Хорошо известно, что язвенный колит (ЯК) ассоциируется с повышенным риском развития рака толстой кишки (РТК) [2, 4, 8, 22, 29] – считается, что у больных ЯК он в 7–8 раз выше, чем в общей популяции, где частота колоректального рака колеблется в разных странах в пределах от 0,5 до 3 % [21, 26, 36]. Мета-анализ, проведенный по результатам 194 исследований, показал, что заболеваемость РТК при ЯК имеет географические различия, составляя 5/1000 больных в США, 4/1000 – в Великобритании, 2/1000 – в скандинавских странах. Различается она также у взрослых и детей: 3/1000 и 6/1000 в год соответственно [21]. В России частота РТК при ЯК составляет, по данным разных авторов, от 1,6 до 6,1 % [4].
Факторы риска развития РТК
В настоящее время наиболее значимыми независимыми факторами риска колоректальной карциномы при ЯК считаются продолжительность заболевания, протяженность воспаления в толстой кишке и первичный склерозируюший холангит (ПЦХ) [2, 11, 12, 24, 37]. К дополнительным обсуждаемым факторам риска относятся ранний возраст начала заболевания, наличие РТК в семейном анамнезе и дефицит фолиевой кислоты.
Наиболее часто РТК развивается при продолжительности ЯК более 7–8 лет, при большей длительности ЯК риск развития рака увеличивается многократно. Так, по данным мировой статистики, при 5-летнем анамнезе ЯК он составляет 2–3 %, при 10-летнем – 7 %, при 15-летнем – 12 %, при 20-летнем – 23 %, а при продолжительности болезни более 25 лет – 42 % [53]. Однако в некоторых работах эти показатели ниже [37].
Безусловно, наиболее высока вероятность злокачественной трансформации у больных с тотальным ЯК. Если в целом у больных ЯК риск развития РТК в 8 раз превышает популяционный показатель, то при тотальном поражении толстой кишки он выше в 19 раз. При левостороннем ЯК вероятность рака существенно выше, чем при дистальном колите [24, 37]. Считается, что риск малигнизации при тотальном и левостороннем колите значительно различается в первые 10–20 лет течения ЯК, однако при большей продолжительности заболевания частота РТК при этих его формах одинакова [53].
Еще одним важным фактором, способствующим развитию РТК, принято считать ПЦХ, возникающий на фоне ЯК в 2–5 % случаев и являющийся его системным проявлением. Показано, что РТК при тотальном ЯК с ПСХ возникает в 9 % случаев при длительности заболевания 10 лет, в 31 % – при 20-летнем анамнезе и в 50 % – при продолжительности заболевания ЯК более 25 лет (2, 5 и 10 % соответственно при отсутствии ПСХ) [15].
Многие авторы относят к предрасполагающим факторам РТК ранний возраст начала ЯК. Эта точка зрения, разделяемая, однако, не всеми специалистами, базируется на исследованиях, согласно которым через 10 лет от начала ЯК колоректальный рак обнаруживается у 20 % пациентов с дебютом заболевания в возрасте до 15 лет.
Спорадический РТК в семейном анамнезе также повышает риск аденокарциномы при ЯК. Его наличие у любого из родственников повышает риск малигнизации у больного ЯК в 5 раз [21].
Наиболее важным и общепризнанным морфологическим фактором риска и маркером РТК является дисплазия железистого эпителия [1, 18]. При ЯК, в соответствии с классификацией, принятой в 1983 г., выделяют: дисплазию слизистой оболочки толстой кишки низкой и высокой степени, неясные в отношении дисплазии изменения и слизистую оболочку без дисплазии [49].
Гистологическое выявление в толстой кишке очага выраженной дисплазии считается фактором высокого риска РТК и в 43 % случаев ассоциируется с наличием инвазивной карциномы. При низкой степени дисплазии этот показатель снижается до 19 %. Время, в течение которого дисплазия перерождается в карциному, и частота такого перерождения неизвестны. Существуют исследования, согласно которым выявленная дисплазия низкой степени прогрессировала в дисплазию высокой степени и карциному в 29–54 % случаев [19]. Три серии исследований показали, что у 2 % больных карцинома может возникнуть при отсутствии диспластических изменений в слизистой оболочке кишки [10, 19].
Выявить дисплазию в условиях хронического воспаления при активном ЯК и при наличии воспалительных полипов (псевдополипов) весьма затруднительно, поэтому делать это необходимо с особой тщательностью, поскольку налагается очень большая ответственность в плане перспективы оперативного вмешательства. Наличие дисплазии должно быть подтверждено как минимум двумя независимыми морфологами в множественных повторных биоптатах из одного и того же отдела кишки [1, 6]. Особенно трудно обнаружить диспластические изменения низкой степени, которые многие морфологи оценивают как дисрегенераторные и обычно не связывают с риском развития рака [1]. Для ЯК характерна высокая кинетика обновления эпителиальных клеток в связи с язвенными дефектами, что можно рассматривать как нормальный репаративный процесс, однако всегда существует опасность пропустить признаки дисплазии или ранней карциномы в быстро обновляющемся эпителии [1, 28, 30].
В связи с трудностями выявления дисплазии при ЯК требуется большое количество бипсийного материала. В дискуссии на международном конгрессе “Профилактика, диагностика и лечение новообразований толстой кишки”, прошедшем в Москве в июне 2004 г., обсуждался вопрос, сколько биоптатов нужно взять у больного ЯК при каждой колоноскопии. По общему мнению, для достоверного диагноза дисплазии при колоноскопии необходимы множественные биопсии по 3–4 кусочка через каждые 10 см по всей длине толстой кишки и из визуально измененных участков. Необходимо изучить в общей сложности 40–50 биоптатов, что вряд ли возможно в реальных условиях из-за очень высокой стоимости таких исследований.
Скрининг и ведение больных ЯК, имеющих риск развития РТК
Высокий риск РТК при ЯК и трудности в выявлении дисплазии выдвигают на первый план задачу правильного формирования групп риска на основе строгого отбора больных, разработку алгоритма скрининга и наблюдения за больными в группах риска, поиск дополнительных маркеров РТК и дисплазии и своевременную профилактику РТК.
В США и большинстве стран Европы существуют национальные программы выявления и ведения больных ЯК, имеющих повышенный риск развития РТК [10, 19, 31, 40, 45]. Подобные программы позволяют снизить смертность от аденокарциномы, ассоциированной с ЯК. В России такая программа пока, к сожалению, не разработана.
На первом этапе скрининга проводится первичный отбор больных и формируются группы риска РТК с учетом длительности заболевания и воспалительного процесса и других предрасполагающих факторов и эндоскопических критериев. Регулярные колоноскопии с биопсиями независимо от стадии обострения или ремиссии проводят при тотальном ЯК после 7–8 лет течения заболевания и при левостороннем колите с длительностью более 12 лет. Регулярность проведения эндоскопий определяется эдоскопическими и морфологическими находками.
Наши собственные исследования, проведенные в Московской области, позволили оценить степень риска развития РТК в популяции больных ЯК [44]. Было показано, что при комбинации нескольких независимых факторов относительный риск рака прогрессивно увеличивается. Так, при наличии одного фактора риска (риск I ст.), а именно длительности заболевания более 10 лет, относительный риск (ОР) составил 1,2; при комбинации двух факторов (риск II ст.) – длительность более 10 лет при тотальном ЯК – ОР увеличился до 4,95, а при сочетании трех независимых факторов (третий фактор – ранний возраст начала заболевания) ОР возрос до 6,5 (риск III ст.). Частота РТК среди наших больных составила 2,5 % в группе с одним фактором и 9,6 % в группе с тремя факторами риска. Понятно, больным в группах наиболее высокого риска необходим более тщательный и регулярный эндоскопический и морфологический мониторинг.
Молекулярные механизмы и дополнительные методы выявления РТК, ассоциированного с ЯК
В основе развития неоплазии, ассоциированной с ЯК, лежат молекулярные нарушения, аналогичные таковым при не наследственном колоректальном раке. Это касается большой группы протоонкогенов (в частности, семейства ras), генов-супрессоров опухолей (АРС и ДСС), генов-регуляторов апоптоза (р53 и bcl-2) и др. [2, 13, 25, 27, 33]. Практически все генные мутации, участвующие в патогенезе спорадического колоректального рака, обнаружены и при РТК на фоне ЯК [2, 42]. Однако в последнем случае частота таких генных повреждений значительно ниже. Например, мутации К-ras, характерные для спорадического РТК, при ЯК встречаются очень редко [25]. Более того, хронология развития молекулярных нарушений при ассоциированной с ЯК неоплазии иная. Так, при спорадическом РТК мутации АРС гена ключевые и наиболее ранние. В то же время при ЯК они обнаруживаются на поздних стадиях дисплазии или уже при наличии злокачественного роста. Наоборот, мутации гена р53 возникают значительно раньше, чем в случаях спорадического рака [13]. Существенную “лепту” в процесс канцерогенеза, безусловно, вносят молекулярные механизмы, связанные с непосредственным длительным повреждением ткани вследствие хронического воспаления и окислительного стресса [7, 11, 42].
Высокий риск РТК при ЯК и трудности при выявлении дисплазии стимулируют поиск дополнительных критериев, позволяющих оценить риск злокачественной трансформации. Все эти методы базируются на знании закономерностей клеточного цикла и молекулярной биологии неоплазий. Среди молекулярных маркеров в первую очередь следует назвать определение количества ДНК в железистом эпителии методом проточной цитометрии [6, 9, 34, 47]. Этот метод позволил установить, что у больных, страдающих ЯК, имеет место преобладание ДНК, что коррелирует с продолжительностью заболевания и наличием гистологически подтвержденной дисплазии или карциномы, т. е. анеуплоидию можно рассматривать в качестве маркера дисплазии [47]. Определение анеуплоидии можно было бы использовать как скрининговый метод, однако оценка плоидности ДНК не получила широкого распространения как в связи с наличием противоречий и неоднозначностью трактовки получаемыех данных, так и из-за высокой стоимости.
Как было отмечено выше, при РТК, ассоциированном с ЯК, возникают относительно ранние мутации гена р53. Внедрение в практику иммуногистохимических методов позволяет выявить гиперэкспрессию этого мутантного белка в эпителии толстой кишки и определить его количество (в нормальных тканях встречаются лишь единичные р53-содержащие клетки) [13, 34, 41]. Данный метод предназначен для выявления экспрессии протеина в качестве прогностического маркера РТК, но не используется пока в качестве инструмента скрининга.
Перспективными для контроля опухолевого роста являются методы оценки темпов клеточной пролиферации путем определения ряда ядерных белков, ассоциированных с разными фазами клеточного цикла (Ki67, PCNA, ДНК-полимеразы альфа и дельта). В многочисленных работах оценивались значимость и приоритетность использования этих маркеров для диагностики, прогноза и оценки эффективности лечения в различных клинических ситуациях, в т. ч. у больных ЯК [28, 32]. Так, при ЯК была установлена корреляция между индексом пролиферации PCNA, Ki67 и степенью выраженности дисплазии, что может быть дополнительным фактором прогноза и выявления риска развития РТК при этом заболевании [35]. В наших исследованиях при ЯК также были обнаружены высокие темпы пролиферации и гиперэкспрессия PCNA в криптах толстой кишки [3].
Безусловный интерес для формирования групп риска и скрининга РТК может иметь исследование в биоптатах слизистой оболочки толстой кишки тканевых эмбриональных антигенов – раковоэмбрионального, мекониального и др. [5].
Методы профилактики РТК при ЯК
Колэктомия
Среди методов профилактики РТК при ЯК в Европе и США наибольшее распространение получила превентивная колэктомия. Однако этот метод признан не всеми специалистами и не во всех странах. Чаще всего ее используют в США и в Скандинавии, где колэктомия рассматривается как необходимая превентивная мера у пациентов с продолжительным течением болезни и развитием рецидива сразу после лечения глюкокортикоидами [10, 31]. Обнаружение высокой степени дисплазии при ЯК является более объективным и определенным критерием для решения вопроса о превентивной операции. Однако достаточно распространено мнение, согласно которому опасность злокачественной трансформации при длительно текущем распространенном ЯК даже в случаях обнаружения дисплазии не оправдывает риск осложнений, летальности и социальных последствий радикальных операций [22]. В России тактика превентивных колэктомий не получила распространения. Больных оперируют только в случае обнаружения РКТ, однако приведенная выше схема наблюдения, используемая с целью выявить наиболее ранние стадии рака, обязательна для всех пациентов с ЯК [1, 4].
Хемопрофилактика
Методы хемопрофилактики РТК при ЯК включают:
- регуляцию процессов пролиферации и апоптоза в эпителии толстой кишки;
- регуляцию и восстановление пула короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) в толстой кишке;
- поддержание нормального микробиоценоза толстой кишки.
Регулировать процессы пролиферации и апоптоза можно препаратами 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) – сульфасалазином и месалазином. По-видимому, это наиболее обоснованный, перспективный и экономически выгодный метод медикаментозной профилактики РТК. Предположение о возможной эффективности 5-АСК основано на том, что близкие к ней по механизму действия лекарственные средства (салицилаты и другие нестероидные противовоспалительные препараты – НПВП) ингибируют клеточную пролиферацию и усиливают апоптоз малигнизированных клеток, в частности, при колоректальном раке и аденоматозных полипах толстой кишки, включая семейный полипоз [7]. Существует вполне обоснованная точка зрения о возможности профилактики рака с помощью НПВП. Так, было показано, что длительное применение аспирина (более 5 лет) снижает риск возникновения колоректальных аденом, предупреждает рецидивы РТК и малигнизацию полипов [14, 17]. Селективный ингибитор циклооксигеназы-2 целекоксиб при 6-месячном приеме в дозе 400 мг уменьшает количество и размеры полипов при семейном аденоматозном полипозе [52]. Механизм действия НПВП как антиканцерогенных препаратов объясняется их способностью усиливать процесс апоптоза и подавлять пролиферацию злокачественных клеток [7].
Как выяснилось, аминосалицилаты, применяемые в качестве базисных препаратов для лечения атаки и профилактики рецидива ЯК, обладают сходным действием на опухолевые клетки. В двух контролируемых клинических исследованиях было показано влияние месалазина на апоптоз и пролиферацию в слизистой оболочке толстой кишки. В одном из них отмечали активацию апоптоза клеток колоректальной аденокарциномы при лечении клизмами с месалазином в течение 2 недель [16]. На темпы пролиферации месалазин в этом исследовании не влиял. В другом исследовании пероральный прием месалазина в дозе 1 г/сут в течение 2 недель активировал апоптоз и тормозил пролиферацию в нормальной слизистой оболочке у больных, имевших спорадические полипы толстой кишки [48].
В наших собственных исследованиях было показано, что применение терапевтических доз месалазина (Салофальк) в течение 4 недель у больных ЯК сопровождался снижением индекса пролиферации эпителиальных клеток в слизистой оболочке толстой кишки в 2–6 раз по сравнению с исходными показателями [3].
Показано, что сульфасалазин значительно снижал степень относительного риска малигнизации при ЯК (снижение ОР до 0,38) по сравнению с аналогичной по составу группой больных, не получавших такого рода поддерживающую терапию [23, 43, 46]. Согласно результатам контролируемого клинического исследования, длительный регулярный прием 5-АСК снижал риск РТК у больных ЯК на 75–81 % по сравнению с контрольной группой, причем месалазин продемонстрировал значительно более высокую эффективность, чем сульфасалазин [20].
Поскольку длительный прием сульфасалазина лимитируется его побочными эффектами, то препаратом выбора не только для профилактики рецидива ЯК, но и для предупреждения развития РТК при этом заболевании является месалазин. Следует полагать, что принимать месалазин в качестве антиканцерогенного препарата необходимо дольше, чем при его использовании для профилактики рецидива. Такой пролонгированный прием способствует снижению пролиферативной активности эпителия и уменьшению вероятности развития РТК в группах риска.
НПВП и аминосалицилаты оказывают антиканцерогенное действие, а также влияют на апоптоз и пролиферацию посредством:
- подавления циклооксигеназного и липооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты и соответственно простагландинов и лейкотриенов;
- ингибирования ядерного фактора kВ (NF kВ) и МАР-киназы;
- снижения экспрессии bcl-2 на эпителиальных клетках;
- блокады окислительного стресса [7].
Таким образом, существуют клинические и экспериментальные подтверждения антиканцерогенного действия препаратов 5-АСК. Однако требуются расширенные клинические исследования для определения их минимальной необходимой дозы и оптимальной продолжительности приема.
Важную роль в регуляции процессов обновления эпителия толстой кишки играют КЖК, которые наряду с многочисленными метаболическими эффектами обладают антипролиферативным действием. Это было установлено у пациентов с активным ЯК, которым ректально вводили смесь КЖК и определяли скорость пролиферации по индексу PCNA до и после лечения [50, 54]. Было обнаружено, что КЖК, прежде всего масляная кислота, уменьшают число PCNA-позитивных, т. е. пролиферирующих, клеток в кишечном эпителии. Больным ЯК из групп риска развития РТК необходимо обеспечивать полноценный количественный и качественный состав КЖК в толстой кишке. Этого можно добиться двумя путями: прямым введением КЖК в просвет кишки или увеличением их синтеза в полости кишечника. Лекарственных препаратов на основе КЖК пока не существует, поэтому наиболее реальный путь поддержания необходимого уровня КЖК в толстой кишке состоит в применении разных видов пищевых волокон (пектинов, целлюлозы, гемицеллюлозы). Пищевые волокна подвергаются в толстой кишке бактериальной ферментации, и конечными продуктами их метаболизма являются КЖК. Таким образом, пищевые волокна можно рассматривать в качестве естественного источника КЖК, влиянием которых и определяется их известное антиканцерогенное действие. Так, эпидемиологический корреляционный анализ показал, что применение высоковолокнистых диет ассоциируется с низким риском колоректальной карциномы [2, 51]. Благодаря антиканцерогенному действию пищевые волокна могут быть рекомендованы разным категориям больных из групп риска развития РТК, в т. ч. при ЯК.
Перспективным, но малоизученным методом профилактики РТК является применение урсодеоксихолевой кислоты. Вторичные желчные кислоты, прежде всего деоксихолевая кислота, образующиеся в толстой кишке под влиянием бактерий, оказывают цитотоксическое и канцерогенное действие. Содержание вторичных жирных кислот в фекалиях и уровень деоксихолевой кислоты в крови коррелируют c повышением частоты колоректальных аденом и РТК [39]. Урсодеоксихолевая кислота, напротив, имеет цитопроективный и антипролиферативный потенциал, что и послужило основанием для ее изучения в качестве превентивного фактора [39]. Идеальной моделью для ее применения являются больные ЯК в сочетании с ПСХ, у которых высок риск развития РТК [15]. Несколько клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что при длительном применении урсодеоксихолевой кислоты снижается частота кишечных неоплазий у больных этой категории [39, 55]. Необходимо проводить широко контролируемые исследования для подтверждения антиканцерогенных свойств урсодеоксихолевой кислоты и отработки схем лечения с ее использованием.
