Прошло уже более 30 лет с тех пор, как в арсенале врачей появился первый ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) – каптоприл, положивший начало новой эпохе в современной кардиологии. С тех пор на фармацевтический рынок было выпущено большое количество препаратов, относящихся к этой группе, но, несмотря на общий механизм действия, они различаются по химической структуре, наличию в молекуле дополнительных функциональных групп (SH в каптоприле и зофеноприле; СООН в эналаприле, фосфиновая группа в фозиноприле), природе пролекарства, активности, фармакокинетическому профилю, а также дополнительным фармакологическим свойствам. Кроме того, иАПФ отличаются по силе ингибирования АПФ в различных органах и тканях. Последняя особенность, вероятно, имеет большое значение. Имеются данные о том, что клиническая эффективность иАПФ во многом связана с их способностью ингибировать АПФ не только в плазме, но и в тканях, прежде всего в сердце и почках, а также в сосудистой стенке. Однако большая часть информации, касающаяся специфического разнообразия различных иАПФ, была получена на животных моделях и нуждается в серьезных доказательствах для подтверждения клинической значимости молекулярных отличий этих препаратов.
Зофеноприл наряду с другими иАПФ продемонстрировал свою эффективность как при артериальной гипертензии (АГ), так и у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым инфарктом миокарда (ОИМ). Его клиническая эффективность была подтверждена в сравнении не только с плацебо, но и с другими препаратами. Уже в 1999 г. он был зарегистрирован в 15 европейских странах [1].
Целью настоящего обзора является анализ свойств этого препарата, недавно появившегося и в нашей стране под торговым названием Зокардис.
Фармакокинетические, фармакодинамические свойства и метаболизм
Зофеноприл – это пролекарство, которое быстро всасывается и почти полностью конвертируется в активный метаболит, зофеноприлат, путем деэтерификации. Зофеноприла кальций химически стабилен, представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления выше 250 °С и молекулярным весом 448,59. Растворимость в воде составляет 0,3 мг/мл, pH насыщенного раствора – 6,7. Образование зофеноприлата происходит не только в сыворотке, но и в различных тканях, где пролекарство полностью и быстро расщепляется. Эта особенность отличает зофеноприл от других соединений класса иАПФ (рамиприл, фозиноприл, эналаприл), приобретающих активность только в сыворотке и почках. С химической точки зрения зофеноприл характеризуется высоким октанол–водным коэффициентом распределения (3,5), что подтверждает его более высокую липофильность по сравнению со многими иАПФ и может содействовать увеличению способности зофеноприла достигать тканевого АПФ. Как следует из таблицы, фозиноприл, зофеноприл и их активные метаболиты высоколипофильны по сравнению с другими иАПФ [1].
In vitro cпособность зофеноприла ингибировать АПФ была впервые показана на легком кролика. При использовании в качестве экспериментальной модели подвздошной кишки морской свинки зофеноприл показал способность ингибировать сократительный ответ на ангиотензин I при значительно более низком диапазоне концентраций, чем каптоприл, подтвердив 3–8–кратное превосходство зофеноприла в эффективности на эквимолярной основе. Интересно, что ингибирующая АПФ активность зофеноприла была испытана на гомогенатах различных тканей (аорта, мозг, легкие, почки и сыворотка), при этом было показано, что зофеноприл одинаково эффективно ингибирует АПФ в этих тканях, демонстрируя в 6 раз более высокую активность, чем каптоприл, и в 2 раза большую, чем эналаприлат или фозиноприлат [1].
In vivo ингибиторная активность зофеноприла и других иАПФ изучалась на различных животных моделях (крысы, собаки и обезьяны) путем оценки прессорного ответа на ангиотензин I после перорального приема. Зофеноприл вызывал дозозависимое и высокоспецифичное ингибирование этого ответа и в 6–10 раз превосходил по эффективности каптоприл [2]. Активность зофеноприла в отношении АПФ на тканевом уровне также оценивалась ex vivo на модели с использованием спонтанно гипертензивных крыс (SHR), при этом, несмотря на отсутствие отличий в степени блокирования сывороточного АПФ, некоторые значимые отличия были обнаружены в способности различных соединений блокировать АПФ в тканях [3]. В другом исследовании [4], проводимом на крысах, изучалась способность зофеноприла ингибировать АПФ на тканевом уровне в дозе 10 мг/кг с помощью количественной ауторадиографии in vitro. Ингибирование АПФ оценивалось на определенных участках сердца и крупных сосудов (аорта, легочная артерия, аортальный клапан и клапан легочной артерии, предсердия и левый желудочек) через 4 и 24 часа после начала лечения. Как и в более ранних исследованиях, зофеноприл вызывал значимое (70–90 %) ингибирование АПФ во всех отделах сердца через 4 часа, сохранявшееся и через сутки. При исследовании на здоровых людях максимальное ингибирование плазменного АПФ наблюдалось приблизительно через 1–1,5 часа и продолжалось в среднем до 9,5 часа после однократного перорального приема зофеноприла [5].
У здоровых добровольцев зофеноприл, принятый однократно перорально в дозе 10 мг, в значительной степени и быстро гидролизировался со средним коэффициентом абсорбции 93 %. После перорального приема зофеноприлата (активного метаболита зофеноприла) почечный клиренс составил 3,1 мл/мин/кг, непочечный клиренс – 8,3 мл/мин/кг, время полужизни – 5,5 часа. Абсолютная биодоступность зофеноприлата составила 78 % на основании расчета времени под кривой концентрация–время для показателей крови и 65 % – при расчете на основании показателей мочевой экскреции [6].
Имеются сведения, что зофеноприлат в значительной степени метаболизируется путем конъюгации в печени и существует двойной путь его выведения с преобладанием экскреции с мочой (около 70 %) и в меньшей степени – с желчью (20 %) и фекалиями (10 %). Это соотношение может меняться у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью [1].
Использование зофеноприла при лечении артериальной гипертензии
Гипотензивный эффект зофеноприла оценивался на различных экспериментальных животных моделях АГ. У крыс препарат оказывал длительный и дозозависимый антигипертензивный эффект (> 17 часов), который при применении в эквимолярных дозах был выше, чем у каптоприла. После повторных введений зофеноприла отмечалось снижение систолического артериального давления (САД) приблизительно на 50 мм рт. ст., продолжавшееся более 12 часов, причем через час и через 12 часов после введения препарата были зарегистрированы одинаковые значения АД [2, 9].
Для оценки эффективности и безопасности применения зофеноприла при мягкой и умеренной АГ было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое многоцентровое исследование. После 2–недельной фазы плацебо пациенты рандомизировались для приема плацебо (n = 43), зофеноприла в дозах 7,5 мг (n = 43), 15 мг (n = 39), 30 мг (n = 44) или 60 мг (n = 42) 1 раз в день. В исследовании включались пациенты от 18 до 65 лет (мужчины и женщины) с АГ и диастолическим АД (ДАД) в положении сидя ≥ 95 мм рт. ст. и ≤ 110 мм рт. ст. Всего в исследование были включены 211 пациентов, 18 из которых выбыли преждевременно. Нормализация АД была достигнута у 54,3 и 69,4 % пациентов, получавших зофеноприл в дозе 30 и 60 мг соответственно по сравнению с 5,6 % больных, леченных плацебо. Зофеноприл показал более заметный дозозависимый эффект на среднее САД сидя и в меньшей степени – на ДАД. Что касается побочных эффектов, то не было сообщений о кашле или изменении лабораторных показателей [7].
Сравнение гипотензивных свойств было проведено между зофеноприлом и тиазидными диуретиками у 38 пациентов с мягкой и умеренной АГ. Больные были рандомизированы для двойного слепого лечения зофеноприлом или гидрохлоротиазидом в течение 12 недель. Оба препарата снижали офисное АД в равной степени с минимальными побочными эффектами, наблюдавшимися при увеличении дозы. Побочные эффекты были мягкими и транзиторными для обоих препаратов, не было также отмечено значимых отклонений лабораторных показателей [9]. В другом исследовании, проведенном у пациентов с мягкой и умеренной АГ, оценивался эффект зофеноприла в дозе 30 мг/сут и гидрохлоротиазида в дозе 25 мг/сут на уровень липидов плазмы, липопротеидов и аполипопротеидов у 37 пациентов с диастолическим АД 95–110 мм рт. ст., рандомизированных для двойного слепого лечения. У пациентов, не достигших уровня ДАД сидя < 90 мм рт. ст. после 4 недель лечения, первоначальная доза удваивалась. Значимое снижение АД (р < 0,001) отмечалось в обеих группах. Общие концентрации липопротеидов низкой (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП), общего холестерина и триглицеридов не изменялись при приеме как зофеноприла, так и гидрохлоротиазида, что подтверждает нейтральное метаболическое действие зофеноприла у пациентов с мягкой и умеренной АГ [8].
Зофеноприл при остром инфаркте миокарда
Исследование Survival of Miocardial Infarction Lon гамма–term Evalution (SMILE) было большой исследовательской программой, организованной для изучения роли зофеноприла в лечении различных подгрупп пациентов с ОИМ. Проект SMILE был организован посредством серии клинических исследований с различными дизайнами и клиническими конечными точками.
В исследовании SMILE приняли участие 1556 пациентов, проходивших лечение с января 1991 по ноябрь 1992 г. Пациенты в возрасте от 18 до 80 лет с ОИМ передней стенки, не получавшие тромболитической терапии, рандомизировались в течение 24 часов от появления симптомов инфаркта к приему зофеноприла (772 пациента) или плацебо (784 пациента) в течение 6 недель. Начальная доза зофеноприла составила 7,5 мг, повторно препарат давался через 12 часов, а затем доза удваивалась, пока САД сохранялось на уровне > 100 мм рт. ст. или до достижения суммарной суточной дозы 30 мг 2 раза в день. Первичная комбинированная конечная точка включала смертность и тяжелую хроническую сердечную недостаточность (ХСН) в течение периода лечения; эти исходы были документированы у 83 пациентов (10,6 %) в группе плацебо и 55 (7,1 %) в группе зофеноприла. Общее относительное снижение риска смерти или тяжелой СН в группе зофеноприла составило 34 % (р = 0,018). При этом снижение риска СН составило 46 % (р = 0,018), а риска смерти – 25 % (р = 0,19).
В течение годичного наблюдения общая смертность в группе зофеноприла была значительно ниже (10,0 %), чем в группе плацебо (14,1 %); снижение риска составило 29 % (р = 0,011).
Таким образом, лечение зофеноприлом значительно улучшало как краткосрочный, так и долгосрочный прогноз, если лечение начиналось в первые 24 часа с момента развития симптомов ОИМ и продолжалось 6 недель.
Что касается вторичных конечных точек, то в течение 6 недель лечения стенокардия была зарегистрирована у 153 пациентов (19,5 %) в группе плацебо и у 128 (16,6 %) в группе зофеноприла (снижение риска 18 %; р = 0,08). Группы не отличались по частоте развития повторных ОИМ, тогда как встречаемость хронической ХСН в группе зофеноприла снижалась на 29,6 %. Различие между группами по упоминавшейся выше общей смертности за 12 месяцев (еще одна вторичная конечная точка) было обусловлено главным образом снижением количества смертей, вызванных ХСН (28,5 % в группе зофеноприла против 35,1 % в группе плацебо) и случаев внезапной смерти (12,9 против 22,5 %). Анализ кривых выживания Kaplan– Meier показал прогрессивное разделение двух кривых на протяжении периода наблюдения, продолжавшегося в течение года после отмены двойного слепого лечения (6 недель) [10].
В исследовании SMILE эффекты зофеноприла были подтверждены в подгруппах больных высокого риска, включавших пожилых пациентов, а также больных АГ, сахарным диабетом, с ОИМ или стенокардией в анамнезе.
В популяции пожилых пациентов влияние зофеноприла на первичные и вторичные конечные точки было сравнимо с таковым в группе пациентов среднего возраста, причем у пожилых больных не требовалось специальной коррекции дозы препарата [9].
В подгруппе больных АГ (565 человек) прием зофеноприла снижал относительный риск смерти или тяжелой ХСН в течение 6–недельного лечения ОИМ на 40 % (2р < 0,05), а риск смерти в течение года – на 39 % (2р < 0,05). Частота ХСН легкой и средней степеней тяжести в группе зофеноприла была также значительно снижена (14,1 против 9,4 %; 2р < 0,05). Более выраженный эффект у больных АГ был обусловлен, вероятно, дополнительным эффектом снижения АД [9].
Как известно, иАПФ также способны улучшать исходы ОИМ у пациентов с сахарным диабетом. Действие зофеноприла было изучено у пациентов с сахарным диабетом в исследовании SMILE (303 человека). В этой подгруппе 6–недельное лечение зофеноприлом значительно снизило как частоту первичной конечной точки, так и частоту тяжелой СН по сравнению с плацебо. Как и у пациентов с АГ, эффект от лечения больных сахарным диабетом был большим, чем при терапии больных ОИМ без этого заболевания [11].
Интересно, что клиническая польза от применения зофеноприла значительно увеличивалась у пациентов, имевших в анамнезе стенокардию или ранее перенесших инфаркт миокарда. Более выраженные положительные эффекты зофеноприла у таких пациентов имеет место благодаря взаимодействию между ингибированием АПФ и множеством различных факторов, ответственных за прогрессирование ИБС и атеросклероза (например, контроль АД, благоприятное влияние на ремоделирование левого желудочка миокарда, коронарная вазодилатация, ингибирование агрегации тромбоцитов, воздействия на уровни PAI–1, антиадренергические эффекты и т. д.) [9].
Особые свойства зофеноприла – антиоксидантная активность и влияние на атерогенез
Наличие в молекуле зофеноприла (так же как и каптоприла) сульфгидрильной составляющей наделяет эти препараты особыми свойствами. В частности, носительство SH–группы ассоциируется со способностью инактивировать свободные радикалы. Кроме того, эта особенность, возможно, определяет некоторые дополнительные фармакологические свойства зофеноприла, описанные на экспериментальных моделях, такие как предотвращение эндотелиальной дисфункции, восстановление чувствительности к нитратам, антиишемические, противовоспалительные и антиатерогенные эффекты [1, 13, 14]. В работе Leva и соавт. [15] было показано улучшение под влиянием зофеноприла функционального восстановления миокарда после ишемии и реперфузии. При предварительном пероральном применении этот препарат продемонстрировал протективные эффекты на изолированной модели с кардиоплегической остановкой сердца, хотя улучшения жизнеспособности миокарда не было достигнуто. Имеются экспериментальные данные, что зофенорпил (в отличие от сравниваемого с ним в данном исследовании эналаприла) может замедлять экспрессию некоторых молекул адгезии в эндотелиальных клетках и уменьшать образование внутриклеточных свободных радикалов [16].
Роль SH–групп в уменьшении степени эндотелиальной дисфункции ингибиторами АПФ изучалась у крыс с СН после инфаркта миокарда посредством сравнения вазопротективных эффектов длительного лечения зофеноприлом (содержит SH–группу), лизиноприлом (не содержит SH–группы) или N–ацетилцистеином (только SH–группа). Общая дилатация после рецепторзависимой стимуляции ацетилхолином (АХ) была ослаблена у нелеченых крыс (–49 %; р < 0,05) по сравнению с контрольными крысами без инфаркта миокарда (n = 8) отчасти из–за нарушенного влияния NO на сосудистую стенку при инфаркте. Длительное лечение N–ацетилцистеином избирательно восстанавливало вклад NO в общую, в т. ч. опосредованную АХ, дилатацию. Напротив, оба иАПФ полностью нормализовали общую дилатацию в ответ на АХ, включая часть, опосредуемую NO, причем без значимых отличий между зофеноприлом и лизиноприлом. Однако, зофеноприл (но не лизиноприл) дополнительно потенцировал действие эндогенного NO после его А23187–индуцированного высвобождения из эндотелия (+100 %), так же как и эффект экзогенного NO после применения нитроглицерина (+22 %) и нитрита натрия (+36 %). Эти данные позволяют предположить, что зофеноприл имеет потенциальное превосходство перед лизиноприлом с точки зрения уменьшения степени эндотелиальной дисфункции за счет увеличения активности NO после его высвобождения из эндотелия в стенку сосуда [17].
Napoli с соавт. было проведено исследование с целью определения клинической значимости антиоксидантной активности у пациентов с эссенциальной АГ [18]. В исследование были включены 96 больных с АГ без клинических признаков поражения органов–мишеней, группу контроля составили лица с нормальным АД (n = 46). Больные были распределены с учетом возраста и пола в группы зофеноприла (от 15 до 30 мг/сут; n = 48) и эналаприла (20 мг/сут; n = 48). Оценивались окисляемость ЛПНП (по образованию малондиальдегида – MДA), системный оксидативный стресс – по изопростанам (8–изопростагландин F2альфа). Кроме того, измерялись уровни ассиметричного диметил–L–аргинина (AДMA), конкурентного ингибитора NO синтетазы, а также нитритов и нитратов (NOx) плазмы. Было выявлено, что ЛПНП у пациентов с АГ имели увеличенную способность к окислению in vitro по сравнению с контрольной группой (р < 0,05). Уровни изопростанов у больных АГ также были значительно увеличены по сравнению с контролем (р < 0,01). После 12–недельного периода лечения было достигнуто значительное снижение уровней MДA у больных, получавших зофеноприл (р < 0,05), но не эналаприл. Изопростаны также нормализовались после лечения зофеноприлом (р < 0,03), тогда как эналаприл был неэффективен. После лечения обоими иАПФ концентрации NOx в плазме были значительно снижены (р < 0,05). АГ ассоциировалась с повышением концентрации AДMA, а иАПФ способствовали его значительному снижению. Однако снижение уровня AДMA было значительно более выраженным у больных, получавших зофеноприл (р < 0,05), по сравнению с эналаприлом.
Побочные эффекты
Для оценки безопасности применения зофеноприла были проведены достаточно обширные токсикологические исследования. Средняя летальная доза зофеноприла у мышей или крыс составила более 8 г/кг, у собак она была выше 1,6 г/кг. Побочные эффекты, выявленные при проведении токсикологических исследований с длительным применением зофеноприла, включали: изменения параметров эритроцитов; увеличение уровня в сыворотке мочевины; уменьшение массы сердца; гиперплазию экстагломерулярных клеток.
При исследовании на кроликах отмечалась фетотоксичность. У препарата не было обнаружено мутагенной или кластогенной активности, а также карциногенного действия [1].
Согласно данным, полученным в клинических исследованиях с применением зофеноприла, регистрировавшиеся побочные эффекты были класс–специфичными, мягкими и транзиторными и лишь в редких случаях были достаточно тяжелыми для того, чтобы потребовалась отмена препарата. Они включали:
- гипотензию у пациентов, имевших гипонатриемию или принимавших диуретики;
- повышение сывороточного уровня креатинина и мочевины;
- острую почечную недостаточность у больных с двусторонним стенозом почечных артерий;
- гиперкалиемию;
- кашель и ангионевротический отек [9].
В исследовании SMILE частота гипотензии в группе зофеноприла была выше, чем в группе плацебо (17,1 против 8,9 %; p < 0,001), но только в нескольких случаях это стало причиной отмены препарата (3,9 против 2,7 % соответственно). Среди серьезных побочных эффектов у одного пациента была зарегистрирована тяжелая почечная недостаточность, у троих больных наблюдался сильный кашель. В группе зофеноприла не было отмечено ни одного случая ангионевротического отека и никаких существенных изменений гематологических или биохимических показателей в обеих группах [10].
Главной целью рандомизированного двойного слепого исследования SMILE–2 было сравнение частоты, связанной с лечением тяжелой гипотензии (САД < 90 мм рт. ст.) у пациентов, получавших зофеноприл (30–60 мг/сут) или лизиноприл (5–10 мг/сут).
В исследование было включено 1024 пациента с ОИМ, получавших тромболитическую терапию в течение 12 часов с момента появления симптомов. Смертность в течение 6 недель не отличалась между группами зофеноприла и лизиноприла (3,2 и 4,0 % соответственно; р = 0,38), также не было отмечено значимых отличий в частоте развития неблагоприятных сердечно–сосудистых исходов. Не было обнаружено различий в безопасности применения между двумя иАПФ. Различий между зофеноприлом и лизиноприлом с точки зрения безопасности обнаружено не было [12].
По данным исследования SMILE–2, оказалось, что общая частота тяжелой гипотензии была несколько меньше при лечении зофеноприлом (10,9 %) по сравнению с лизиноприлом (11,7 %; p = 0,38). Частота связанной с применением иАПФ тяжелой гипотензии (первичная конечная точка) была достоверно ниже в группе зофеноприла (6,7 против 9,8 %; p = 0,048) [11].
Интересные данные получены Westendorp с соавт. [19], изучавшими изменение концентраций лизиноприла и зофенорпила в плазме у крыс с инфарктом миокарда, одновременно получавших гидрохлоротиазид. Было выявлено, что при применении диуретика концентрация лизиноприла в плазме значительно возрастала, концентрация же в тканях оставалась неизменной. Это явление полностью объяснялось снижением почечной функции, что доказывалось возрастанием уровня креатинина в плазме (лизиноприл + гидрохлортиазид 82 ± 5 мкM против лизиноприла 61 ± 5 мкM; р < 0,001). Уровни зофеноприлата в почках и непораженном инфарктом желудочке, наоборот, были значительно повышены при применении гидрохлоротиазида, в то время как плазменные концентрации оставались неизмененными. Хотя терапия гидрохлоротиазидом и сопровождалась тенденцией к увеличению уровня креатинина у крыс, леченных зофеноприлом, этот эффект был менее выраженным (зофеноприл + гидрохлортиазид 61 ± 3 мкM против зофеноприла 54 ± мкM; р = 0,15). Следовательно, при совместном применении гидрохлоротиазид увеличивает концентрации иАПФ, главным образом влияя на их почечный клиренс. При этом уровень гидрофильного иАПФ лизиноприла возрастает в плазме, а липофильный иАПФ зофеноприл аккумулируется в тканях, что, вероятно, может иметь значение для общего профиля безопасности препарата.
Заключение
Таким образом, зофеноприл представляет собой мощный иАПФ, содержащий сульфгидрильную группу, характеризующийся высокой липофильностью, селективным ингибированием сердечного АПФ. Проведенные in vitro и in vivo исследования подтверждают, что зофеноприл проявляет антиоксидантные свойства в клинически доступных тканевых концентрациях. Зофеноприл увеличивает продукцию оксида азота в эндотелиальных клетках и ингибирует экспрессию молекул адгезии путем уменьшения уровня свободных радикалов. Эти особые характеристики находят отражение в кардиопротективной активности препарата, которая, как было показано, выше, чем у других, не содержащих сульфгидрильную группу иАПФ.
