Когнитивные нарушения, или же снижение познавательных способностей человека вследствие поражения головного мозга при соматической и неврологической патологии, – чрезвычайно широко распространенный в современной популяции синдром. Проведенные эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о том, что частота распространенности когнитивных расстройств будет неуклонно увеличиваться. Рост когнитивных нарушений в значительной степени обусловлен ростом заболеваемости болезнью Альцгеймера (БА) – генетически детерминированным заболеванием, проявляющимся прогрессирующим снижением памяти и других когнитивных функций (праксис, гнозис, речь, интеллект) вследствие постепенной гибели нейронов коры больших полушарий головного мозга. К важнейшим задачам неврологов, психиатров и врачей общей практики относятся раннее выявление основных симптомов БА; своевременное и правильное назначение базовой симптоматической терапии; профилактика и снижение скорости прогрессирования настоящего заболевания.
Нелекарственные методы лечения и профилактики
Регулярная физическая активность
По данным крупных эпидемиологических исследований, регулярная физическая активность оказывает достоверное положительное влияние на сохранность когнитивных функций, предотвращает развитие когнитивных нарушений и деменции, в т.ч. и у пациентов с БА. Обсуждаются разные механизмы влияния двигательной активности на сохранность когнитивных функций – профилактика сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта, а также непосредственное положительное влияние на ткани мозга (оксигенация церебральных нейронов при аэробной нагрузке, изменение чувствительности инсулиновых рецепторов и толерантности нервных клеток к глюкозе) [1, 2]. Многие исследователи полагают, что механизмы положительного влияния физической нагрузки на умственную деятельность раскрыты не полностью и нуждаются в дальнейшем изучении.
Питание
Правильное питание, по данным многих проведенных эпидемиологических исследований, крайне важно для сохранности когнитивных функций и профилактики деменции. Оптимальна т.н. средиземноморская диета – уменьшение потребления мяса и животных жиров, но увеличение потребления овощей, фруктов и рыбы. Наиболее вероятно, правильное питание, так же как и физическая нагрузка, оказывает положительное влияние на когнитивные функции человека по нескольким причинам – профилактики ряда сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта, возможного антиоксидантного действия потребляемых продуктов.
Следует отметить, что положительное влияние антиоксидантной терапии на развитие и течение БА не доказано. Так, при наблюдении 3700 пожилых людей в течение 6 лет было показано, что употребление в пищу большого количества овощей сочетается с уменьшением риска развития когнитивных нарушений [3]. Однако на пациентов с БА богатое антиоксидантами питание не оказало существенного влияния на скорость прогрессирования и выраженность когнитивных симптомов [4]. Наиболее вероятно, правильное питание может оказать положительный эффект на развитие БА, но начинаться оно должно не на стадии развития когнитивных нарушений и тем более не на стадии деменции, а значительно раньше.
Это предположение подтверждают исследования, посвященные динамике уровня церебральных биомаркеров в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) при изменении типа питания. Так, исследование 49 человек (20 здоровых взрослых, средний возраст которых составил 69,3±7,4 года, и 29 – с умеренными когнитивными нарушениями в возрасте 67,6±6,8 года) показало, что 4-недельная диета с низким содержанием жира приводила к увеличению концентрации в ЦСЖ бета-амилоида (при БА наблюдается его уменьшение). У здоровых испытуемых в группе сравнения наблюдался обратный эффект (уменьшение содержания бета-амилоида в ЦСЖ). Концентрация аполипопротеина Е в ЦСЖ увеличивалась при нахождении на диете с низким содержанием жиров и уменьшалась на диете с высоким содержанием жиров в обеих группах. В группе пациентов с умеренным когнитивным расстройством (УКР) концентрация инсулина в ЦСЖ увеличивалась при потреблении диеты с низким содержанием жира, при диете с высоким содержанием жира уровень инсулина в ликворе снижался в группе здоровых испытуемых [5]. Проведенное исследование показало положительное влияние диеты с низким содержанием жиров на уровень церебральных биомаркеров и соединений, оказывающих влияние на развитие БА.
Некоторые эпидемиологические исследования установили возможное положительное действие употребления небольших доз алкоголя в отношении сохранности когнитивных функций. Так, умеренное употребление вина (250–500 мл в день) сочетается с уменьшением риска развития деменции по сравнению с более значительным употреблением алкоголя или отказом от него [6]. Эти данные не получили доказательного объяснения; предполагается как положительное (гипотетически – антиоксидантное) действие небольших доз алкоголя на церебральные нейроны, так и возможное уменьшение выраженности тревожных расстройств и депрессии, которые в свою очередь служат фактором риска когнитивных нарушений.
Умственная нагрузка
В течение жизни человек формирует индивидуальный когнитивный резерв, складывающийся из уровня его интеллекта, образования, профессиональных достижений и социальной активности. Считается, что активная и постоянная умственная деятельность приводит к формированию дополнительных нейрональных связей и даже при развитии потенциально неблагоприятного в отношении когнитивных функций заболевания когнитивные нарушения будут развиваться позже и прогрессировать медленнее вследствие больших возможностей компенсации. Проведенные исследования с использованием методов функциональной нейровизуализации показывают, что люди, имеющие более высокий уровень образования, коэффициента интеллектуальности (IQ), степень социальной активности, демонстрируют менее выраженные когнитивные нарушения при наличии развивающегося нейродегенеративного процесса в головном мозге по сравнению с менее образованными людьми [7].
С учетом вышесказанного активная умственная деятельность в течение всей жизни должна быть рекомендована как пациентам с когнитивными нарушениями, так и здоровым людям.
Профилактика инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний
Профилактика инсульта обязательна для пациентов с БА. Известно, что артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипергомоцистеинемия ускоряют течение БА и способствуют более раннему проявлению первых симптомов болезни. Инсульт в свою очередь может быть как фактором декомпенсации текущей БА, так и сам оказывать негативное влияние на когнитивные функции (например, при поражении зоны, важной для когнитивного функционирования, большом объеме инсульта, сопутствующей депрессии, декомпенсации сердечно-сосудистой патологии и т.д.). Раннее выявление и лечение сердечно-сосудистой патологии и сосудистых факторов риска – важная составляющая терапии БА на всех стадиях развития заболевания.
Психологические и поведенческие методы терапии
В лечении пациентов с БА обязательно должны сочетаться лекарственные и нелекарственные методы коррекции когнитивных функций. Чрезвычайно важна социальная помощь и адаптация родственников и лиц, осуществляющих уход, а также самих пациентов. Депрессия родственников, недостаточно ясное понимание прогноза и перспектив, а также целей лечения пациента – основные причины отказа от базисной симптоматической терапии. Начиная с обращения к врачу в связи с прогрессирующими нарушениями памяти и далее, пациент должен получить не только правильное лечение, но и психологическую поддержку. Проведенные исследования показывают, что социальная помощь (поддержание привычного для пациента образа жизни, создание психологического комфорта) оказывает положительное влияние на выраженность познавательных и поведенческих расстройств на всех стадиях заболевания, включая тяжелую деменцию.
С родственниками пациента, как и с ним самим, необходимо проводить беседу о данном заболевании, его прогнозе, решении юридических вопросов, дальнейшей тактике лечения. Семья пациента должна понимать цели и перспективы терапии, особенности общения с пациентом, например, необходимость его включения в повседневную деятельность, позитивное общение, избегание конфликтных ситуаций, особенно развившихся вследствие его познавательных нарушений; так, не стоит упрекать пациента в том, что он что-то забыл или сделал неправильно из-за имеющихся когнитивных расстройств. Налаженный контакт между родственниками, персоналом, осуществляющим уход, и врачом способствует лучшей приверженности к лечению и как следствие – его большей эффективности.
Когнитивно-моторный тренинг
В мировой литературе описано несколько подходов к проведению когнитивного тренинга. В данной статье мы рассмотрим наиболее популярные среди них.
Проведенные исследования показали как эффективность непосредственно когнитивного тренинга, так и положительное влияние физических упражнений на когнитивные функции пациентов. Так, наблюдение 2736 пожилых женщин, имевших когнитивные нарушения и не достигавших степени деменции на момент включения в исследование, показало, что у женщин с высокой физической активностью когнитивные нарушения прогрессировали достоверно медленнее [8].
Проведя серию экспериментов, Schmidt et al. [9] показали положительное влияние физической активности на состояние головного мозга, сердечно-сосудистой системы и когнитивных функций пациентов. Показано, что физическая активность положительно влияет на ангио- и артериогенез, т.е. возникновение новых капилляров и увеличение в диаметре уже существующих сосудов. Улучшение мозгового кровотока в свою очередь приводит к большему потреблению питательных веществ и кислорода мозгом [9].
Colcombe et al. [10] описаны 18 исследований, посвященных влиянию физических упражнений на когнитивные функции пожилых пациентов. Участники были разделены на 3 группы: молодые пожилые (55–65), пожилые среднего возраста (66–70) и старые (71 и далее). Использовалось два вида тренинга: силовой тренинг с сопротивлением и аэробный тренинг. Проведенные исследования показали, что лучший результат был достигнут пожилыми пациентами среднего возраста (66–70 лет), занимавшимися по программе смешанного тренинга (силовые и аэробные нагрузки). При этом длительные занятия оказывались более эффективными, в то время как кратковременные занятия мало влияли на когнитивные функции.
Эти результаты подтверждены и другими исследователями. Так, анализируя влияние физических упражнений на когнитивные функции пациентов с УКР, Gates et al. показали, что аэробные нагрузки положительно влияют на скорость психических процессов, однако не улучшают память, в то время как тренинг с сопротивлением может быть эффективным в т.ч. и в отношении мнестических функций [11]. Проведенное 6-месячное рандомизированное контролируемое исследование, в котором принимали участие 86 женщин 70–80 лет, показало, что тренинг с сопротивлением улучшал ассоциативную память; воспроизведение информации после интерферирующего задания при этом было лучше в группе аэробного тренинга. Оба типа тренинга улучшали пространственную память по сравнению с контрольной группой, но лучший эффект был достигнут в отношении качества пространственной памяти в группе аэробного тренинга.
В настоящее время в Европе и странах Америки в качестве когнитивного тренинга чаще всего используются специальные компьютерные программы. Использование когнитивного тренинга обязательно и входит в стандарты лечения пациентов с когнитивными нарушениями. Эффективность когнитивного тренинга, преимущественно в отношении УКР и легкой деменции, была доказана в нескольких проведенных исследованиях. Вместе с тем стандартного протокола ведения когнитивного тренинга не существует. Один из примеров возможного когнитивного тренинга приводит E. Deborah et al. [12]. Группу испытуемых составили 47 пациентов с УКР, которые были затем разделены на основную группу и группу контроля. Основная группа выполняла когнитивные задания, направленные на улучшение скорости обработки и точности определения сходных по звучанию импульсов (похожие звуки, похожие слова), а также правильность сопоставления зрительных и слуховых образов (узнать изображение, которому соответствует предложение). Занятия проводились 6 недель, 5 дней в неделю, 100 минут в день. Пациенты контрольной группы слушали аудиокниги, читали газеты, играли в игры, направленные на вовлечение зрительно-пространственных функций (6 недель, 5 дней в неделю, по 90 минут в день – на каждое упражнение отводилось 30 минут). Среди испытуемых 77% успешно завершили тренинг. Результаты проведенного исследования показали достоверное улучшение слухоречевой памяти у пациентов основной группы, в то время как степень зрительно-пространственных функций улучшилась у пациентов группы контроля. Таким образом, наиболее вероятно, когнитивный тренинг должен быть мультимодальным и включать как активные, так и пассивные когнитивные нагрузки.
В нашей стране как таковой когнитивно-моторный тренинг не развит и практически не применяется в лечении пациентов с когнитивными нарушениями. Однако одним из возможных прототипов когнитивно-моторного тренинга может служить эрготерапия, активно используемая в Центре патологии речи и нейрореабилитации в лечении пациентов с постинсультными когнитивными расстройствами. Целью эрготерапии служат улучшение состояния когнитивных и моторных функций пациента посредством работы с природными материалами, лабиринтами, нанизыванием различных предметов на шнур или стержень и т.д.
Лекарственная терапия
В рамках лекарственной терапии можно рассматривать патогенетическое и симптоматическое лечение.
Патогенетическое лечение объединяет лекарственные средства, оказывающие влияние на отложение амилоидного белка (препараты, изменяющие активность альфа-, бета-, гамма-секретаз, препараты, связывающие и выводящие амилоидный белок, активная и пассивная иммунизация) и накопление тау-протеина. В настоящее время возможность патогенетического лечения БА оценивается в клинических исследованиях. Однако уже сейчас можно повлиять на развитие этого заболевания: антигипертензивная терапия, своевременное выявление и лечение сахарного диабета, коррекция уровня холестерина будут замедлять отложение амилоидного белка и, соответственно, могут рассматриваться как один из вариантов патогенетического лечения БА.
Известна значительная роль снижения уровня церебрального ацетилхолина в развитии симптомов БА. В 1970–1980-е гг. выявили, что процесс запоминания вербальной и невербальной информации непосредственно связан со снижением активности церебральной системы. Известно, что при БА нейродегенеративный процесс начинается с базального ядра Мейнерта и безымянного вещества, являющихся источниками восходящих ацетилхолинергических корковых проекционных путей. В дальнейшем было показано, что ферменты, влияющие на метаболизм ацетилхолина, влияют и на амилоидогенез, повышая скорость агрегации амилоидного белка. Таким образом, ингибиторы ацетилхолинестеразы можно рассматривать как препараты, обладающие некоторым патогенетческим действием [13–15].
Ингибиторы центральной ацетилхолинестеразы
Эффективность ингибиторов ацетилхолинестеразы (АХЭС-И) на стадии легкой и умеренной деменции подтверждена многими клиническими исследованиями [16], в связи с чем Всемирная организация здравоохранения внесла данные препараты в список рекомендованных для лечения деменции альцгеймеровского типа как препараты первого ряда.
Терапевтический эффект АХЭС-И определяется рядом причин, в т.ч. скоростью прогрессирования заболевания, периодом полувыведения препарата, частотой развития побочных эффектов. По данным проведенных исследований, среди пациентов с легкой и умеренной деменцией при БА лечение АХЭС-И эффективно для 60% пациентов (когнитивные функции улучшались в среднем на 4 балла по шкале оценки когнитивных функций при БА – ADAS-Cog) [17].
Лечение АХЭС-И должно носить длительный характер. Показателем эффективности лечения в данном случае может служить не только улучшение когнитивных функций, но и стабилизация заболевания в течение по крайней мере трех месяцев. Эффект АХЭС-И дозозависим, для получения оптимального результата лечение следует начинать с высоких доз. Если нет терапевтического эффекта от препарата, его можно заменить на другой той же группы.
Возможно развитие побочных эффектов (диспепсические явления, анорексия, потеря веса), которые чаще всего возникают на пике концентрации после всасывания препарата из желудочно-кишечного тракта [18]. Для уменьшения частоты нежелательных реакций были разработаны пролонгированные формы АХЭС-И (трансдермальная, пролонгированная пероральная).
Антагонисты N-метил D-аспартат (NMDA)-рецепторов
С учетом многократно подтвержденной в клинических исследованиях эффективности [16] препараты группы антагонистов NMDA-рецепторов рассматриваются как базисная симптоматическая терапия когнитивных и поведенческих расстройств у пациентов с деменцией, в т.ч. и обусловленной БА. В качестве представителя группы мемантина гидрохлорид можно рассматривать как препарат, который помимо симптоматического лечения оказывает патогенетическое воздействие с учетом его опосредованного влияния на синтез ацетилхолина. Необходимо также отметить нейропротективный эффект мемантина за счет редукции прогрессирования нейродегенеративных изменений головного мозга. Типичной особенностью препаратов группы антагонистов NMDA-рецепторов является угнетение глутаматергической регуляции.
В связи с этим в качестве существенных преимуществ мемантина гидрохлорида перед препаратами внутри группы необходимо отметить его селективное действие на поврежденные синапсы, с одной стороны, и отсутствие угнетающего влияния на межнейронные связи с нормальной нейротрансмиссией, с другой. Перечисленные эффекты реализуются в виде расширения способности пациентов к самообслуживанию, что позволяет снижать их зависимость от окружающих и значительно повышать качество жизни. Побочные эффекты при приеме мемантина минимальны. Проведенные исследования, оценивавшие эффективность и безопасность применения препарата, показали хорошую переносимость на протяжении всего курса терапии. На данный момент доказана эффективность и безопасность применения мемантина для пациентов с деменцией умеренной и выраженной степени, при деменции легкой степени – в отношении нескольких изучаемых показателей. В настоящее время наша страна располагает положительным опытом применения мемантина гидрохлорида отечественного производства под торговым названием Меманталь, который в связи с относительно низкой стоимостью длительно используется пациентами, что позволяет обеспечивать стойкий положительный эффект [19]. По данным исследования, проведенного L. Wisman (2012), оценивавшего биоэквивалентность Меманталя оригинальному препарату, был доказан его эквивалентный фармакокинетический профиль. Данные результаты имеют существенное значение в современных условиях с учетом необходимости пожизненной терапии для пациентов БА и относительно высокой стоимости оригинального препарата. По данным проведенных анонимных опросов среди родственников пациентов, 90% из них вынуждены нарушать курс приема препаратов из-за их дороговизны. По своим фармакоэкономическим параметрам Меманталь позволяет снижать затраты на терапию до 50% по сравнению с мемантином гидрохлоридом зарубежного производства. Указанные причины служат весомым фактором для повышения комплаентности и качества проводимой терапии.
В качестве препарата, восполняющего дефицит центрального ацетилхолина, может быть использован холина альфосцерат (Церетон). В своем составе препарат содержит около 40,5% защищенного электрически нейтрального холина. В организме под действием ферментов происходит расщепление холина альфосцерата на холин и глицерофосфат. Холин за счет своей электрической нейтральности проникает через гематоэнцефалический барьер, где стимулирует образование ацетилхолина, улучшая передачу нервных импульсов в холинергических синапсах. Глицерофосфат участвует в улучшении пластичности мембраны нейронов посредством синтеза фосфатидилхолина.
D.J.M. Moreno [20] было проведено многоцентровое плацебо-контролируемое исследование. В течение 180 дней 261 пациент с БА в стадии легкой и умеренной деменции принимали холина альфосцерат в дозе 1200 мг в день (132 пациента) или плацебо (129 пациентов). Оценка динамики когнитивных функций проводилась через 90 и 180 дней от начала приема препарата по следующим шкалам: шкала оценки состояния пациента с БА (Alzheimer’s Disease Assessment Scale; ADAS-Cog, ADAS-Behav), краткая шкала оценки когнитивных функций (КШОПС, Mini-Mental State Examination), клиническая шкала общего впечатления (Clinical Global Impression; CGI). По сравнению с группой плацебо было отмечено достоверное улучшение состояния когнитивных функций у пациентов, получавших холина альфосферат в суммарной суточной дозе 1200 мг.
В настоящее время проводится исследование ASCOMALVA («Effect of association between a ChE-I and choline alphoscerate on cognitive deficits in Alzheimer’s disease associated with cerebrovascular injury» – «Влияние комбинации ингибиторов ацетилхолинестеразы и холина альфосцерата на когнитивные расстройства при БА, сочетающейся с цереброваскулярным поражением»). Целью исследования стала оценка эффективности комбинации донепезила и холина альфосцерата по сравнению с приемом одного донепезила. Оценка проведена по следующим шкалам: КШОПС, когнитивная шкала оценки БА (ADAS-cog), показатель базовой ежедневной активности (BADL), показатель инструментальной ежедневной активности (IADL), нейропсихиатрический опросник (NPI), тяжесть состояния и эмоциональных расстройств у лиц, осуществляющих уход (NPI-F и NPI-D).
На данный момент получены результаты в динамике через 3, 6, 9, 12, 18, 24 месяца. За 2 года рандомизированы 113 пациентов, из которых 56 (22 мужчины и 34 женщины, средний возраст – 78 лет) принимали донепезил и плацебо и 57 пациентов (24 мужчины и 33 женщины, средний возраст – 76 лет) – комбинацию донепезила и холина альфосцерата [21]. Отмечено достоверное замедление прогрессирования когнитивных нарушений, улучшение функционального состояния пациентов, принимавших комбинацию донепезила и холина альфосцерата. Поведенческие нарушения также были менее выражены в основной группе.
L. Parnetti и соавт. [22] представлен обзор 13 опубликованных клинических испытаний (в общей сложности 4054 пациента) эффективности применения холина альфосцерата при деменции Альцгеймеровского типа, сосудистой деменции, инфаркте головного мозга и транзиторной ишемической атаке. Среди них проведен анализ 1570 больных (854 пациента в группе контроля) с использованием КШОПС и других нейропсихологических тестов. Полученные данные свидетельствуют об улучшении когнитивных функций при приеме холина альфосцерата [23, 24].
В Российской Федерации холина альфосцерат представлен препаратом Церетон, обладающим сопоставимой эффективностью и хорошей переносимостью. Имеются многочисленные исследования, которые показали эффективность Церетона при когнитивных нарушениях различного генеза [25, 26], цереброваскулярных заболеваниях [27]. Т.Т. Батышева и соавт. [25] оценивали эффективность применения Церетона в отношении больных УКР сосудистого генеза. Группа состояла из 46 пациентов (19 мужчин и 27 женщин) в возрасте от 39 до 59 лет (в среднем – 43,8±7,2 года). Для верификации диагноза использовались Ишемическая шкала Хачинского, КШОПС, опросник Госпитальной шкалы тревоги и депрессии. Пациентам внутримышечно вводился Церетон в дозе 4 мл (1000 мг) на протяжении 15 дней. На фоне приема препарата отмечено не только достоверное улучшение когнитивных функций, но и стабилизация эмоциональных, вестибулярно-координаторных нарушений и самочувствия в целом.
П.Р. Камчатновым и соавт. [27] оценивалась эффективность приема Церетона при ишемическом инсульте путем анализа соотношения «затратаэффективность». Обследованы 95 пациентов с ишемическим инсультом в течение первых суток от начала заболевания. Пятидесяти пациентам (основная группа) в течение 10 дней внутривенно вводился Церетон в дозе 1000 мг в сочетании с базисной терапией, 45 пациентам группы сравнения – только базисная терапия. На фоне приема препарата отмечено достоверно более раннее уменьшение выраженности неврологического дефицита, большая степень независимости при самообслуживании, что свидетельствует о меньшей стоимости лечения больных инфарктом головного мозга.
Коррекция эмоциональных нарушений
Применение лекарственных препаратов с целью коррекции психических и эмоциональных расстройств может сочетаться с нарастанием выраженности когнитивных нарушений, апатии, присоединения экстрапирамидных симптомов. В связи с этим крайне важен правильный выбор лекарственного препарата – он не должен оказывать негативное влияние на когнитивные функции. Крайне желателен высокий профиль безопасности лекарственного препарата, учитывая необходимость лечения пожилых пациентов, которые чаще всего имеют сопутствующую (наиболее часто – сердечно-сосудистую) патологию [28].
При выборе антидепрессантов предпочтение должно также быть отдано препаратам с хорошим профилем безопасности, оказывающим положительное влияние на когнитивные функции. Препаратами выбора служат ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина. Применение трициклических антидепрессантов недопустимо с учетом их холинолитического эффекта и неблагоприятного действия на когнитивные функции [29].
Подводя итог вышесказанному, следует отметить, что лечение пациента с БА должно носить комплексный характер и включать как лекарственные методы, доказавшие свою эффективность (антагонисты NMDA-рецепторов, ингибиторы центральной ацетилхолинестеразы, холина альфосцерат), так и нелекарственные методы лечения, а также профилактики когнитивных расстройств. Такой рациональный подход к лечению позволит не только замедлить прогрессирование заболевания, но и значительно улучшить когнитивные функции пациента.
