Основной проблемой лечения бессонницы в настоящее время является не столько недостаточная эффективность применяемых лекарственных средств, сколько недостаточная безопасность лечения этими препаратами, особенно людей пожилого возраста.
Главными недостатками широко применяемых в настоящее время бензодиазепиновых снотворных являются: быстрая потеря снотворного эффекта, способность нарушать память, снижать психомоторные реакции, ухудшать самочувствие в дневное время, вызывать мышечную слабость, нарушать структуру сна. В связи с некоторыми из названных побочных эффектов бензодиазепиновые снотворные повышают травматизм у пожилых пациентов, а их длительное применение связано с риском развития зависимости и синдромом отмены. Это послужило основанием для проведения поиска снотворных средств, не относящихся к группе бензодиазепинов, что привело к созданию и широкому внедрению в практику новой группы препаратов, выгодно отличающихся от бензодиазепинов большей безопасностью.
Основным отличием этих новых лекарственных средств является их способность селективно взаимодействовать с омега-1 бензодиазепиновыми рецепторами, что обеспечивает ограничение спектра нежелательных побочных эффектов. Одним из таких препаратов является золпидем, зарегистрированный в России компанией Синтелабо груп под торговым названием Ивадал.
Золпидем является имидазопиридиновым производным, обладающим высоким сродством к омега-1 подтипу ГАМК-А рецепторного комплекса, что отличает его от бензодиазепиновых снотворных, стимулирующих все 3 подтипа омега рецепторов. По всей видимости, именно омега-1 рецепторы опосредуют снотворный эффект всех гипнотических средств. Необходимо подчеркнуть, что способность золпидема связываться только с омега-1 рецепторами не является абсолютной, но рассматривается как его отличительная фармакологическая особенность, наделяющая золпидем определенными преимуществами перед другими, менее селективными препаратами. В рекомендуемой терапевтической дозе 5-10 мг на ночь золпидем проявляет очень слабую анксиолитическую, противосудорожную и миорелаксирующую активность. Практическое отсутствие миорелаксирующего эффекта является важным достоинством препарата, так как дает возможность назначать золпидем физически ослабленным пациентам.
Снотворный эффект золпидема проявляется в облегчении засыпания, уменьшении частоты ночных пробуждений и удлинении продолжительности сна. В отличие от бензодиазепиновых снотворных золпидем не нарушает структуру сна. В то же время он может удлинять 3 и 4 стадии глубокого сна в ранние ночные часы с сопутствующим этому подавлением REM-сна. Во второй половине ночи наблюдается тенденция к компенсаторному увеличению быстрой фазы сна. Эти изменения в наибольшей степени выражены в начале лечения и способствуют восстановление нормальных соотношений фаз и стадий сна (таблица).
Золпидем способен замедлять циклическую смену фаз сна (медленный-быстрый), что связывают с чувством субъективного удовлетворения качеством сна. Хотя точно еще не известно каким образом нарушение структуры сна влияет на состояние здоровья и психические процессы, тем не менее, способность препарата сохранять ее или максимально приближать к физиологической должно рассматриваться как фундаментальное свойство идеального снотворного.
Золпидем оказывает минимальное действие на психомоторную активность и память. Наибольшие изменения этих параметров отмечаются только в первые несколько часов после приема препарата (что указывает на необходимость приема препарата непосредственно перед сном) и не регистрируются через 6 и более часов. Исследования показали, что в рекомендуемых дозах (5-10 мг) золпидем не снижает память, внимание и другие познавательные функции, не вызывает сонливости в дневное время и не нарушает психомоторную активность в период лечения.
Золпидем не оказывает значимого влияния на функцию дыхания и не ухудшает состояние больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких. Однако есть данные о том, что препарат может усиливать апноэ у больных, склонных к этому состоянию. Поэтому золпидем не должен применяться для лечения бессонницы, вызванной обструктивным апноэ.
Важной особенностью и достоинством золпидема является отсутствие развития привыкания к снотворному эффекту препарата в течение длительного времени: 3-6 месяцев, а, по некоторым данным, и в течение 1 года. В литературе имеются отдельные сообщения о развитии толерантности к золпидему при приеме препарата в высоких дозах в течение длительного времени: от 2 месяцев до нескольких лет. Больные постепенно увеличивали дозу золпидема до 70-400 мг в день. Все они, за исключением одного пациента, имели депрессивные расстройства или нарушения личности.
В клинических исследованиях прекращение длительного приема золпидема не сопровождалось классическими проявлениями синдрома отмены, хотя было отмечено некоторое ухудшение сна в первую (но не в последующие) ночь после прекращения терапии. Считается, что для золпидема характерен низкий риск развития зависимости.
Фармакокинетика препарата носит линейный характер в интервале доз от 5 до 20 мг. Золпидем быстро всасывается при приеме внутрь. Его биодоступность составляет примерно 70%. Препарат не кумулирует в организме при повторных приемах. Золпидем активно связывается с белками плазмы крови (92%). Объем распределения составляет 0,54 л/кг. Биотрансформация препарата происходит в печени под действием ферментов системы цитохрома Р450, преимущественно изофермента CYP3А4, с образованием 3 неактивных метаболитов. Экскреция препарата в виде метаболитов осуществляется желчью через кишечник и с мочой. Менее 1% всей дозы выводится мочой в неизмененном виде. В очень незначительном количестве (0,02% от принятой дозы) золпидем способен секретироваться в грудное молоко. Среднее время полувыведения (Т1/2) составляет 2,5 часа. У некоторых категорий больных наблюдаются определенные изменения фармакокинетических показателей золпидема. Так, у пациентов старше 70 лет и еще в большей степени у больных, страдающих циррозом печени, отмечается снижение элиминации препарата и повышение его концентрации в плазме крови. В связи с этим лечение этих групп больных рекомендуется начинать с дозы 5 мг/день. При хронической почечной недостаточности, как правило, нет необходимости в коррекции дозы, несмотря на небольшое повышение Т1/2 и объема распределения препарата, отмеченное при этом состоянии.
Золпидем хорошо переносится больными вне зависимости от возраста. Частота побочных эффектов составляет 1-2%. Наиболее частыми жалобами являются тошнота, головокружение и сонливость. Реже регистрируются головная боль, ночные кошмары и возбуждение. Применение золпидема пожилыми пациентами в дозе 10 мг может привести к повышению частоты указанных побочных явлений, а также появлению других, таких как падения, спутанность сознания, нарушение памяти.
В литературе имеются сообщения о более чем 300 случаев передозировки золпидема, принятого в дозах до 1400 мг (в среднем 190 мг). Около половины больных принимало золпидем в сочетании с другими, преимущественно психотропными препаратами или алкоголем. Передозировка золпидемом не связана с развитием каких-либо специфических явлений. Основным симптомом является сонливость. Первая помощь заключается в промывании желудка или введении активированного угля. При необходимости применяют антагонист бензодиазепиновых соединений — флумазенил (Анексат).
Некоторые препараты, принятые совместно с золпидемом, могут вступать с ним в фармакодинамические или фармакокинетические взаимодействия. Циметидин, хлорпромазин и имипрамин способны повышать седативный эффект золпидема, несмотря на отсутствие фармакокинетических взаимодействий с ним. Рифампицин снижает концентрацию золпидема в плазме крови и, таким образом, уменьшает фармакодинамические эффекты препарата. Кетоконазол повышает Т1/2 золпидема и усиливает вызванные золпидемом нарушения психомоторной реакции. Флуконазол не влияет на фармакокинетику золпидема. Исследования на здоровых испытуемых не выявили значимого взаимодействия между флуоксетином, сертралином и золпидемом, однако в клинике имеются отдельные сообщения о возникновении галлюцинаций, как результата возможного взаимодействия золпидема с сертралином, флуоксетином, дезипрамином, бупропионом и венлафаксином. У отдельных больных было отмечено повышение уровня протромбина при совместном применении золпидема и варфарина. При необходимости сочетанного применения золпидема с препаратами, обладающими депрессивным действием на ЦНС, рекомендуется снижать его дозу с целью профилактики возможных потенцирующих эффектов.
Исходя из фармакодинамических возможностей и фармакокинетических особенностей, золпидем должен применяться непосредственно перед сном в дозе 10 мг, а при назначении его лицам пожилого возраста или пациентам, страдающим печеночной недостаточностью, — в дозе 5 мг. Каждый курс золпидема (также как и других снотворных) не должен превышать 4 недель. Препарат противопоказан для лечения бессонницы у больных с тяжелой печеночной недостаточностью, ночным апноэ обструктивного генеза, острой дыхательной недостаточностью или угнетением дыхания. Больным, страдающим депрессией, золпидем должен назначаться с осторожностью. Не рекомендуется использовать препарат во время беременности и кормления грудным молоком, поскольку нет полной информации об эффектах золпидема у этих категорий пациентов. Препарат хорошо переносится, характеризуется относительным отсутствием эффектов последействия, подавления памяти и других когнитивных функций, а также низким риском развития зависимости и синдрома отмены.
Таким образом, введение золпидема в клиническую практику можно считать важным достижением, способным значительно увеличить безопасность лечения нарушений сна, в том числе у пожилых больных.
