Введение
Акромегалия – хроническое нейроэндокринное заболевание, возникающее вследствие длительной
гиперсекреции СТГ. В настоящее время установлено, что более чем в 90 % случаев причиной акромегалии является спорадически возникающая доброкачественная моноклональная СТГ-продуцирующая опухоль гипофиза, вызывающая активизацию СТГ/ИРФ-1 оси, сопровождающуюся
генерализованным ускорением пролиферативной и секреторной клеточной активности. Заболеваемость акромегалией составляет 3–4 случая на 1 млн жителей в год, а распространенность – 60–70 больных на 1 млн жителей [1]. Недавно получен-ные данные позволяют предположить,
что фактическая распространенность акромегалии, возможно, существенно превышает принятые прежде показатели [2]. Клинически акромегалия проявляется в изменении внешнего вида пациента: увеличении размера кистей, стоп, костей лицевого черепа, а также системными проявлениями и нарушением метаболизма глюкозы и липидов. Акромегалия также ассоциирована с повышенным риском развития новообразований [3].
Известно, что в отсутствие адекватного лечения смертность при акромегалии в 2–3 раза выше, чем в среднем в популяции [4]. Согласно данным нескольких ретроспективных исследований, в структуре смертности пациентов с акромегалией первое место отводится сердечно-сосудистым заболеваниям (в 60 % случаев), затем следуют респираторные осложнения (в 25 %) и новообразования (в 15 % случаев) [3]. Нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет и триглицеридемия, ассоциированные с акромегалией, еще более усугубляют течение сердечнососудистых заболеваний.
Симптомокомплекс акромегалии является результатом множественного воздействия избыточной продукции соматотропного гормона (СТГ) на ткани организма, часть которого опосредована инсулиноподобным фактором роста-1 (ИФР-1). В многочисленных работах и проведенных мета-анализах было показано, что снижение уровня СТГ ниже 2,5 мкг/л (или менее 1 мкг/л при использовании высокочувствительного способа определения СТГ) связано с повышением выживаемости до общепопуляционных показателей. Кроме того, обсуждается связь нормализации уровня ИФР-1 с повышением выживаемости [4]. На рисунке представлены результаты исследования I. Holdaway,
демонстрирующие корреляцию уровня СТГ/ИФР-1 и выживаемости среди пациентов с акромегалией [5].
Значительное распространение опухоли гипофиза латерально в кавернозный синус может приводить к парезу черепно-мозговых нервов и повышению внутричерепного давления [6]. Гипопитуатаризм встречается у 3–10 % пациентов с акромегалией и преимущественно при большом размере аденомы [3].
Таким образом, лечение акромегалии должно быть направлено на уменьшение размера опухоли, снижение уровней СТГ и ИФР-1, а также, что не менее важно, – на терапию соматических проявлений заболевания. Следует отметить, что в последние годы с развитием эффективных методов лечения
акромегалии смертность при данном заболевании значительно снизилась [4]. Это подтверждает важность своевременной диагностики заболевания и правильно подобранной тактики веде-
ния таких пациентов.
Транссфеноидальная аденомэктомия является основным вариантом терапии первой линии. Однако хирургическое вмешательство эффективно лишь в 60 % случаев, а в случае макроаденом эффективность операции низкая [7]. Эффект применения лучевой терапии развивается через длитель-ный период времени, к тому же есть сведения о небезопасности данного метода.
Рисунок. Вероятность выживания при акромегалии в заввисимост иот уровня СТГ(а) и ИФР-1(б) после лечения.
Более половины больных акромегалией нуждаются в длительном применении аналогов соматостатина (октреотида, ланреотида) пролонгированного действия, в частности при высоком риске осложнений хирургического вмешательства и минимальном шансе радикального удаления. При первичном лечении аналогами соматостатина уровень риска для пациентов с макроаденомами может снижаться, что создает возможность в будущем проводить хирургическое вмешательство более успешно [6, 7]. У таких пациентов выявлено снижение уровней СТГ и ИФР-1, улучшение клинической симптоматики на фоне терапии аналогами соматостатина. Ланреотид Аутожель является представителем группы аналогов соматостатина, его эффективность была показана в многочисленных клинических исследованиях.
Фармакокинетика и особенности введения ланреотида Аутожель
Первой формой ланреотида был препарат немедленного высвобождения, который никогда не был зарегистрирован, применялся только в научных экспериментальных фармакокинетических моделях и исследованиях. Аналогичный препарат октреотид короткого действия нужно было вводить подкожно три раза в день. Это было большим прогрессом в лечении пациентов с активным заболеванием, несмотря на хирургическое вмешательство и лучевую терапию, а также пациентов, которым невозможно было проводить другие методы лечения. Первой зарегистрированной формой ланреотида был ланреотид SR 30 мг. Максимальная концентрация препарата в плазме достигалась через 30 минут
после введения, а период полувыведения составлял 90 минут, т. е. в 30 раз больше, чем у естественного соматостатина [8]. Позже была разработана форма ланреотида с длительным действием (ланреотид PR 60, 90, 120 мг) благодаря помещению активного препарата в микросферы. В дальнейшем было обнаружено уникальное свойство ланреотида – агрегация при определенных условиях, ведущая к стабильной структуре высокоорганизованных нанотрубок [9]. Данная форма препарата получила название “ланреотид PR Аутожель”.
Преимущество ланреотида Аутожель – в возможности его введения с интервалами 28, 42 или 56 дней, что обосновано уникальным фармакокинетическим профилем препарата. Фармакокинетика ланреотида Аутожель изучена на выборке здоровых добровольцев и пациентов с акромегалией [10, 11]. Показано, что препарат обладает длинным периодом полувыведения, который составляет при подкожном введении 25,5 дней. Фармакологически эффективная концентрация ланреотида Аутожель в плазме сохраняется более 28 дней после однократной инъекции. Популяционное исследование фармакокинетики ланреотида Аутожель предоставило обоснование применения препарата в дозе 120 мг с интервалами, увеличенными до 56 дней [12]. В клинических исследованиях также показана эффективность применения препарата с увеличенными до 42 или 56 дней интервалами [13–15]. Следует отметить, что введение ланреотида Аутожель в дозе 120 мг с интервалами 28, 42 и 56 дней соответствует введению октреотида-LAR в дозах 30, 20 и 10 мг соответственно. При этом октреотид-LAR вводится каждые 28 дней независимо от дозы.
Дополнительным преимуществом ланреотида Аутожель является простота введения: каждая инъекция производится глубоко подкожно из готового к использованию шприца 1 раз в 28, 42 или 56 дней. Объем одной инъекции (0,2–0,4 см3 в зависимости от дозировок) значительно меньше такового пролонгированных препаратов для глубокого внутримышечного введения (2,0–2,5 см3), содержащих микросферы [16].
Клинические исследованияланреотида Аутожель
Эффективность и безопасность ланреотида Аутожель были исследованы в международных и локальных
клинических исследованиях. В проведенных исследованиях изучалась эффективность препарата как у вновь выявленных пациентов с акромегалией [14, 17–19], так и у пациентов, прежде принимавших ланреотид PR [13, 20, 21] или после хирургического вмешательства [14, 17, 21].
Наиболее показательны данные рандомизированного плацебоконтролируемого многоцентрового
исследования [18]. Общая длительность данного исследования составила 52 недели (13 инъекций ланреотида Аутожеля каждые 28 дней). В исследование были включены 108 пациентов. Через 4 недели после первой инъекции концентрация СТГ снизилась более чем на 50 % от исходного уровня у 63 % пациентов, получавших ланреотид Аутожель, по сравнению с 0 % больных, получавших плацебо (p < 0,001). Это указывает на быстрое начало действия препарата. К концу исследования одновременная нормализация уровней СТГ и ИФР-1 наблюдалась у 43 % пациентов, принимавших ланреотид Аутожель. Концентрации СТГ и ИФР-1 снизились на 67 и 49 % соответственно по сравнению с исходными значениями (p < 0,001). Аналогичная эффективность применения ланреотида Аутожель (нормализация обоих показателей у 38–46 % пациентов) подтверждена минимум 7 исследованиями. В исследованиях показано также, что ланреотид Аутожель эффективен в отношении купирования симптомов акромегалии [13, 14, 17], способствует уменьшению размера опухоли [17, 22]
и улучшению качества жизни пациентов [14]. Практически все авторы отмечают, что препарат удобен в применении даже в домашних условиях и хорошо переносится. Основные побочные эффекты отмечены со стороны желудочно-кишечного тракта и билиарной системы. Частота побочных эффектов значительно снижается по мере продолжения лечения.
Определенное внимание уделяется и изучению эффективности терапии при смене препарата внутри группы аналогов соматостатина при неэффективности предшествующей терапии или выраженности побочных эффектов от предшествовавшего препарата [15, 22–25]. Показана возможность, а в некоторых случаях повышение эффективности терапии при переводе пациентов с октреотида LAR на
ланреотид Аутожель. В исследовании O. Alexopoulou с участием 25 пациентов при замене октретида LAR на ланреотид Аутожель наблюдалось уменьшение резидуального объема опухоли гипофиза (p < 0,05) [22].
В литературе обсуждается и другой возможный подход при резистентности к терапии аналогами соматостатина – увеличение дозы препарата [26, 27]. Однако потенциал длительного применения аналогов соматостатина в дозировках, превышающих максимально зарегистрированные, еще не
был системно оценен в формате проспективного рандомизированного исследования и в настоящее время не может быть рекомендован.
Влияние терапии аналогамисоматостатина на системныеи метаболические проявления акромегалии
В литературе, посвященной применению аналогов соматостатина при акромегалии, значительное место отводится влиянию этих препаратов на течение системных проявлений заболевания, в частности на метаболизм глюкозы и кардиологические осложнения.
Влияние на метаболизм глюкозы и чувствительность к инсулину
СТГ играет важную роль в регуляции углеводного обмена и чувствительно углеводов, СТГ ингибирует фосфорилирование рецепторов к инсулину и некоторые этапы каскада передачи сигнала от рецепторов инсулина [28]. В нескольких исследованиях показано, что повышение уровня СТГ вызывает инсулинорезистентность [29]. СТГ также способствует высвобождению инсулина, что приводит к повышению его сывороточного уровня. Показано, что у пациентов с акромегалией, не получающих адекватного лечения, выявляются снижение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемия, инсулинорезистентность и как следствие – снижение инсулин-стимулируемой утилизации глюкозы в мышечной ткани, нарушение неокислительного метаболизма глюкозы. По разным данным, нарушение толерантности к глюкозе диагностируется у 16–46 % пациентов с акромегалией, а сахарный диабет – у 19–56 %.
Аналоги соматостатина способствуют снижению уровней СТГ и ИФР-1 и тем самым могут обеспечить восстановление чувствительности тканей к инсулину. Однако было показано, что препараты данной группы, в частности октреотид, также способствуют уменьшению секреции инсулина и таким образом могут вызывать нарушение толерантности к глюкозе. Дальнейшие исследования в этом направлении
показали, что октреотид лишь незначительно и временно влияет на толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность [3, 28].
Так, аналоги соматостатина, с одной стороны, вызывают снижение выработки инсулина, с другой – способствуют восстановлению чувствительности тканей к инсулину благодаря снижению уровней СТГ и ИФР-1 – основных факторов развития диабета при акромегалии. В итоге у большинства пациентов нормализуется чувствительность тканей к инсулину, а толерантность к глюкозе восстанавливается. Однако это равновесие не всегда может быть достигнуто каждым пациентом с акромегалией, а иногда
может сместиться в сторону нарушения метаболизма глюкозы. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать параметры метаболизма глюкозы: уровень глюкозы в крови натощак – каждые 6 месяцев; уровень гликозилированного гемоглобина – каждые 6 месяцев при развившемся диабете [30].
Эффект на сердечно-сосудистую систему
Известно, что причиной летального исхода для пациентов с акромегалией в 60 % случаев является
патология органов кровообращения. Наиболее частое осложнение – бивентрикулярная гипертрофия
миокарда. С прогрессированием заболевания усугубляются систолическая и диастолическая дисфункции. Также часто встречаются другие кардиологические осложнения: аритмии, нарушения функции клапанного аппарата сердца, артериальная гипертензия (АГ), атеросклероз и эндотелиальная дисфункция. Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС) выявляются в 90 % случаев при длительном течении заболевания. Структурные изменения в сердце отмечаются
уже на ранних стадиях заболевания. В 20 % случаев у пациентов моложе 30 лет с нормальным артериальным давлением обнаруживают гипертрофию миокарда [3]. Согласно последнему консенсусу по диагностике и лечению осложнений акромегалии, этим пациентам рекомендуется проводить эхо- и электрокардиографическое обследования минимум 1 раз в год [30].
Основным механизмом развития данных осложнений является прямое (стимуляция рецепторов кардиомиоцитов) и опосредованное (триглицеридемия и АГ) действия СТГ и ИФР-1 [3, 31]. Показана корреляция их уровней с показателями смертности от сердечно-сосудистых осложнений [5]. Поэтому особый интерес представляет изучение влияния терапии, направленной на снижение уровня СТГ, на проявление сердечно-сосудистых осложнений. В исследованиях, посвященных данному вопросу, было показано, что применение ланреотида пациентами с акромегалией способствует параллельному снижению концентраций СТГ и ИФР-1, уменьшению гипертрофии левого желудочка, а также снижению степени тяжести аритмии [32–34].
В большинстве исследований, посвященных сердечно-сосудистым осложнениям акромегалии, применялся октреотид, т. к. он был первым препаратом группы аналогов соматостатина, доступным для клинических исследований. В этих исследованиях было показано, что эффективное лечение, сопровождающееся снижением уровня СТГ, нормализует многие гемодинамические и структурные
параметры ССС [35].
Проведенные в данном направлении исследования предоставляют убедительные доказательства положительного влияния терапии, эффективно снижающей уровень СТГ, на осложнения со стороны ССС, которые являются наиболее частой причиной уменьшения продолжительности жизни при акромегалии.
Аналоги соматостатинаи уменьшение объема аденомы гипофиза
Следствием распространения опухоли гипофиза в окружающие ткани могут быть головные боли, компрессия перекреста зрительного нерва, концентрическое сужение полей зрения, а также (в редких случаях) парезы черепно-мозговых нервов [6]. Посредством активации рецепторов SSTR (somatostatin receptors), прежде всего подтипа 2а, аналоги соматостатина способствуют замедлению роста аденомы гипофиза и апоптозу опухолевых клеток [36]. В исследовании T. Florio и соавт. было показано, что ланреотид ингибировал пролиферацию клеток 10 из 13 аденом in vitro [37].
В мета-анализе результатов 14 клинических исследований выявлено, что при применении аналогов
соматостатина в качестве первичной терапии у 37 % пациентов наблюдается значительное уменьшение объема опухоли – в среднем на 19 % [38]. Значительное уменьшение размера опухоли на фоне применения ланреотида и положительный эффект непродолжительного предоперационного
курса терапии ланреотидом описаны вряде дальнейших работ [17, 39].
Заключение
Таким образом, установлено, что риск преждевременной смерти при акромегалии коррелирует с уровнями СТГ и ИФР-1. К основным причинам смерти пациентов с акромегалией следует отнести заболевания ССС. Проведенные мета-анализы результатов проспективных и ретроспективных клинических исследований указывают на важность контроля обоих показателей активности заболевания (СТГ и ИФР-1), а также его системных осложнений. Основная цель терапии – снижение уровня СТГ как основного фактора в развитии системных осложнений и проявлений заболевания.
Ланреотид Аутожель – хорошо изученный, эффективный препарат с быстрым началом действия, который положительно влияет на системные проявления акромегалии и тем самым, по всей видимости, способствует увеличению продолжительности жизни больных. Являясь представителем группы аналогов соматостатина, ланреотид значимо уменьшает объем опухоли, что может быть использовано на предоперационном этапе или в случае неоперабельной аденомы.
При тщательном обследовании пациентов с акромегалией, получающих лечение, в ряде случаев можно выявить признаки прогрессирования заболевания. Следует учитывать, что проявление клинических симптомов прогрессирования заболевания возможно даже при достижении целевых показателей ИФР-1 и СТГ. Консенсус-группа по акромегалии в 2009 г. пересмотрела критерии
адекватности лечения акромегалии, принятые консенсусом 2000 г. [40]. В зависимости от схемы лечения конкретного пациента рекомендуются определенные алгоритмы диагностического контроля. Возникает вопрос о дальнейшей тактике ведения больных, не ответивших на терапию аналогом
соматостатина. Показана возможность перевода пациентов с октреотида на ланреотид Аутожель [41].
Для своевременного принятия решения о замене одного аналога соматостатина на другой или переходе на комбинированную терапию пациентов, резистентных к предшествующей терапии аналогами октреотида, целесообразно проведение тщательного контроля прогрессирования заболевания и оценки эффективности терапии.
