Введение
Распространенность ожирения во всем мир приобретает характер пандемии [1]. Это заболевание не только представляет собой экономическое бремя для общественного здравоохранения, но и служит основным фактором риска для здоровья человека. Наиболее остро данная проблема стоит в группах среднего и старшего возраста, при этом в некоторых странах на долю пациентов с избыточной массой тела и ожирением приходится большинство населения [1]. В случае сохранения такой тенденции, по предварительным прогнозам, к 2030 г. более половины людей в мире будут иметь избыток веса той или иной степени [1]. В Российской Федерации, по результатам эпидемиологического исследования NATION, распространенность ожирения среди активного трудоспособного населения составляет около 40 млн человек [2].
Само по себе ожирение не только представляет собой эстетическую проблему, снижая качество жизни больных, но и служит причиной инвалидизации, а также повышения смертности в результате прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, некоторых форм рака [1]. Наряду с этим нарушения кальциевого обмена, костного метаболизма нередко сопутствуют избыточной массе тела [1]. С одной стороны, описана протективная роль ожирения для сохранения минеральной плотности костной массы (МПК), однако несколько исследований опровергли это убеждение [1]. Остается не совсем понятным влияние ожирения на микроархитектонику скелета. В свою очередь многими исследованиями доказано, что пациенты с избыточным весом находятся в группе риска дефицита витамина D, что не улучшает состояния костной ткани [3, 4]. Вместе с тем больные с ожирением подвержены более высокому риску определенных переломов. Также системное воспаление, сопутствующее ожирению, вероятно, вредно влияет на метаболизм костной ткани, а повышенный адипогенез костного мозга может приводить к снижению костной массы людей с ожирением. Не вызывает сомнений патологическое воздействие избыточного веса на суставы не только в виде механического повреждения повышенной нагрузкой, но и из-за наличия хронического воспаления [1].
Достижение лучшего понимания связи между жировой и костной тканями может помочь определить новые терапевтические мишени, воздействие на которые будет способствовать комплексному лечению ожирения и нарушений костного метаболизма.
Дефицит витамина D при ожирении
Согласно последним эпидемиологическим мировым исследованиям, выявлено повсеместное распространение недостаточности витамина D среди взрослых как в северных странах, так и в благополучных южных государствах вне зависимости от степени инсоляции [5, 6]. В России, как и в мире, дефицит кальцитриола наблюдается в различных регионах и во всех возрастных группах [6, 7, 9, 10]. Положение дел в нашей стране усугубляется еще и тем, что большая часть Российской Федерации расположена в северных широтах выше 35-й параллели, что из-за острого угла падения солнечных лучей с ноября по март приводит к отсутствию вырабатывания в коже человека витамина D вне зависимости от продолжительности пребывания на солнце [3, 11].
Оценка содержания витамина D проводится путем определения 25 гидроксивитамина D (25(ОН)D) ввиду того, что это его основная форма с длительным периодом полужизни, отражающая суммарное содержание витамина D в организме. Дополнительное исследование 1,25 дигидроксивитамина D (1,25(ОН)2D) необходимо в определенных случаях (при нарушении метаболизма фосфора и витамина D, экстраренальной активности α1-гидроксилазы). Наряду с систематизацией различных групп риска появились и более четкие количественные критерии дефицита витамина D. Согласно мнению экспертного сообщества, гиповитаминоз D определяется при уровне 25(ОН)D в сыворотке крови менее 30 нг/мл (75 нмоль/л), D-витаминная недостаточность – при 21–29 нг/мл (51–74 нмоль/л), уровень менее 20 нг/мл (менее 50 нмоль/л) определяется как дефицит витамина D, менее 10 нг/мл (менее 49 нмоль/л) – как выраженный дефицит [3, 12].
По результатам анализа многих исследований, замечено сочетание недостаточности витамина D и избытка массы тела как у детей, так и у взрослых [13]. По-видимому, данный феномен можно объяснить депонированием витамина D в жировой ткани организма и как следствие – снижением его биодоступности [4]. Дополнительно к этому увеличивается катаболизм кальцитриола в жировой ткани с образованием его неактивной формы – 24,25-дигидроксивитамина D [4]. Наряду с этим лица с ожирением страдают гиподинамией, что приводит к уменьшению пребывания их на солнце и снижению синтеза витамина D в коже, который и так мало вырабатывается в наших широтах [4]. Также при ожирении развивается неалкогольная жировая болезнь печени с повреждением гепатоцитов, в результате нарушается гидроксилирование синтезируемого в коже витамина D в 25-м положении с нарушением образования кальцидола [4]. Вместе с тем дефицит витамина D является самостоятельным фактором риска ожирения ввиду увеличения уровня паратгормона (которое возникает при снижении 25(ОН)D ниже 29,9 нг/мл). При повышении уровня паратгормона усиливаются процессы липогенеза, что приводит к увеличению массы тела [3].
Жировая ткань является самостоятельным активным эндокринным органом, в котором образуется ряд адипоцитокинов, в частности лептин и адипонектин [14]. При ожирении повышается содержание лептина, что приводит к усилению липогенеза, усилению пролиферации β-клеток поджелудочной железы, гиперинсулинемии, в конечном итоге – к инсулинорезистентности, в итоге еще больше увеличивается накопление жира [15, 16]. В результате гиперлептинемии снижается гидроксилирование 25(ОН)D в почках и нарушается образование кальцитриола – активной формы витамина D, реализующей все его эффекты [17].
Секреция адипонектина уменьшается при повышении массы тела вследствие накопления цитокинов (интерлейкина-1 [ИЛ-1], интерлейкина-6 [ИЛ-6] и фактора некроза опухоли-α [ФНО-α]) и последующей активации макрофагов с формированием хронического воспаления [16]. При недостаточности витамина D на фоне ожирения происходит дополнительное снижение уровня адипонектина, что было доказано в исследованиях in vitro, т.к. кальцитриол оказывает стимулирующее влияние на секрецию адипонектина путем повышения экспрессии гена, отвечающего за его синтез [18]. По данным Gannage Yared et al., выявлена положительная корреляция между концентрацией кальцидола и уровнем адипонектина [18]. При исследовании содержания адипонектина у детей с дефицитом витамина D установлено, что после 12-месячного курса препаратами колекальциферола уровень адипонектина (изначально пониженный) достоверно повышается [19].
Таким образом, снижение содержания адипонектина и повышение уровня лептина в целом cлужат негативным фактором, усугубляющим состояние метаболизма у пациентов с ожирением с формированием порочного круга, усилением инсулинорезистентности и с еще большей недостаточностью витамина D (рис. 1).
Действительно, по данным многих исследований, частота дефицита витамина D у пациентов с ожирением составляет от 25 до 80% [19].
С учетом этого фактора, согласно клиническим рекомендациям, пациенты с ожирением относятся к группе риска дефицита витамина D, что требует скрининга в данной когорте на нарушения фосфорно-кальциевого обмена и проведение необходимой коррекции при их выявлении [3, 11].
Ожирение и остеопороз
По данным эпидемиологических исследований ВОЗ, остеопороз занимает четвертое место среди причин инвалидизации и смертности наряду с болезнями сердца и сосудов, злокачественными заболеваниями и сахарным диабетом [20]. В России остеопороз официально диагностирован у 14 млн пациентов, еще 20 млн больных имеют остеопению [21]. Однако эти данные не отражают истинной распространенности остеопороза, которую называют «скрытой эпидемией». Даже выявляемость тяжелого остеопороза, осложненного переломами шейки бедра, не отражает реальной эпидемиологической картины. Действительно, переломы шейки бедра в 2010 г. выявлены у 112 тыс. пациентов, имеющих подтвержденный диагноз остеопороза, а часто происходит только констатация перелома без последующей верификации диагноза, не говоря уж о недостаточной выявляемости случаев неосложненного остеопороза [21].
В настоящее время «золотым» стандартом диагностики остеопороза является двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (денситометрия) в области шейки бедра и поясничных позвонков [22, 23]. Критерии диагностики разработаны Всемирной организацией здравоохранения: сравнивают МПК с нормальной пиковой костной массой у молодых (Т-критерий) и с возрастной нормой (Z-критерий) в виде стандартных отклонений. Различают следующие стадии нарушения минерализации костной ткани – остеопения (Т-критерий от -1,0 до -2,5) и остеопороз (Т-критерий менее -2,5) [24, 25]. Диагноз остеопороза как в нашей стране, так и во всем мире верифицируется, как правило, на поздних этапах: при возникновении низкоэнергетического перелома, поскольку он протекает со стертой клинической симптоматикой, а скрининговое проведение денситометрии в широкой популяции не показано. Не лучше в мире обстоит дело с пациентами высокой группы риска остеопороза, которые, несмотря на это, не всегда направляются на денситометрию. Согласно рекомендациям Международного фонда остеопороза (IOF), только 30% пациентов группы риска остеопороза проходили денситометрическое исследование [22]. Именно поэтому основные усилия исследователей направлены на систематизацию факторов риска и профилактику снижения МПК.
Долгое время считалось, что ожирение является своего рода протективным фактором в отношении развития остеопороза [26]. Действительно, дефицит массы тела в значительной степени повышает вероятность низкоэнергетических переломов, что учитывается в расчете 10-летнего риска переломов при остеопорозе (шкала FRAx – fracture risk assessment tool) [27]. Однако при этом не оценивается наличие ожирения ввиду следующих позитивных обстоятельств:
- увеличение нагрузки на скелет вследствие повышенной массы тела способствует укреплению кортикального слоя;
- в результате метаболической активности подкожного жира синтезируются многие субстраты, способствующие улучшению состояния костной ткани (эстрогены, лептин, адипонектин) [28].
Вместе с тем в последнее время, по данным многочисленных исследований, установлено негативное влияние избытка веса на МПК в виде более высокого риска остеопении и переломов костей у лиц с ожирением [29]. Как было указано выше, при ожирении снижается уровень витамина D и повышается содержание паратгормона, что способствует вымыванию кальция из костей и ухудшению минерализации костной ткани [29]. По данным других исследований, установлена обратная корреляция между концентрацией 25(ОН)D и объемом подкожного жира, а также выявлена достоверная корреляция между индексом массы тела и величиной Т-критерия в шейке бедренной кости и поясничных позвонков при денситометрии [30]. В результате анализа биохимических маркеров формирования кости, по данным Papakitsou, выявлено, что у женщин с ожирением отмечается более низкое содержание пропептида коллагена 1-го типа (маркера формирования костной ткани) по сравнению с пациентками с нормальным весом, что обусловлено подавлением образования коллагена [31]. При ожирении повышается уровень лептина в крови, в результате чего не только снижается синтез кальцитриола в почках, как указано выше, но и происходит дифференцировка остеобластов, что замедляет процесс резорбции кости. Такие противоречивые данные не позволяют в настоящий момент сделать однозначные выводы о положительной или отрицательной роли лептина в развитии остеопороза.
Такие провоспалительные агенты, как ФНО-α и ИЛ-6, повышающиеся при ожирении, в свою очередь способствуют остеокластогенезу и резорбции костей [2].
Наряду с этим большое значение сегодня придается замещению костного мозга жировой тканью, которое нарастает с возрастом и усугубляет развитие остеопороза из-за снижения функционального резерва остеобластов и повышения активности остеокластов [26]. Как показано на рис. 2, мезенхимальная стволовая клетка имеет возможность развиваться по разным путям дифференцировки. При повышении активности PPARγ-ядерных рецепторов (peroxisome proliferator-activated receptor), что возникает с возрастом, а также под воздействием таких факторов, как ожирение, метаболический синдром, сахарный диабет, применение тиазолидиндионов и глюкокортикоидов, механизм пролиферации стволовой клетки начинает идти по пути адипогенеза, но не остеобластогенеза. Это в конечном итоге усиливает резорбцию костной ткани с формированием остеопении и остеопороза.
Таким образом, избыток массы тела оказывает очевидно негативное влияние на МПК с формированием остеопении и остеопороза, поскольку дефицит витамина D, снижение коллагенообразования, повышение резорбции и одновременное нарушение пролиферации остеобластов, преобладающие у лиц с ожирением, ухудшают костный метаболизм.
Коррекция дефицита витамина D
По рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов, препаратом для лечения дефицита витамина D является колекальциферол ввиду возможности его накопления в организме и возможности мониторирования концентрации в крови [3, 11]. Он относится к нативным препаратам витамина D наравне с эргокальциферолом, применяемым с целью профилактики гиповитаминоза D, и измеряется в международных единицах (МЕ).
При уровне витамина D менее 20 нг/мл (дефицит) оптимальной схемой лечения является применение колекальциферола в насыщающей дозе 50 тыс.
МЕ в течение 8 недель с последующим переводом на прием по 50 тыс. МЕ каждые 2 недели при достижении оптимальной концентрации витамина D (более 30 нг/мл) [3, 12, 32].
При содержании витамина D 20–29 нг/мл (недостаточность) у пациентов групп риска костной патологии рекомендуется с использованием насыщающей дозы колекальциферола, равной 50 тыс. МЕ, в течение 8 недель с дальнейшим переходом на поддерживающие дозы [3]. В отсутствие эффекта от проводимой терапии следует исключить целиакию и стертые формы муковисцедоза.
Для лечения недостаточности витамина D используется подобная схема лечения колекальцитриолом, но с менее длительными сроками: насыщение в течение 4 недель [3].
Индивидуализация терапии дефицита витамина D происходит в зависимости от стартового уровня 25(ОН)D и таких факторов, как масса тела и индекс массы тела. Пациентам с ожирением, а также людям, работающим в ночную смену, с критически низким уровнем витамина D менее 10 нг/мл и темнокожим требуется более высокая доза колекальциферола [3]. Согласно клиническим рекомендациям Международного общества эндокринологов, лицам с ожирением ввиду повышенной потребности в кальцифероле дозу витамина D при недостатке или дефиците необходимо увеличить в 2–3 раза [33].
Можно рассчитать индивидуальную 3-месячную дозу колекальциферола каждому пациенту (если необходима индивидуализация терапии) с последующим равномерным распределением ее на прием раз в 7 дней в течение 12 недель. Расчет производится по формуле:
Доза колекальциферола (МЕ) = 40×(75 – уровень 25(ОН)D) × вес пациента.
Контроль содержания в сыворотке 25(ОН)D проводится после 3 месяцев терапии [35]. Задачей проводимой коррекции считается достижение целевых цифр 25(ОН)D более 30 нг/мл, после чего пациенту назначается поддерживающая терапия (6000–14000 МЕ однократно в неделю или по 1000–2000 МЕ ежедневно) [3, 35].
Применение активных препаратов витамина D (альфакальцидол и кальцитриол) необходимо лишь в определенных группах пациентов по строгим показаниям: скорость клубочковой фильтрации менее 15 мл/мин, гипопаратиреоз, псевдогипопаратиреоз, выраженная гипокальциемия.
В отдельных случаях применение активных препаратов витамина D возможно в возрасте старше 65 лет пациентам со скоростью клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин, принимающих препараты, нарушающие метаболизм витамина D [4]. Средняя терапевтическая доза активных препаратов витамина D составляет 0,5–1,0 мкг, разделенная на 2–3 приема. На фоне проводимой терапии ввиду высокого риска передозировки необходим еженедельный контроль ионизированного кальция в крови при подборе дозы, а затем каждые 3–5 недель [3].
Наряду с коррекцией дефицита витамина D всем пациентам рекомендовано употребление достаточного количества кальция, согласно возрастным нормам. При недостаточном поступлении кальция с пищей (менее 1000 мг элементарного кальция у взрослых, менее 1200 мг у беременных, кормящих женщин и женщин в постменопаузе) необходим дополнительный прием препаратов кальция [3, 36].
Лечение остеопороза на фоне ожирения
Для лечения остеопороза в настоящее время применяются средства базовой терапии (препараты кальция и витамина D) и патогенетические препараты, влияющие на процессы костного моделирования. Средние дозы витамина D составляют 800–2000 МЕ, а элементарного кальция – 1200 мг ежедневно. Назначение большей дозы витамина D может быть обусловлено наличием сопутствующих заболеваний (печени, почек), нарушением всасывания и наличием ожирения [36]. Подготовкой к патогенетическому лечению являются достаточная насыщенность витамином D (25(ОН)D более 30 нг/мл) и применение препаратов кальция в указанной дозе. Патогенетическая терапия может быть представлена антирезорбтивными препаратами (бифосфонаты, деносумаб, эстрогены, ралоксифен), принцип действия которых нацелен на снижение активности остеокластов. Наиболее эффективные и изученные препараты для патогенетической терапии – бифосфонаты: их механизм действия заключается во встраивании в костный матрикс и подавлении активности остеокластов.
Деносумаб – это представитель принципиально новой группы препаратов, представляющий собой моноклинальное антитело, блокирующее лиганд, участвующий в рецепторной активации остеокластов, в результате чего не происходит резорбции костной ткани.
Средства, стимулирующие рост костной ткани (анаболический эффект), – это препараты паратгормона и витамин D [26]. Данная группа эффективна за счет увеличения дифференцировки остеобластов [24].
С учетом патогенетических особенностей развития остеопороза у пациентов с ожирением, в частности развитие ожирения костного мозга, оптимальным методом лечения в этом случае является антирезобтивная терапия. Доказана положительная роль эстрогенов и бисфосфонатов в моделировании дифференцировки мезенхимальной стволовой клетки не по пути адипогенеза, а по пути остеобластогенеза с дополнительным эффектом снижения гибели остеобластов [37]. Установлено, что на фоне терапии бифосфонатами происходит увеличение кортикального слоя в результате усиления остеобластогенеза [26].
Таким образом, антирезорбтивные препараты не только влияют на активность остеокластов, но и обладают анаболическим эффектом [39]. Анализируя данные 3-летнего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования по применению ризендроната у женщин, выявлено подавление адипоцитогенного фактора PPARγ, в результате чего происходит снижение адипогенеза и увеличение остеобластогенеза [40]. Вместе с тем ролаксифен и другие препараты этой группы не обладают доказанным действием на дифференцировку мезенхимальной стволовой клетки [26].
Препараты второй группы также могут применяться пациентами со сниженным МПК и избытком веса. Терипаратид представляет собой рекомбинантный паратиреоидный гормон человека, усиливающий костеобразование вследствие повышения дифференцировки клеток – предшественниц в остеобласты [40]. С учетом анаболического механизма действия препарата его применение также патогенетически целесообразно пациентам при наличии остеопороза и ожирения, хоть данная группа лекарств не является средством «первой» линии терапии и назначается при малой эффективности антирезорбтивных средств у пациентов с тяжелыми формами остеопороза [41, 42].
Заключение
Не умаляя потенциально положительного влияния лишнего веса в виде механической нагрузки на кости, более высокой продукции лептина и ароматизации стероидов с образованием эстрогенов, следует отметить, что результаты многочисленных исследований свидетельствуют о превалировании негативных эффектов ожирения на состояние опорно-двигательной системы. Несомненно, что прогрессирование дефицита витамина D параллельно с увеличением массы тела одновременно с повышением уровня паратгормона приводит к значительным отрицательным изменениям в состоянии костного метаболизма. Нарушение всасывания кальция вследствие дефицита 25(ОН)D при ожирении, повышение адипогенеза в костном мозге способствуют снижению костной массы, а повышенная продукция провоспалительных цитокинов формирует хроническое низкоинтенсивное воспаление. Эти деструктивные процессы усугубляются механическим повреждением суставных поверхностей за счет воздействия на них лишнего веса.
Устранение дефицита витамина D, коррекция МПК способствуют улучшению состояния опорно-двигательной системы с увеличением двигательной активности пациентов, что в свою очередь приводит к снижению массы тела.
Понимание взаимосвязи между ожирением и костным метаболизмом может помочь определить новые молекулярные мишени, которые могут усиливать остеобластогенез, ингибируя адипогенез и/или уменьшая остеокластогенез.
