Болезнь Альцгеймера (БА) – это первично нейродегенеративное заболевание, ведущая причина деменции в современном мире. По примерным подсчетам ученых, БА лежит в основе 60–80% всех случаев деменции. В целом БА выявляется у 4–10% лиц старше 65 лет и у 25–40% – старше 85 лет.
Следует отметить, что заболевание описано уже более 100 лет назад. Первое описание сделано Алойсом Альцгеймером в 1896 г. На протяжении длительного времени для постановки этого диагноза обязательным условием было наличие деменции. Однако в 2011 г. был сделан пересмотр диагностических критериев, в соответствии с которым БА включает лиц не только с деменцией, но и с умеренными когнитивными нарушениями, связанными с БА, и лиц, не имеющих клинических симптомов, у которых выявлены биомаркеры БА. Категория пациентов, у которых уже возникло тяжелое когнитивное снижение, деменция классифицирована как «деменция из-за болезни Альцгеймера» [1]. На сегодняшний день диагноз «болезнь Альцгеймера» охватывает весь континуум: от начального момента появления патологических изменений в мозге до развития симптомов деменции.
Исследования показывают, что первые морфологические изменения в мозге, связанные с БА, могут начинаться за 20 или более лет до появления клинических симптомов [2–4]. На начальном этапе развития патоморфологических изменений мозг компенсирует их, позволяя человеку сохранять прежний когнитивный статус. В дальнейшем число поврежденных нейронов увеличивается, происходит истощение компенсаторных возможностей и развивается когнитивное снижение.
Все чаще предпринимаются активные усилия по выявлению когнитивных нарушений на ранних стадиях, а прицельное внимание уделяется таким диагностическим объектам, как умеренные когнитивные нарушения (УКН) и субъективные жалобы на память. Это связано прежде всего с высокой вероятностью развития у этих пациентов БА. Среди больных УКН у 10–15% в течение года разовьется БА, в то время как в популяции здоровых людей этот показатель составляет около 1–2% [5, 6]. Поиск ранних маркеров обусловлен еще и тем, что существующая сегодня терапия способна только замедлить прогрессирование заболевания. Соответственное снижение темпов прогрессирования на более ранних этапах позволяет более длительное время поддерживать полноценное функционирование пациента.
Стоит особо отметить многогранность клинической картины БА. Несмотря на существующее мнение, будто это проблема только нарушений памяти, проводимые исследования выявляют все большее число симптомов. В последнее время появилась масса работ, посвященных изменениям зрительного анализатора у больных БА. У этих пациентов могут отмечаться нарушение остроты зрения [7], бинокулярного зрения и движений глазного яблока [8]; дефекты полей зрения, аномальная контрастная чувствительность [9]. Многие исследователи отмечают нарушение цветного зрения [8–10]. Зрительные симптомы выявляются достаточно часто и являются ранним клиническим проявлением БА.
Зрительные нарушения отражают повреждение нейронов зрительных путей мозга и недостаточность ацетилхолина в зрительной системе. Гистологические исследования выявляют наличие амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков в зрительной коре пациентов с БА, возникших до вовлечения гиппокампа у когнитивно интактных лиц с доклинической стадией БА [11].
Первоначально изменения зрения считались исключительно следствием нейродегенерации в задней части зрительного пути. Однако данные исследований, проведенных как на экспериментальных моделях БА, так и на людях, продемонстрировали, что нейродегенерация также имеет место в передней части зрительного пути с участием ганглиозных клеток и зрительного нерва. Одной из первых работ, посвященных этой проблеме, было исследование D.R. Hinton и соавт., которые на аутопсийном материале обнаружили аксональную дегенерацию зрительного нерва у 8 из 10 человек, страдавших БА [12]. Первоначально выдвигалось предположение о дегенерации ганглиозных клеток [13]. Дополнительные исследования показали, что у пациентов с БА наблюдаются изменения в сетчатке и хориоидальной микроциркуляции [9]. У пациентов с БА был значительно снижен венозный кровоток сетчатки по сравнению с контролем [14].
В другом исследовании оценивали цвет диска зрительного нерва (уровень бледности как косвенный признак потери аксонов) у 52 пациентов с БА по сравнению с 56 здоровыми лицами [15]. Анализ цвета диска выявил папиллярную бледность из-за потери аксонов и перфузионных изменений даже на ранних стадиях БА.
Кроме этого офтальмологические исследования выявили у больных БА гиперчувствительность к расширению зрачка глазными каплями – холинергическими антагонистами [16–18], сверхчувствительный зрачковый ответ на холинергические агонисты [19] и измененную реакцию зрачка на свет [20, 21]. Эти данные привлекли интерес ученых к изучению зрительного анализатора у больных нейродегенеративными заболеваниями, в частности БА.
Благодаря анатомическому, эмбрио-логическому и физиологическому сходству с мозгом сетчатка представляет собой уникальное и доступное «окно» для изучения коррелятов и последствий субклинической патологии в головном мозге. Развитие современных методов нейровизуализации сделало доступным проведение новых исследований. На современном этапе развития науки исследования сетчатки могут быть неинвазивным и потенциально недорогим инструментом оценки состояния нервной системы [22]. Компоненты сетчатки теперь могут быть визуализированы неинвазивно с использованием различных методов, например оптической когерентной томографии (ОКТ), что позволяет получить новые и потенциально важные сведения о цереброваскулярных и нейродегенеративных процессах [23].
Морфологические изменения при БА классически ассоциированы с накоплением внутриклеточно гиперфосфорилированного тау-белка, который формирует нейрофибриллярные клубочки, и внеклеточными отложениями белка β-амилоида, первичной составляющей сенильных бляшек. Поэтому возможно раннее обнаружение этих отложений является весьма перспективным направлением развития продромальной диагностики БА. Выявление аномального содержания тау-протеина и β-амилоида лежит в основе биомаркеров нейродегенеративного поражения. Их выявление осуществляется с использованием нейровизуализации или анализа церебральной спинальной жидкости. Биомаркеры отложений β-амилоида включают позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) и измерение уровня β-амилоида Ab42 в цереброспинальной жидкости. Вторую группу составляют биомаркеры деградации и гибели нейронов, в которую входят измерение уровня тау-протеина в цереброспинальной жидкости, усвоение флуородеоксиглюкозы в специфических паттернах височно-теменной коры головного мозга на ПЭТ и атрофия в специфических паттернах медиальной, базальной и латеральной зон височных долей, а также медиальной и латеральной зон на магнитно-резонансной томограмме. Сочетание снижения β-амилоида более чем на 50% и повышения уровня тау-протеина в 2–3 раза в цереброспинальной жидкости служит маркером нейродегенерации, чувствительность которого достигается в 95%. Хотя эти методы имеют высокую степень диагностической специфичности и точности, они достаточно дорогостоящие, часто инвазивны и мало пригодны для скрининга населения [24]. Кроме того, подобные отклонения уровней β-амилоида и тау-белка характерны не только для БА, но и для других нейродегенеративных заболеваний, таких как деменция с тельцами Леви, лобно-височная деменция и др. Это делает актуальным поиск новых биомаркеров диагностики БА.
Относительно недавно было идентифицировано отложение β-амилоида на глазном дне при различных заболеваниях, включая возрастную дегенерацию желтого пятна, глаукому, а также БА. P.N. Alexandrov и соавт. описали опосредованную амилоидом воспалительную дегенерацию с накоплением амилоидных пептидов в сетчатке и головном мозге пациентов с БА, показав, что накопление амилоида может способствовать повреждению сетчатки у этих пациентов [25]. R.M. Dutescu и соавт. сообщали об отложениях амилоида в слое ганглиозных клеток и внутреннем ядерном слое сетчатки у трансгенных мышей [26]. U. Kayabasi и соавт. визуализировали отложения амилоида в сетчатке путем инъекции куркумина – лиганда, который предположительно связывается выборочно с β-амилоидом, и обнаружили большое число включений в плексиформных слоях сетчатки у пациентов с умеренными когнитивными расстройствами (УКР) по сравнению со здоровым контролем [27]. Отложения амилоида были обнаружены в линзах, при этом они были сопоставимыми с концентрациями в мозге [28].
Особое внимание уделено исследованию кровотока сетчатки и изменениям сосудов в зависимости от распространенности амилоидных бляшек в головном мозге. Была показана тесная связь между этими параметрами при сравнении 25 больных вероятной БА и 123 здоровых лиц с помощью PET-PiB (Positron emission tomography-Pittsburgh Compound-B) и фотографии сетчатки [29].
Важно отметить, что данные об обнаружении амилоида на сетчатке у пациентов с БА противоречивы, несколько исследований аутопсийного материала не выявили значительного отложения амилоида на сетчатке у больных этой категории [30, 31].
Эти результаты безусловно вызывают большой научный интерес, в особенности касающийся возможности использования исследований сетчатки в качестве модели для оценки нейродегенеративных нарушений, происходящих в головном мозге [32].
ОКТ, в частности, оказалась весьма эффективной при оценке этих изменений и возможным инструментом для раннего выявления и мониторинга прогрессирования БА [9]. Исследования больных БА продемонстрировали наличие изменений в диске зрительного нерва [33], потерю клеток сетчатки и истончение слоя нервных волокон сетчатки (RNFL – retinal nerve fiber layer) [34–36]. Было обнаружено уменьшение толщины макулы [37]. M.M. Moschos и соавт. показали, что средняя толщина фовеолы составляла 148,50 мкм (против 171,50 мкм в контрольной группе; р=0,001), а толщина RNFL в верхнем квадранте составляла 104,5 мкм (против 123 мкм в контрольной группе; р<0,0001) и в нижнем – 116,5 мкм (против 138 мкм в контрольной группе; р<0,0001) [38]. P.K. Iseri и соавт. [39] с помощью ОКТ выявили достоверно истончение макулы по 6 параметрам из 9 (p<0,05). При этом была получена достоверная корреляция между тотальным объемом макулы и общим баллом по шкале MMSE (mini-mental state examination). Было показано уменьшение толщины слоя ганглиозных клеток в области макулы у пациентов с БА и когнитивными нарушениями [40]. Однако попытка проследить связь между истончением слоя ганглиозных клеток и более низким объемом серого вещества у пациентов без деменции продемонстрировала неоднозначные результаты, выявив зависимость только для лиц с сохранным когнитивным статусом.
Есть данные исследований ОКТ о наибольшем поражении внутренних сегментов, включая фовеа [41]. Это подтверждается данными J.C. Blanks и соавт., показавшими снижение до 25% числа клеток в ганглиозном слое в области фовеа и парафовеалярной области при БА [42].
Именно истончение RNFL вызвало наибольший интерес исследователей, т.к. этот слой состоит из аксонов ганглиозных нейронов, которые формируют зрительный нерв. Было проведено сравнительное проспективное исследование случай–контроль толщины RNFL по данным ОКТ у 40 больных БА (средний возраст – 75,02±6,34 года) и 40 здоровых пожилых лиц, сопоставимых по полу и возрасту [43]. Средняя толщина RNFL составляла 84±7,0 мкм у пациентов с БА и 107±6,3 мкм у здоровых субъектов (p<0,001). Достоверное снижение толщины RNFL у пациентов с БА по сравнению со здоровыми лицами также было получено в исследовании [15]. Это было подтверждено и в других работах [34, 36, 39, 44, 45].
Уменьшенная толщина RNFL у пациентов с УКР и БА предполагает потерю ганглиозных нейронов сетчатки и их аксонов. Степень истончения RNFL имеет связь с выраженностью когнитивного дефицита. С помощью ОКТ было проведено сравнение толщины макулы и RNFL у пациентов с диагнозом БА (n=36), УКР (n=33) и здоровых (n=45). Статистически значимые различия толщины макулы были обнаружены среди всех изученных групп (здоровые – 271,96±15,57 мкм, УКР – 259,19±22,582 мкм, легкая БА – 258,53±14,804 мкм, средней тяжести БА – 249,32±18,467 мкм). То же было выявлено в отношении RNFL (здоровые – 94,51±9,203 мкм, УКР – 89,4±10,421 мкм, легкая БА – 87,12±10,279 мкм, средней тяжести БА – 82,25±10,636 мкм) [46]. Схожие результаты были продемонстрированы в работе F.J. Ascaso и соавт., выполнивших кросс-секционное исследование БА, УКР и здорового контроля [47].
Однако в других исследованиях корреляции между дегенеративными изменениями сетчатки и тяжестью когнитивных нарушений выявлено не было [7, 37, 43].
В то же время в ряде работ была прослежена связь состояния отдельных когнитивных функций и данными ОКТ. Обследование 75 пожилых людей (средний возраст – 74±3 года, 55% мужчин), из которых 52 были здоровы и 23 человека страдали УКР, показало, что толщина RNFL нижнего квадранта ассоциировалась с нарушениями эпизодической памяти у пациентов с УКР [48].
Следует отметить наличие некоторых разночтений в отношении того, в каких именно областях происходит изменение толщины RNFL. В части исследований при БА выявлено изменение толщины RNFL во всех квадрантах [35, 45, 47, 49, 50]. Y. Lu и соавт. выявили достоверное истончение RNFL у больных БА по сравнению со здоровыми, особенно в супраретинальной и инфраретинальной сетчатке, в то время как в других областях сетчатки не было обнаружено различий [51].
Другие авторы отмечают изменения только в верхнем квадранте [10, 14, 39, 52, 53] или нижнем [7, 51]. В работе A. Kesler и соавт. показано значительное снижение толщины RNFL в обеих исследовательских группах (БА и УКР) по сравнению с контрольной, особенно в нижних квадрантах, тогда как верхние квадранты были значительно тоньше только при БА [7].
Результаты мета-анализа 11 исследований, представленных в PubMed и Google Scholar databases, включивших 380 больных БА, 68 УКР и 293 здоровых человека, показали достоверное снижение толщины RNFL у больных УКР (WMD (weighted mean differences)=-13,39 мкм, 95% доверительный интервал [ДИ] – -17,34–9,45: p=0,031) и еще более значимо при БА (WMD=-15,95, 95% ДИ – -21,65–10,21; p<0,0001) по сравнению с контролем. Причем снижение толщины значимо отмечалось при БА во всех квадрантах, а при УКР – во всех, кроме верхнего [54].
Большое популяционное исследование показало, что лучшее состояние когнитивных функций было достоверно ассоциировано с толщиной RNFL (r2=0,028; р=0,03) у молодых здоровых индивидуумов без когнитивных расстройств. Однако у пожилых пациентов такая ассоциация не была обнаружена [55].
Наблюдение за пациентами в динамике показало прогностическую ценность данных, полученных с помощью ОКТ [44]. Результаты 25-месячного периода наблюдения за 78 пожилыми людьми (средний возраст – 74,4±3,83 года) показали, что у 60 участников когнитивный статус не изменился, у 18 – ухудшился. Данные логистического регрессионного анализа подтвердили, что снижение толщины RNFL является достаточно чувствительным (0,944) и специфичным (0,767) показателем при прогнозировании ухудшения когнитивных функций, что позволяет рассматривать его как возможный биомаркер БА. При этом играла определенную роль преимущественная локализация дегенеративных изменений сетчатки. В частности, уменьшение толщины RNFL нижнего квадранта у больных с ухудшением было больше, чем у стабильных пациентов [-11,0±12,8 против 0,4±15,7 мкм; p=0,009] [56]. Была прослежена связь между состоянием ганглиозных клеток и длительностью существования когнитивного дефицита у больных БА [57]. Таким образом, эти данные свидетельствуют в пользу того, что данные о состоянии сетчатки потенциально могут позволить не только судить о наличии нейродегенеративного поражения, но и о тяжести процесса.
Сравнение массы пациентов с БА (n=100) и здоровых испытуемых (n=123) показало достоверное снижение толщины слоя ганглиозных клеток во всех 6 секторах (mean differences from -3,42–-4,99 мкм; p<0,05) и снижение толщины RNFL в верхнем квадранте (-6.04 мкм; p=0,039). Больные УКР (n=41) также имели достоверное снижение по сравнению с контролем (mean differences from -3,62–5,83 мкм; p<0,05) [58].
Таким образом, анализ многочисленных исследований, опубликованных в PubMed, с использованием неинвазивной визуализации ОКТ показали неспецифические патологические изменения сетчатки у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями, такими как БА. Наблюдались патологические изменения объема макулы, толщины слоя нервных волокон и комплекса ганглиозных клеток. Однако на основании имеющихся доказательств не было обнаружено достоверных биомаркеров нейродегенерации, которые могли бы быть интегрированы в рутинную клиническую диагностику [59]. В то же время существующие результаты показывают наличие определенных взаимосвязей. Это свидетельствует о необходимости проведения дальнейших исследований в этой области.
