симвастатина. У добровольцев, получавших ГС, максимальная концентрация неметаболизированного симвастатина в сыворотке крови увеличивалась примерно в 9 раз (от 5,1 до 31,4 раза, P < 0,01), средняя площадь под кривой концентраций – в 16 раз (от 9,0 до 37,7 раза, P < 0,05) [19].
В исследовании, проведенном в соответствии с аналогичным протоколом, сходные данные были получены при изучении взаимодействия ГС с ловастатином (80 мг) [20]. Под влиянием ГС максимальные концентрации ловастатина в крови увеличивались в 12 раз (от 5,2 до 19,7 раз, p < 0,001), площадь под кривой концентраций – в 15 раз (от 5,7 до 26,3 раз, p < 0,001).
ГС приводил также к значительному повышению концентраций в крови аторвастатина, но не влиял на концентрации правастатина, который не является субстратом цитохрома Р450 [21].
В другом небольшом исследовании была изучена продолжительность ингибирующего эффекта ГС на метаболизм симвастатина у здоровых добровольцев [22]. Исследование продолжалось в течение 5 дней. Участники получали 40 мг симвастатина с водой (контроль) или с “высокой дозой” ГС (по 200 мл сока “двойной силы” 3 раза в день в течение 3 дней) или на 1, 3 и 7 дни после приема “высокой дозы” сока. При приеме симвастатина одновременно с ГС максимальные концентрации препарата в среднем увеличивались по сравнению с контролем в 12 раз (P < 0,001), а площадь под кривой концентраций – в 13,5 раз (P < 0,001). Когда симвастатин вводился через сутки после последней дозы сока, эти показатели были увеличены соответственно в 2,4 (P < 0,01) и 2,1 раза (P < 0,001); при введении симвастатина через 3 суток – соответственно в 1,5 (P = 0,12) и 1,4 раза (P = 0,09). При введении симвастатина через 7 суток максимальные концентрации препарата в крови и площадь под кривой концентраций достоверно не отличались от контроля. Таким образом, ингибирующий эффект даже больших доз ГС в отношении CYP3A4 исчезает в период между 3 и 7 днями после приема последней дозы сока.
К числу лекарственных средств, активно взаимодействующих с CYP3A4, относятся и ингибиторы ВИЧ-протеазы. Эти препараты, в зависимости от обстоятельств, могут выступать в роли субстратов, индукторов и ингибиторов фермента. Они отличаются друг от друга активностью. Например, ритонавир является мощным ингибитором CYP3A4; ампренавир, индинавир и нелфинавир – умеренными, а саквинавир – слабым. Нелфинавир, саквинавир, индинавир и ампренавир являются также субстратами P-гликопротеина. Нелфинавир, саквинавир и ритонавир могут ингибировать P-гликопротеин [23]. Сложные взаимоотношения, в которые ингибиторы ВИЧ-протеазы вступают с ферментами, определяющими их всасывание и метаболизм в кишечнике, сказываются на способности этих препаратов вступать во взаимодействие с ГС. Так, максимальные концентрации саквинавира в сыворотке крови увеличивались под влиянием ГС в среднем на 70 % [1, 4, 24], тогда как биодоступность индинавира не изменялась. Наблюдавшееся при этом снижение скорости всасывания индинавира, связывают с вызываемым ГС повышением рН в желудке [25].
Описаны также взаимодействия ГС с эритромицином [26], циклоспорином [27, 28], карбамазепином [29], этинилэстрадиолом [30], триазоламом [31] и мидазоламом [32]. По-видимому, список лекарственных препаратов, способных вступать во взаимодействие с ГС, будет увеличиваться, так как исследования проведены далеко не со всеми субстратами CYP3A4, подвергающимися биотрасформации в стенке тонкого кишечника.
Интересно, что ГС способен влиять на фармакокинетику кофеина, метаболизирующегося при участии CYP1A2: клиренс кофеина снижается на 23 %, а период полувыведения увеличивается на 31 %. В то же время фармакокинетические свойства теофиллина, использующего тот же путь биотрансформации, под влиянием сока не меняются [4]. Кроме того, ГС ингибирует 7-гидроксилирование кумарина [33], которое происходит при участии фермента CYP2A6.
В настоящее время проводятся исследования, направленные как на выявление клинически значимых взаимодействий ГС с другими лекарственными средствами, так и на определение его компонентов, ответственных за эти взаимодействия.
Есть предположения, что взаимодействия ГС обусловлены биофлавонидом наринжином, придающим соку горький вкус. Сам наринжин оказывает слабый ингибирующий эффект на метаболизм лекарственных средств, однако его метаболит наринженин, образующийся в человеческом организме, является их мощным ингибитором [4, 6].
Сравнение ГС с соком померанца (Citrus bigaradia), единственным из цитрусовых соков, у которого выявлены сходные взаимодействия с лекарственными средствами, позволяет предположить, что эти взаимодействия связаны с двумя фуранокумаринами – бергамоттином и 6’7’-дигидробергамоттином [2]. Cуществует точка зрения, согласно которой бергамоттин и 6’7’-дигидробергамоттин могут рассматриваться в качестве “маркеров” пищевых продуктов, опасных в плане взаимодействий. Отсутствие у сока померанца взаимодействия с циклоспорином позволяет предположить, что он избирательно блокирует CYP3A4, в то время как ГС оказывает также ингибирующее влияние и на Р-гликопротеин.
Возможно, что более тщательное изучение ГС в крупных исследованиях позволит разработать рекомендации по его использованию в качестве “лекарствосберегающего” препарата, т.е. для снижения доз одновременно с ним принимаемых лекарственных средств. Пока, однако, при лечении всеми лекарственными средствами, относящимися к субстратам CYP3A4, рекомендуется избегать применения ГС, особенно в больших количествах. Риск лекарственных взаимодействий ГС, в т. ч. и с безрецептурными препаратами, требует внесения необходимых предостережений не только в маркировку препарата, но и коммерческого сока. Такие же предосторожности следует соблюдать и в отношении самого грейпфрута. Некоторые исследователи считают, что их надо распространить и на ряд кондитерских изделий, приготовленных с использованием грейпфрута [2].
Субстраты, индукторы и ингибиторы фермента CYP3A4, ответственного за большинство лекарственных взаимодействий ГС, представлены в таблице [34 - 36].
